5-羟色胺受体2B

血清素神经递质的多种受体亚型具有多种生理功能。5-HT-2受体介导5-羟色胺的许多中枢和外周生理功能。心血管作用包括血管收缩和血小板形状改变；中枢神经系统的影响包括对触觉刺激的神经元敏化和苯异丙基丙胺致幻剂的致幻作用的介导。

细胞遗传学位置：2q37.1
基因座标（GRCh38）：2：231,108,229-231,126,171

▼ 基因功能
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有几条证据表明，5-羟色胺在胚胎发生和成年期间调节心血管功能。然而，直到Nebigil等人，小鼠中的5-HT受体破坏均未导致胚胎缺陷（2000）发现Htr2b基因的失活导致由心脏缺陷引起的胚胎和新生儿死亡。突变的胚胎在心脏中表现出小梁缺乏，并且酪氨酸激酶受体ERBB2的表达水平明显降低（164870），导致妊娠期致死率。这些体内数据表明，Gq偶联受体5-HT-2B使用酪氨酸激酶受体ERBB2的信号通路进行心脏分化。所有存活的新生小鼠均表现出严重的心室发育不全，这是由于心肌细胞增殖能力受损所致。在成年突变小鼠中，始终观察到心脏组织病理学变化，包括心肌细胞紊乱和心室扩张。

重大组织损失后，肝脏可以再生其体积。Lesurtel等（2006年）表明，在小鼠肝再生模型中，血小板减少症导致无法启动肝细胞增殖。血小板是血液中血清素的主要载体。在血小板减少症小鼠中，血清素激动剂重新构成了肝增殖。肝切除术后肝脏中5-HT2A（182135）和2B亚型血清素受体的表达增加。5-HT2A和2B受体拮抗剂可抑制肝脏再生。缺乏色氨酸羟化酶-1（191060）的小鼠肝脏再生也受到影响），它是合成外周血清素的限速酶。通过用5-羟色胺前体分子重新加载不含5-羟色胺的血小板，可以挽救这种再生失败。Lesurtel等（2006年）得出结论，血小板衍生的5-羟色胺与肝脏再生的启动有关。

▼ 发病机理
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右芬氟拉明增加了人类患肺动脉高压的风险，它的活性代谢产物是选择性5-羟色胺5-HT-2B受体激动剂。这导致了劳奈等人（2002）研究5-HT-2B受体对肺动脉高压的发病机制的影响。Launay等使用肺动脉高压的慢性低氧小鼠模型（2002）发现低氧依赖性的肺动脉血压升高和肺重构与血管增生，弹性蛋白酶活性和TGF-β的增加有关（190180）水平，并且这些参数可通过右芬氟拉明处理得到增强。相反，具有遗传或药理学上无活性的5-HT-2B受体的低氧小鼠在任何这些参数中均未显示任何变化。在人类和小鼠中，肺动脉高压与肺动脉中5-HT-2B受体表达的大量增加有关。Launay等（2002）得出结论，5-HT-2B的激活可能是肺动脉高压发展的限制步骤。

▼ 生化特征
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晶体结构

Wang等（2013）报道了人类HTR1B（182131）的晶体结构与激动剂抗偏头痛药物麦角胺和二氢麦角胺结合。这些结构揭示了这些配体的相似结合模式，这些配体占据了正位袋和靠近细胞外环的延伸结合袋。正构袋由5-HT受体家族中保守的残基形成，阐明了5-HT家族的激动剂活性。与HTR2B的结构相比，HTR1B在螺旋V的细胞外端显示3埃向外移位，从而导致一个更开放的扩展口袋，从而解释了亚型的选择性。连同对接和诱变研究，Wang等（2013年）结论是，这些结构为理解受体-配体相互作用和设计亚型选择性血清素能药物提供了全面的结构基础。

Wacker等（2013）报告的生化研究表明，致幻剂麦角酸二乙酰胺（LSD），其前体麦角胺（ERG）和相关麦角灵对HTR2B的β-抑制蛋白（见ARRB1，107940）信号显示出强大的功能选择性，而相对而言则无偏见在HTR1B。为了研究偏向信号的结构基础，Wacker等人（2013年）确定了人类HTR2B与ERG结合的晶体结构，并将其与HTR1B / ERG结构进行了比较。

