X连锁Emery-Dreifuss肌营养不良症1; 埃-德肌营养不良

Emery-Dreifuss肌营养不良症是一种退行性肌病，其特征是肌肉无力和萎缩，无神经系统受累。肘部的屈曲畸形可以追溯到儿童期，轻度的胸骨外膜，心脏受累和缺乏肌肉假性肥大，前臂肌肉受累以及智力低下的症状，从而将Emery-Dreifuss形态（EDMD1）与Becker形态区分开来（300376）。

X链接的Emery-Dreifuss肌肉营养不良1（EDMD1）是由Xq28染色体上编码Emerin（EMD; 300384）的基因突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

金刚砂-Dreifuss肌营养不良症的遗传异质性

常染色体显性遗传性Emery-Dreifuss肌营养不良症2（EDMD2; 181350），是由lamin A / C基因（LMNA; 150330）突变引起的；常染色体隐性隐性EDMD3（616516）也由LMNA基因突变引起。其他常染色体显性形式包括SYNE1 基因突变（608441）引起的EDMD4（612998），SYNE2基因突变（608442）引起的EDMD5（612999）和TMEM43基因突变导致EDMD7（614302）（612048）。第二个X连锁形式（EDMD6；参见300696）是由FHL1基因的突变（300163）引起的。

▼ 临床特征
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Dreifuss和Hogan（1961）以及Emery和Dreifuss（1966）研究了弗吉尼亚州的一个血统，其中3个世代中有8个受影响的男性以典型的X连锁谱系出现。大约4或5岁时，注意到肌肉无力的发作，首先影响下肢并倾向于在脚趾上行走。到了十几岁的时候，步态蹒跚，腰椎前凸增加，后来出现了肩带肌肉组织无力的现象。持续的有偿就业是缓慢的进步。

心脏的

EDMD患者的心脏传导缺陷是该疾病最严重且威胁生命的临床表现。

在没有任何骨骼肌异常的女性携带者中已经描述了心脏缺损（Emery，1989），这暗示了Emerin在心脏传导中的重要作用。

Becker（1972）重新发布了Cestan和LeJonne（1902）报告的典型案例的插图。迪基等（1984）报道了一个大的亲戚，其中成年人，男性半合子和女性杂合子，都具有致命的心脏病，特别是房性心律不齐。Skinner和Emery（1974）指出，携带者的血清肌酸激酶主要在年轻女性中升高，并且对于携带者和非携带者的女性呈现“正常”曲线。

25年后，Emery（1987）对原始的弗吉尼亚家庭进行了重新调查。他证实，心肌病最常表现为房室传导阻滞，是该疾病的重要特征，其特征是三联征：（1）缓慢进行性肌肉消瘦和早期以肱骨腹肌分布无力（2）肘部，跟腱，子宫颈的早期挛缩；（3）心肌病。

高桥（1971）在两个兄弟中报告了与Mawatari和Katayama（1973）相同的疾病。Wright和Elsas（1980）提供了Waters等人讨论的同类的遗传研究（1975年）。发病于十几，到第三个十年完全致残，到50岁时死亡。I型肌纤维受到影响，导致近端上肢和远端下肢萎缩的异常分布。心脏传导缺陷通常先于明显的肌肉萎缩。心脏体征以小P波开始，并延长PR间隔，然后发展为完全性AV心脏阻滞，伴有心动过缓的心室节律和房颤，需要起搏器植入。最早在12岁就检测到心脏征象。最早的起搏器插入者是20岁的男性，他仍然可以从事繁重的体力劳动。在没有肌肉萎缩的情况下，他的肌酸磷酸激酶（CPK）水平明显升高。在某些人中，早在13岁就出现了肘部挛缩。

Buckley等（1999）调查了3名EDMD患者的心脏状态。对心脏的影响在十几岁时就变得明显，其特征是心脏传导缺陷和纤维组织和脂肪组织对心肌的浸润。它首先影响到心房，导致心房瘫痪。通常需要进行心室起搏治疗。作者发现女性携带者会出现心脏问题，并有猝死的危险。

骨骼的

Dubowitz（1973）将这种刚性脊柱综合症的名称命名为该病的一个17岁男孩，自小就患有肌病，背部和颈部僵硬，从十几岁开始就进行性脊柱侧弯。几年来，他一直无法伸手肘。肌酸磷酸激酶适度升高。Dubowitz（1973）提到了他所见过的其他3个类似案例。Wettstein等（1983）建议这可能是X连锁疾病，可能与Emery-Dreifuss肌挛缩性肌营养不良有关。刚性脊柱综合征（602771）与Emery-Dreifuss肌营养不良症的区别在于缺乏心脏受累和常染色体隐性遗传。

