鳞状食道癌；酒精脱氢酶1B，Class 1，β多肽

ADH1B基因编码I类醇脱氢酶（ADH）（EC 1.1.1.1）的β亚基，该酶催化乙醇代谢的限速步骤：醇氧化为乙醛。1类ADH是同型或异二聚体分子，由3种I类ADH亚基（α（ADH1A; 103700），β和γ（ADH1C; 103730）缔合而形成（Edenberg ，2007年）。

有关ADH的一般性讨论，包括I类ADH基因的进化，请参见103700。

细胞遗传学位置：4q23
基因组座标（GRCh38）：4：99,304,970-99,321,400

▼ 命名法
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贯穿全文使用的氨基酸编号系统反映了ATG1B序列中ATG翻译起始密码子的包含（Edenberg，2007）。

▼ 克隆和表达
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Ikuta等（1985）从人肝脏cDNA文库分离了对应于ADHβ-1亚基的克隆，其编码推导的375个氨基酸的蛋白质。发现一些序列是3个ADH亚基共有的：α，β和γ。

Ikuta等（1986）从人肝脏cDNA文库分离出对应于3个I类ADH亚基的克隆。这三个亚基具有非常相似的氨基酸同一性（93％至95％同一性），但在结合锌的cys47残基处存在明显的差异，反映出动力学特性的差异。Heden等（1986）鉴定了编码人肝脏ADHβ亚基的cDNA克隆，发现该基因具有不同大小的3-prime非编码区。横山等（1987）也克隆了编码人ADH的β-1亚基的基因。

▼ 测绘
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见103700关于ADH1B基因的相关基因在染色体4q22集群中的映射证据。

如Osier等人所述（2002），7个ADH基因聚集在染色体4q21-q23上大约380kb的区域中。I类ADH基因按以下顺序排列在大约77 kb的紧密簇中：ADH1C，ADH1B和ADH1A。I类ADH基因的这个簇上游侧翼由ADH7（600086）和下游通过ADH6（103735），ADH4（103740），和ADH5（103710），以该顺序。尽管看到的最大相似性是I类基因，但是所有7种ADH酶的氨基酸序列和结构都非常相似，但是在优选的底物上却有所不同（Edenberg，2000）。

▼ 基因功能
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根据史密斯等人的结论（1973），ADH1B在胎儿早期生命中在肺中表达，并在整个生命中在该组织中保持活跃。大约在头三个月后，它在肝脏中也有活性，并逐渐增加活性，因此在成年人中，该基因座负责大部分肝脏ADH活性。该酶在成年肾脏中也有活性。

▼ 分子遗传学
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等位基因变体的基因频率数据由Roychoudhury和Nei（1988）制成表格。Goedde等（1992）提供了关于ADH2和ALDH2（100650）基因种群频率的大量数据。

Von Wartburg和Schuerch（1968）在50种英国肝脏中的2种和59种瑞士肝脏中的12种中描述了非典型的人类肝脏ADH。研究的差异涉及在pH 10.8和pH 8.8下的活性比。结果表明在I类ADH位点有多态性。Stamatoyannopoulos等（1975年）发现85％的日本人携带“非典型”肝脏ADH1B亚型，其特点是电泳迁移更快。与典型的同工型相比，该变体在pH 8.8下的ADH活性提高了6倍。大约相同比例的日本人对酒精的敏感性，这可能是由于非典型ADH1B人群乙醛形成的增加。与白种人相比，日语中非典型ADH1B亚型的频率要高得多。原田等（1980年）还报道了40个日本尸检肝脏中非典型ADH变异的频率为85％。

下面使用的氨基酸编号系统反映了ADH1A序列中包含ATG起始密码子（Edenberg ，2007）。Jornvall等（1984）和Matsuo等（1989）显示AD​​H1B的典型和非典型形式仅一个氨基酸不同（R48H；103720.0001；rs1229984）。ADH1B典型同工型包含arg48，而“非典型”同工型包含his48。与典型等位基因的纯合子相比，非典型等位基因的纯合子中乙醇氧化为乙醛的V（max）增加了100倍。

Burnell等人（1987）证明在第三个ADH1B等位基因的纯合子中，以前称为β（印第安纳波利斯）（Bosron等，1980），是ADH1B基因中的一个arg370-cys（R370C；103720.0002）取代。cys370变体对辅酶NADH的亲和力降低，但酶活性更高。

