胎盘生长因子

PGF基因编码胎盘生长因子，它是血管内皮生长因子（VEGFA; 192240）的同源物，可选择性地与VEGFR1（FLT1; 165070）结合并参与血管生成（Fischer et al.，2007 ; Bais et al.，2010）。

细胞遗传学位置：14q24.3
基因座标（GRCh38）：14：74,941,829-74,955,763

▼ 克隆和表达
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Maglione等（1991）分离了人cDNA，其编码与血管通透性因子（VPF；还有VEGF；192240）有关的蛋白质。这种蛋白质由PLGF表示，长度为149个氨基酸，与人VPF的血小板衍生生长因子样区域具有53％的同一性。他们表明N-糖基化的PLGF蛋白被分泌到培养基中，并且起着二聚体的作用。

▼ 基因功能
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Mattei等（1996）指出，VEGF和PLGF构成调节肽家族，其能够通过与2种内皮酪氨酸激酶受体FLT1（165070）和KDR / FLK1（191306）相互作用来控制血管形成和通透性。

PGF有3种亚型，分别称为PGF1，PGF2和PGF3。只有PGF2能够结合肝素。Migdal等（1998）发现PGF2 以肝素依赖性方式结合人脐静脉内皮细胞中的神经菌素-1（NRP1；602069）。肝素的氨基葡萄糖-O-6和艾杜糖酸-O-2基团的硫酸化增强了PGF2与NRP1的结合。NRP1还以较低的亲和力与PGF1结合。

Luttun等（2002年）报道了有关PLGF及其受体FLT1在血管生成中的治疗潜力的实验。他们报道PLGF至少可以与VEGF相比，刺激缺血性心脏和肢体的血管生成和侧支生长。抗FLT1的抗体可抑制自身免疫性关节炎中肿瘤和缺血性视网膜的新血管形成以及血管生成和炎性关节破坏。抗FLT1还减少了动脉粥样硬化斑块的生长和脆弱性，但其抗动脉粥样硬化保护作用并不归因于斑块新血管形成的减少。抑制VEGF受体FLK1不会影响关节炎或动脉粥样硬化，表明仅抑制FLK1驱动的血管生成不足以阻止疾病进展。抗FLT1的抗炎作用归因于骨髓来源的髓样祖细胞进入外周血的动员减少。在发炎的组织中表达FLT1的白细胞浸润受损；和髓样细胞活化不良。因此，PLGF和FLT1被认为是治疗性调节血管生成和炎症的潜在候选者。

Autiero等（2003）报道PGF调节VEGF受体酪氨酸激酶FLT1和FLK1之间的分子间和分子内串扰。PGF对FLT1的激活导致FLK1的分子间转磷酸化，从而通过FLK1放大了VEGF驱动的血管生成。即使VEGF和PGF都结合FLT1，PGF仍能唯一刺激特定FLT1酪氨酸残基的磷酸化和不同下游靶基因的表达。此外，通过形成FLK1 / FLT1异二聚体，VEGF / PGF异二聚体激活了分子内VEGF受体的串扰。Autiero等（2003年）结论认为，在单独抗VEGF的小鼠模型中，VEGF / PGF异二聚体或VEGF加PGF的组合治疗可增加缺血性心肌血管生成，因此分子间和分子内VEGF受体的相互作用可能具有治疗意义。

在子痫前期妇女中，Maynard等人（2003年）发现可溶性FLT1（sFLT1）的增加与游离VEGF和PGF的循环水平降低有关，从而导致体外内皮功能障碍，这是由外源性VEGF和PGF挽救的。将sFLT1给予妊娠大鼠可诱发高血压，蛋白尿和肾小球内皮病（先兆子痫的经典病变）。梅纳德等（2003年）表明，过量的循环sFLT1有助于先兆子痫的发病机理。

Levine等在120名先兆子痫妇女和120名相匹配的血压正常对照中进行了研究（2004年）测量整个怀孕期间的血清血管生成因子sFLT1，PGF和VEGF的水平。从妊娠的13周到16周开始，先兆子痫的妇女的PGF水平显着低于对照组（p = 0.01），其中最大的差异发生在先兆子痫发作的前几周，与sFLT1升高有关。该水平在先兆子痫女性中也更为明显。莱文等（2004年）得出结论，sFLT1水平的升高和PGF水平的降低预示了先兆子痫的发展。

PGF 经由HIF1-α（HIF1A; 603348）上调内皮素1（ET1; 131240）的表达。Li等人使用原代人内皮细胞和细胞系（2015年）发现，PGF还通过涉及PAX5（167414）和microRNA-648（MIR648; 616205）的途径上调ET1 。他们表明，MIR648直接靶向ET1的3-prime UTR并破坏了转录本的稳定性，从而减少了ET1的翻译。过度表达和基因敲低研究表明，PGF通过下调PAX5（MIR648表达的阳性调节剂）间接降低MIR648的含量。