肩oper骨综合征

尽管列宁格勒的Davidenkow（1939）认为X连锁肩oper骨综合症是一种独特的疾病，但许多报道称患有X连锁肩oper骨综合症或肱骨神经肌肉疾病的人被确定患有Emery-Dreifuss肌营养不良症。

托马斯等人以肩oper骨综合征为名（1972年）描述了一种具有典型X连锁遗传的肌病遗传病，表现为肌肉无力和消瘦，主要影响腿的近端肌肉。伴随的特征是肘关节挛缩，pes cavus和成年后的心肌病。假性肥大。发现与德国棉质色盲密切相关（303800）。作者指出了与Emery良性类型的肌营养不良与挛缩的相似之处，但认为肌肉受累的分布使两者区别开来。他们后来修改了他们的观点，并得出结论说，这种疾病实际上是EDMD（Thomas and Petty，1985）。

许多研究得出的结论是，X连锁肩oper骨综合征与金刚砂-德雷福斯肌营养不良症相同（Rothauwe等人，1972；Mawatari和Katayama，1973；Rowland等人，1979；Sulaiman等人，1981；Thomas和Petty，1985；Merlini等，1986）。

Goldblatt等（1989年）提供了临床和分子遗传学证据，表明Emery-Dreifuss综合征和X链挛缩性肌营养不良在遗传上是同质的。

Emery（1989）坚持认为肩oper腹综合征应保留为常染色体显性遗传疾病，该疾病可以是肌病性（181430）或更多是神经性疾病（181400），起病较晚（成年后），挛缩发展较晚，并且没有显示心脏传导缺陷。

肢带展示

Ura等（2007年）据报道，有2例经遗传学分析证实患有EDMD的不相关男性，表现为肢带型肌营养不良。第一名患者是一个9岁的男孩，他在6岁时出现近端肌肉无力和下肢萎缩，步态蹒跚和脊柱前凸姿势。他在4岁时步态不稳，血清肌酸激酶增加，肌肉活检。表现出适度的纤维大小变化，内在核化和无Emerin染色。心电图显示短暂性窦性心律不齐。第二名患者是一名50岁的男子，他从35岁开始注意到下肢进行性近端肌肉无力。他的步态蹒跚，高尔斯（Gowers）征象和关节挛缩最小。心脏研究显示瓣膜功能不全和房室传导阻滞。该发现扩大了与X连锁EDMD相关的表型特征。

▼ 遗传
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Emery-Dreifuss肌营养不良症1是X连锁隐性遗传疾病。

Rudenskaya等（1994年）描述了4个家庭的Emery-Dreifuss肌营养不良症，并得出结论说遗传是常染色体显性遗传，但该谱系也与X连锁显性遗传一致，因为受影响男性的所有女儿均受到影响。女性可能受到的影响较小；其中一位29，曾担任起重机司机。他们还描述了2例散发病例，均为男性。1个非常类似于刚性脊柱综合征。Rudenskaya等（1994）评论了EDMD临床表现中明显的家族内和家族间差异。

▼ 诊断
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Manilal等（1996年）表明，通过蛋白质印迹和免疫组织学，从EDMD患者的肌肉活检显示完全没有emerin，并建议可以对该疾病进行简单的诊断抗体测试。

Nevo等（1999年）在3个EDMD家庭中发现了不同的emerin突变，他强调了早期诊断的有用性，因为插入起搏器可以挽救生命。他们还强调了发现许多私人突变的可能性，这表明检测组织中是否存在Emerin蛋白作为诊断工具可能比突变筛查更为实用。

藤本等（1999年）报道了一例3岁男孩X线联结EDMD，该阿奇里斯腱跟腱挛缩，但没有特征性肘关节挛缩和心脏受累。在肌肉活检的免疫荧光染色中，在核膜上未观察到Emerin。RT-PCR和基于PCR的Emerin基因基因组DNA分析显示，患者样品中没有扩增产物。作者强调，每一种原因不明的肌营养不良症的检查都应包括Emerin染色，因为EDMD的早期诊断非常重要，尤其是要避免可能导致猝死的心脏并发症。

▼ 生化特征
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皮尔森等（1965年）发现与杜兴类型相比，Emery-Dreifuss肌营养不良症的肌肉LDH电泳模式有所不同。