在9,080名丹麦白人中，Tolstrup等人（2008年）发现与编码酒精代谢较快的基因型相比，编码酒精代谢缓慢的ADH1B * 1和ADH1C * 2基因型（见103730.0001）的人喝更多的酒精，有更高的酗酒风险（103780）。ADH1C基因型的效应大小小于ADH1B基因型的效应大小。由于发现90％以上的白人人口中ADH1B酒精降解缓慢（arg48），而不到10％的东亚人，因此，归因于ADH1B arg48 / arg48基因型的重度饮酒和酗酒风险为67％和62白人人口中的百分比为9％，而东亚人口中为24％。

ADH1B变体和ALDH变体

原田等（1980年）报道了40个日本尸检肝脏中非典型ADH变异的频率为85％。这些个体还具有两种主要的ALDH同工酶（ALDH2；100650）：迁移速度更快（乙醛的Km低）和迁移速度慢（乙醛的Km高）。在52％的日本标本中发现了异常慢的迁移表型，其酶活性较低。作者推测，这些人饮酒后最初的中毒症状可能是由于醛脱氢酶（ALDH）引起的乙醛氧化延迟，而不是由于典型或非典型ADH产生高于正常水平的乙醛。

村松等（1995年）使用PCR / RFLP方法来确定居住在上海的中国酒精和非酒精中国人的ADH1B和ALDH2基因座的基因型。他们发现，酒精中毒者的ADH1B * 2和ALDH2 * 2（100650.0001）等位基因的频率显着低于非酒精中毒者，表明这些等位基因对酒精中毒或酒精依赖的发展具有抑制作用（103780）。在非酒精性受试者中，尽管ALDH2 * 2等位基因在降低个体饮酒量方面具有显著作用，但ADH1B * 2几乎没有作用。结果与酒精中毒发展的假说是一致的，即饮酒行为受个体酒精代谢酶基因型的影响很大，而患酒精的风险则与该人的乙醇摄入量成正比。

竹下等（1996年）评估了ADH1B多态性对524名日本人的影响，这些人先前曾被定型为ALDH2多态性。在ALDH2杂合子中，在以纯合子或杂合子形式存在ADH1B * 2等位基因的情况下，饮用一杯啤酒后面部潮红的频率明显更高。乙醇诱导的皮肤红斑的个体比例也更高，这取决于ALDH2 * 1纯合子或ALDH2 * 1 / ALDH2 * 2杂合子中ADH1B变异等位基因的存在。竹下等（1996）提供了证据证明饮酒习惯与ADH1B基因型没有显着相关。

编码高活性ADH同工型的变体等位基因ADH1B * 2和ADH1C * 1（请参见103730.0001和103730.0002），编码低活性形式的ALDH2的ALDH2 * 2等位基因可防止东亚人酗酒。为了研究这些保护性基因之间可能的相互作用，Chen等（1999年）基因型为340的酒精族和545的控制汉族，居住在台湾的ADH1B，ADH1C和ALDH2位点。在控制了ALDH2 * 2的影响后，多元逻辑回归分析表明，ADH1C的等位基因变异对酗酒风险没有显着影响。这可以通过ADH1C * 1和ADH1B * 2之间的连锁不平衡来解决。不论ADH1B基因型如何，ALDH2 * 2纯合子均能有效防止酒精中毒。在酗酒者中，没有人显示出这种纯合性。对多态性ADH1B和ALDH2基因座的其余6个组合基因型的Logistic回归分析表明，携带1或2份ADH1B * 2和1份ALDH2 * 2的个体发生酒精中毒的风险最低（赔率= 0.04-0.05） ，与ADH1B * 1 / * 1和ALDH2 * 1 / * 1基因型相比。与ADH1B * 2 / * 2-ALDH2 * 1 / * 1基因型相关的疾病风险似乎约为与ADH1B * 1 / * 2-ALDH2 * 1 / * 1基因型相关的疾病风险的一半。这些结果表明，ADH1B * 2等位基因提供的保护可能孤立于ALDH2 * 2提供的保护。

Osier等（2002年）报道了来自世界不同地区的人口样本中ADH簇中连锁不平衡和遗传变异性质的研究。在研究的所有人群样本中，跨越大约40 kb的I类ADH簇的连锁不平衡为中等至强。Osier等（2002）指出，ADH1B的等位基因系列是通过在基因组水平上两个不同位点的变异而产生的。ADH1B * 1等位基因由arg48和arg370（R370C; 103720.0002）组成，ADH1B * 2等位基因由his48和arg370组成。ADH1B * 3等位基因由arg48和cys370组成。Osier等（2002年）指出，“双重变异”（由his48和cys370组成）可能存在，但没有被观察到。