▼ 测绘
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Le Coniat等（1996）通过荧光原位杂交将人血清素5-HT-2B受体定位于2q36.3-q37.1。该基因具有与HTR2A（182135）和HTR2C（312861）受体基因相似的序列同源性和结构组织。但是，它们位于单独的染色体上。

▼ 分子遗传学
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具有严重冲动的反社会人格障碍-关联待定确认

冲动描述了没有先见之明的行动，是几种精神疾病的重要特征，包括注意力缺陷多动障碍（参见143465），自杀，成瘾和暴力犯罪，以及反社会人格障碍（ASPD），边缘人格障碍（BPD），以及间歇性爆炸性疾病（IED）（Bevilacqua等人的摘要，2010年）。有关类似表型的遗传贡献的讨论，另请参见COMT（116790.0001）和MAOA（309850.0001）。

Bevilacqua等（2010年）对96名无冲动行为的芬兰男性和无精神病诊断的同等芬兰男性进行了测序。先证者患有ASPD，BPD或IED，都是暴力罪犯或纵火犯，由于罪行的极端性质，在初次被监禁时接受了住院法医精神病学检查。对涉及多巴胺或血清素功能的14个基因进行了以外显子为中心的测序。单胺神经递质的活性失调已经在神经药理学和遗传学上都与冲动有关。Bevilacqua等（2010年）确定了HTR2B基因中的谷氨酰胺-终止取代，他们将其命名为Q20 *。Bevilacqua等（2010年）发现Q20 *导致可变的无义介导的RNA衰变并阻止了5-HT2B受体蛋白的表达。HTR2B在成人大脑中广泛表达，在额叶中高表达。这种突变已由Blanpain等人鉴定（2003）作为R393X。

Bevilacqua等人在芬兰的大量病例和对照样本中（2010年）研究发现228例病例中有17例是HTR2B Q20 *杂合子，而295例对照中有7例（卡方= 7.26，P = 0.007），等位基因频率为0.012。收集了包括暴力罪犯家庭成员在内的89个家系，对它们进行了基因分型，而无需预先选择表型或基因型，从而鉴定出8个HTR2B Q20 *携带者家庭。受影响的状态定义为存在ASPD，BPD或IED。遗传不平衡测试检测到Q20 *向受影响后代的过度遗传。同样，在受影响的个体中，有7个中有6个遗传了Q20 *，而在未受影响的个体中，有14个中的10个没有遗传Q20 *。从先前提出的用于家庭中功能基因座连锁的累积二项式分布来看，21个或更多连锁结果中有16个的可能性为0.013。Bevilacqua等（2010年）表明，HTR2BQ 20 *在许多家庭中具有冲动性共隔离，包括反社会人格障碍和饮酒障碍。

Bevilacqua等（2010年）调查发现，在案例控制小组中，携带Q20 *的17名暴力罪犯中，冲动性在犯罪中起着重要作用。尽管因各种罪行而被定罪，但其中94％的罪行是在酒精的影响下实施的。Q20 *携带者先证者的犯罪发生是对轻微刺激的不成比例反应，而且没有经过预谋，没有潜在的经济收益，而且是经常性的。根据法庭记录，平均年龄不超过43岁的Q20 *航母平均已犯下5起暴力犯罪（2至12岁）。除酒精中毒，ASPD和BPD被排除在间歇性爆炸性疾病之外，这些病例倾向于满足ASPD（82％）和IED（57％满足4个标准中的3％）的标准。总体而言，Q20X携带者在认知上是正常的（平均智商为98；范围为75至124； 2小于87）。

▼ 动物模型
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Bevilacqua等（2010年）评估了Htr2b基因敲除小鼠的冲动性和新颖性的5种单独测量方法，发现在所有这些测试中，基因敲除小鼠的冲动性和对新颖性的反应性更高。在大鼠中，冲动性和对新奇的反应都是成瘾性行为发展的预测因子。除了行为上的差异外，无Htr2b的男性血浆睾丸激素水平升高了3倍。