▼ 发病机理
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Emerin是EMD基因的产物，是一种无处不在的蛋白质，可修饰许多细胞类型的核边缘。然而，这些发现无法解释Emerin的作用，也不能解释与该疾病有关的骨骼肌和心脏特异性表现。Nagano et al。使用2种抗血清从抗磷酸化的emerin cDNA预测的合成肽片段（1996年）发现在正常对照和除EDMD之外的其他神经肌肉疾病患者的骨骼，心脏和平滑肌中，阳性核膜染色。相反，观察到来自EDMD患者的骨骼和心肌的免疫荧光染色不足。

在心脏方面，Emerin在桥粒和筋膜粘附体上的特定定位可能解释了Emery-Dreifuss肌营养不良患者所描述的特征性传导缺陷（Cartegni等，1997）。

Manilal等（1999年）发现亲和纯化的抗Emerin抗体只能在核膜中进行免疫染色，这使EDMD的心脏缺陷是由插层盘中缺乏Emerin引起的这一假说产生了怀疑（Cartegni等，1997）。尽管心肌细胞核膜中含有大量的Emerin，但心脏的任何非肌细胞中都没有。Emerin的这种分布与lamin A（LMNA; 150330）相似，后者是常染色体Emery-Dreifuss综合征的突变体（181350）。相比之下，层粘连蛋白B1（LMNB1; 150340）在心肌细胞核中不存在，这表明核纤层蛋白B1对于将Emerin定位于核层并不重要。Lamin B1也几乎完全不存在于骨骼肌核中。Manilal等（1999年）建议在EDMD中，心脏和骨骼肌细胞核中缺乏lamin B1，而已经缺乏emerin可能解释了为什么这些组织受到特别的影响。他们进一步提出，核苷中的Emerin和层粘连蛋白A之间的功能性相互作用可以解释2种形式的EDMD中相同的表型。

使用FISH和免疫荧光，Boyle等（2001）分析了二倍体淋巴母细胞和原代成纤维细胞中每个人类染色体的核组织。大多数富含基因的染色体集中在核的中心，而缺乏基因的染色体位于核的外围。染色体大小与核内位置之间没有显着关系。在缺乏核膜蛋白emerin的细胞中，具有X连锁EDMD的个体的染色体核内组织没有改变。这组作者提出，Emerin可能对于在染色体核周围定位染色体不是必需的，而且这类个体的肌营养不良症表型可能不是由于染色质的核组织发生了重大变化。

张等（2007年）在EDMD4和EDMD5患者中发现SYNE1和SYNE2基因突变。由于LMNA和EMD基因的突变，这些患者的皮肤成纤维细胞显示出与EDMD患者相似的核形态缺陷。SYNE1和SYNE2突变的成纤维细胞显示出回旋的外观，具有微核，巨核和碎片核，以及染色质重组。患者的成纤维细胞和肌肉细胞显示出LMNA和emerin的错误定位，从而丧失了核膜的完整性。免疫荧光研究显示，患者成纤维细胞核膜和线粒体中SYNE1或SYNE2表达缺失。在具有其他遗传形式的EDMD的患者的成纤维细胞中也观察到了这些相同的变化，表明奈斯普林的丢失是所有形式的EDMD的特征。SYNE1或SYNE2的RNA干扰概括了核缺陷，膜缺陷以及在患者细胞中观察到的核内异染色质组织的变化。总的来说，研究结果表明，奈斯普林/艾美林/拉米蛋白复合物在维持核稳定性方面很重要，并表明这些蛋白质的结合化学计量的变化是EDMD的共同特征。张等（2007年）得出结论，该疾病部分是由于核骨架和细胞骨架的解偶联引起的。

▼ 测绘
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符合EDMD与deutan色盲的建议联系（303800；Thomas等，1972），Boswinkel等（1985年）报道了EDMD和DXS15之间可能存在连锁关系，而DXS15位于Xq28（16个信息分子中有2个重组体）。托马斯等（1986年）发现霍普金斯等人详细报道了一个大家族中与因子VIII和DXS15的密切联系（1981）。Yates等（1986）在重组因子为0的重组子中，发现11个已知的因子VIII基因和DXS15的未知信息的8种重组子，重组率分别为0时，最高lod得分分别为3.50和2.50。DXS52（St14）显示1个重组子在12个相位已知的基因片段中，重组分数为0.07时，最高lod得分为2.62。霍奇森等（1986年）发现了与位于Xq28的标记连锁的证据，从而支持了其他人对这种形式的肌营养不良症的定位的观察。