▼ 等位基因变异体（2个示例）：
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.0001酒精依赖，防护
含消化道牵引癌，鳞状细胞，与酒精有关，包括防护
ADH1B，ARG48HIS（（rs1229984））
基于编号，ARG47HIS变体已被指定为R48H，其中包括翻译起始密码子（Edenberg，2007年）。与ARG变体相比，HIS变体与乙醇更快速地氧化为乙醛有关。

ADH1B的arg48和his48变体通常分别称为ADH1B * 1和ADH1B * 2。但是，Osier等（2002）指出ADH1B * 1和ADH1B * 2是等位基因，也包括ADH1B R370C变体（103720.0002）。

Jornvall等（1984）确定ADH1B的“非典型”变异体通常在亚洲血统的人中发现，是由基因外显子3中的arg48-his（R48H）取代导致的，该位置与辅酶的焦磷酸盐基团结合NAD（H）; 这种变化解释了2种同工酶之间的功能差异，包括较低的最佳pH值和较高的非典型变体周转率。

松尾等（1989年）还表明，ADH1B的“典型”和“非典型”形式仅相差一个氨基酸：R48H，这是从G过渡到A的结果。ADH1B * 1典型等位基因具有arg48（CGC），而ADH1B * 2非典型等位基因具有his48（CAC）。发现在辅酶结合位点的两个变体的动力学性质差异很大：his48等位基因的纯合子与arg48等位基因的纯合子相比，乙醇氧化成乙醛的V（max）增加了100倍。

使用定点诱变，Hurley等（1990）研究了赖氨酸，组氨酸，谷氨酰胺和甘氨酸替代β-1 / β-1中精氨酸48的影响。他们在大肠杆菌中表达了酶，并比较了它们的动力学。

酒精依赖，预防

Osier等（1999年）表明ADH1B的arg48-his（R48H）位点与ADH1C ile350-to-val（I350V; 103730.0002）位点存在连锁不平衡，并确定R48H是造成乙醇代谢和酒精中毒差异的原因台湾人，I350V站点仅由于链接不平衡而显示关联。

Shea等（2001年）评估了84名Ashkenazi犹太美国大学生，以确定ADH1B * 2等位基因（his48）（0.31）的患病率。据报道，ADH1B * 2等位基因携带者每月的饮酒天数明显减少。ADH1B * 2与酒精使用障碍，酒精引起的潮红及相关症状，过去90天内的狂饮发作次数，曾经饮用的最大饮酒量或自我报告的酒精反应水平无关。结果表明，患有ADH1B * 2等位基因的Ashkenazi犹太裔美国人喝酒的频率降低，这可能导致该人群中总体上较低的酒精依赖率（103780）。

卡尔等（2002年）研究了4组犹太受试者（大学年龄段的男性和女性以及普通人群）中ADH1B的多态性，以确定ADH1B * 2等位基因之间是否存在关联，该关联在犹太人中的发生频率高于其他高加索人群和饮酒。两组患有ADH1B * 2等位基因的男性在饮酒后均表现出更不愉快的反应。患有ADH1B * 2等位基因的普通人群中的饮酒频率较低。妇女之间也有类似的趋势。与普通人群相比，大学生的饮酒量要多得多，这表明社会环境和年龄对饮酒的影响要比ADH1B * 2效应强。

惠特菲尔德（Whitfield，2002年）评论了欧洲人与2个主要的东亚人口（中国人和日本人）之间R47H突变的影响差异，并提供了解释。基德等（2002年）不同意惠特菲尔德（2002年）的一些结论，并提供了其他解释。

铃木等（2004年）在超过1,000名日本男性队列中发现ADH1B * 1等位基因与腔隙和脑梗死风险增加之间存在关联。女性中没有这种关联。

柴等（2005）研究了72名酒精中毒和38名非酒精中毒健康韩国男性的ADH1B，ADH1C（103730）和ALDH2（100650）多态性。48名酒精中毒者患有1型Cloninger，24名患有2类Cloninger酒精中毒（参见103780）。在患有2 型酒精中毒的男性中，ADH1B * 1和ADH1C * 2 等位基因的频率（参见103730.0001）显着高于患有1型酒精中毒的男性和健康男性。酒精依赖男性的ALDH2 * 1（100650.0001）等位基因频率明显高于健康男性。柴等（2005年） 提示I型酒精中毒酒精代谢的遗传特征介于非酒精中毒和II型酒精中毒之间。