▼ 测绘
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Mattei等（1996年）使用放射性染色体原位杂交将PGF基因定位到14q24-q31。

▼ 动物模型
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Carmeliet等（2001）通过有针对性的破坏发展了Pgf缺陷型小鼠。Pgf-/-小鼠以预期的孟德尔比率出生，并且存活且肥沃。Pgf-/-小鼠具有微弱的VEGF依赖性视网膜和黄体血管生成变化。Pgf-/-小鼠在缺血，炎症，伤口愈合和癌症期间表现出受损的血管生成，血浆外渗和侧支生长。野生型骨髓的移植挽救了Pgf-/-小鼠受损的血管生成和侧支生长，这表明PGF可能通过动员骨髓衍生的细胞来促进成年血管的生长。PGF和VEGF之间的协同作用是特异性的，因为PGF缺乏会损害对VEGF的反应，而不是对FGF的反应（131220）或组胺。鉴于抗VEGFR1抗体和Src激酶抑制剂阻断了对PGF或VEGF / PLGF的内皮反应，VEGFR1被PGF激活。通过上调PGF和VEGFR1的信号传导亚型，在许多病理性疾病的“血管生成转换”过程中，内皮细胞可增强其对VEGF的反应性。

梅斯等（2006）发现在野生型小鼠的半稳定骨折愈合过程中，Plgf的表达上调。在修复的软性和硬性愈伤组织阶段之间的过渡过程中，上调在骨折后第2天开始，并在骨折后第10天增加到最大。Plgf无小鼠显示出骨修复改变，导致延迟愈合。愈伤组织中大量积聚了软骨，减少了炎症和骨折伤口的血管生成。此外，Plgf缺失影响修复的后续阶段，包括间充质祖细胞的增殖和成骨分化，基质金属蛋白酶的软骨周转（参见MMP1; 120353）和破骨细胞分化。梅斯等（2006年）结论认为，PLGF是介导和协调骨折修复的许多方面所必需的。

Carnevale等（2014年）发现，在Plgf-/-小鼠中，长期输注血管紧张素II（106150）后，野生型小鼠的血压逐渐升高被消除。在基础条件下和血管紧张素II输注后，野生型和Plgf-/-小鼠的心率无差异。野生型小鼠表现出明显的Cd8（见186910）阳性和Cd4（186940）浸润血管紧张素II输注后血管和肾脏的T细胞阳性T细胞，但这些淋巴细胞在Plgf-/-组织中不存在。与野生型小鼠相比，Plgf-/-小鼠还显示出较低的免疫系统激活和脾脏T细胞流出。作者指出，接受腹腔神经节切除术的小鼠显示血管紧张素II引起的高血压明显减轻。他们观察到在血管紧张素II输注的高血压前期，接受腹腔神经节切除术的野生型小鼠的主动脉和肾脏中的T细胞数量明显减少。脾脏移植实验证实了浸润性T细胞的脾脏起源以及Plgf对于高血压发作的必要性。进一步的实验表明，Plgf 通过转录Sirt1（1882）调节Timp3（188826）的表达。604479）-p53（191170）轴。Carnevale等（2014年）得出结论，PLGF介导脾脏中的神经免疫相互作用，组织独特且非冗余的反应，使高血压发作。

治疗策略

Fischer等（2007）发现，特异性识别小鼠Plgf2的中和鼠抗Plgf单克隆抗体可抑制与Vegfr1的结合，而不会抑制Vegf的结合或活性。在小鼠中，抗Plgf抗体在12种不同的实体瘤模型中剂量依赖性地抑制了肿瘤生长和局部肿瘤侵袭，其抑制率为55％至66％。该抗体抑制了对Vegfr抑制剂敏感和对Vegfr抑制剂耐药的肿瘤的生长，并增强了细胞抑制剂对肿瘤生长的抑制作用。抗Plgf抗体通过抑制血管生成，淋巴管生成，肿瘤细胞运动和炎症发挥作用。

相反，Bais等（2010年）发现4种不同的抗Plgf抗体在小鼠原发性肿瘤生长过程中不抑制血管生成。抗Plgf抗体也不会降低微血管密度或炎症，但确实抑制伤口愈合并阻止Vegfr1过表达的肿瘤的生长，表明它们在阻断Plgf活性方面是有效的。

作为对Bais等人研究的回应（2010），Van de Veire等（2010）报道在致癌物诱导的皮肤上皮肿瘤模型中，与野生型小鼠相比，Plgf-null小鼠中皮肤乳头状瘤和新血管的形成被延迟。抗Plgf抗体在人胰腺异种移植物中显示抗肿瘤活性，而Plgf的阻断作用则是通过抑制血管生成而降低小鼠肝癌的生长。抗Plgf抗体还可抑制眼部疾病的脉络膜新生血管形成。