罗密欧等（1988年）得出结论，EDMD基因座可能位于DXS15的远端。该研究和之前2个研究的lod得分总和在theta = 0.10时为6.31。沃特斯（Waters）等人先前描述了在佐治亚州北部和阿拉巴马州居住的2个家庭（1975），Wright和Elsas（1980）以及Hopkins等（1981），Consalez等（1991）发现EDMD距DXS52大约2 cM（lod = 15.67），非常接近F8C和红色/绿色色觉位点（参见300821），其lod得分分别为9.62和10.77，无需重组。EDMD和3个近端Xq28标记之间的重组例子表明该基因位于Xq28远端，可能位于DXS305远端。Yates等（1993年）从多点分析得出的结论得出结论，该数据结合了已发布的数据以及他们自己的观点，即EDMD和红绿色锥状颜料（彼此靠近）在DXS52的两侧（间隔= 2 cM）在侧面，在F8C的远端（间隔= 2 cM） 3 cM）。

▼ 分子遗传学
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在位于Xq28末端的许多基因中，Bione等人（1994年）选择了在骨骼肌，心脏和/或大脑中高水平表达的8种转录物，作为引起EDMD突变位点的最佳人选。在进一步的研究中，他们发现被调查的5名患者中的每一个在一个基因中都有一个独特的突变，该基因以前被称为STA。看到300384.0001 - 300384.0005。这些突变导致全部或部分蛋白质的损失。

Wulff等（1997）设计了一套引物，对这些引物进行了优化，以扩增和测序6个EMD外显子。通过对30名无关的EDMD患者的emerin基因外显子进行异源双链分析，发现7例患者的单外显子异常。各个外显子的直接测序揭示了在启动子区域和外显子3-6中分布的6个新突变。这项研究确定了启动子区域和外显子5中的第一个突变。然后总共知道了25个突变。所有的突变都消除了功能性Emerin的合成。

▼ 基因型/表型的相关性
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埃利斯等（1999）指出，在emerin基因中已经鉴定出70多种引起EDMD的突变。他们描述了2个涉及脯氨酸-183（错义突变300384.0008 - 300384.0009）。生化分析表明，突变形式的Emerin的迁移率和表达水平与野生型Emerin的没有区别，但它们与核纤层成分的相互作用减弱。与通常的EDMD表型相比，具有P183错义突变的患者在出现第一症状，肘关节挛缩，踝关节挛缩以及上肢和下肢无力时发病年龄较晚，但在心脏受累发作时年龄没有差异。

在与EDMD的2个兄弟中，Hoeltzenbein等人（1999）鉴定了跨过Emerin基因的核苷酸631-635的TCTAC缺失（310300.0010）。两者均显示出异常严重的疾病表型。在不相关家庭的两个兄弟中发现了相同的突变（Manilal等，1998）。认为这两个家族的家族间异质性是由于该疾病的环境或遗传修饰。

Ben Yaou等（2007年）报道了一个大型近亲阿尔及利亚家庭，其EMD和LMNA基因突变具有双基因继承性。在9个活着的受影响家庭成员中，有6例（男3例，女3例）患有孤立的传导性异常的心房性心脏病，1例女性患有孤立的Charcot-Marie-Tooth轴突感觉神经病（CMT2B1; 605588），而2例男性患有严重的金刚砂肌肉营养不良，心脏病和CMT。该家族中房性心脏病的遗传与X连锁遗传相符，所有6例孤立性房性心脏病患者的EMD基因均缺失。所有3名CMT2B1患者均具有纯合LMNA突变（R298C; 150330.0020）。具有全部3个表型的2名男性患者均具有纯合LMNA突变和EMD缺失。LMNA突变的杂合子携带者没有相关的表型。三名受影响的携带半合子EMD缺失的男性，包括1个没有杂合性和2个具有杂合性LMNA突变的男性，没有肌肉营养不良的特征。第四名携带EMD缺失且无LMNA突变的男性患者无症状。然而，三名患有单纯性心源性心脏病的男性均超过40，而第四名男性则为32岁。Ben Yaou等（2007年）得出的结论是，EMD缺失以显性方式起作用，并且可以单独导致男性和女性的孤立性心房性心脏病，但不能导致男性的完整EDMD表型。男性纯合性LMNA突变和半合子EMD缺失的共存都使心脏损伤加重，并引起轴突神经病和肌营养不良，提示这两种突变具有协同作用。