由于人们普遍认为选择对东亚人群的ADH1B his48等位基因起作用，因此缺乏直接的生物学或统计学依据（2007年）使用基因组数据来检验假设。数据由ADH簇中的54个SNP组成，对42个种群进行了全球抽样。F（st）统计量和远程单倍型（LRH）检验均为东亚一些人口的选择提供了积极的证据。ADH1B R48H功能多态性在ADH簇中的54个SNP中具有最高的F（st），并且显着高于在相同的42个样本中测试的382个大概中性位点的平均F（st）。使用包括该位点并在两侧延伸的核心的LRH测试也为在东亚某些人群中阳性选择带有ADH1B his48等位基因的特定单倍型提供了重要证据。有趣的是，这种单体型仅在某些东亚人群中频繁出现，而特定的等位基因也存在于其他东亚人群以及近东和欧洲，但没有显示出使用LRH试验进行选择的证据。尽管ADH1B his48等位基因能很好地防止酒精中毒，但现代表型的表现并不容易转化为正选择力，而该选择力的性质仍是推测性的。

ADH1B R48H多态性（rs1229984）是在亚洲ADH基因家族中通常被认为在酒精中毒（或酒精中毒保护）方面最重要的SNP。his48频率在东亚人群中特别高，经常超过80％，但在撒哈拉以南，欧洲和美洲印第安人人群中几乎没有等位基因。亚洲衍生等位基因的高频率可能是由于以下两种可能的进化过程之一：（1）仅在东亚存在的等位基因具有选择优势，或（2）随机遗传漂移增加了东部等位基因的频率亚洲。Li等（2007年）他指出，his48等位基因不仅在东亚人群中而且在西南亚以及西南亚人群中均很高。在荟萃分析中，Li等人（2007）报道了新的频率数据，证实了在东亚和西亚之间的区域中该等位基因的频率较低。在西亚，来自不同地区的波斯人，土耳其人，撒玛利亚人和犹太人的频率最高。该分布表明，人类在欧亚大陆遗传后，衍生的等位基因在西亚和东亚的频率孤立增加。

在9,080名丹麦高加索男性和女性中，Tolstrup等人（2008年）发现，与较慢的arg48等位基因相比，较慢代谢的arg48等位基因纯合的男性和女性的酒精摄入量更高。患有arg48等位基因的个体也有较高的酗酒率和与酒精有关的住院治疗。

在Kim等人的 1,032名韩国人中，（2008）发现ADH1B his48等位基因和ALDH2 lys504等位基因（100650.0001）的结合提供了防止酒精中毒的保护作用。携带两个易感等位基因（分别为arg48和glu504）的个体患酒精中毒的风险显着增加（OR，91.43； p = 1.4 x 10（-32））。具有保护性等位基因和1个易感性等位基因的个体与具有保护性等位基因的个体相比，酒精中毒的风险增加较小（OR，11.40； p = 3.5 x 10（-15））。Kim等（2008年）计算得出，朝鲜族人群的酒精中毒率为86.5％，这归因于ADH1B arg48和ALDH2 glu504等位基因的有害作用。

Borinskaya等（2009）提出了中亚和西伯利亚的人口频率与以前的报告，特别是李等人的报告略有不同（2007）。Borinskaya等（2009年）发现1,019名俄罗斯人的平均频率为4.9％，靠近伊朗北部的南部土库曼人的平均频率为20.4％，均低于Li等人的报告（2007）。来自西南亚的另外46个人口中的3408个人的总体等位基因频率更接近中亚（19％至32％），这表明西亚和东亚之间的不连续性不太明显。Borinskaya等（2009年）提出了R48H等位基因分布的精细地理图，包括来自非洲和欧亚大陆的172个人口。西南亚的局部最大值达到30％的频率，并通过亚洲草原带与东南亚的最大值相连，那里的平均等位基因频率为20％至30％。在高加索地区和伏尔加河地区，人口从草原地区向北和西的频率逐渐下降到10％至16％，但卡尔梅克族（26.3％）除外，他们的祖先来自蒙古-奥伊拉特部落大约300年前从中亚移居的人。在回应中，李和基德（2009）同意在整个中亚地区，his48等位基因的低频分布更加连续。然而，单倍型分析表明his48等位基因发生在西亚的两种单倍型上，而在东亚则没有。他们提出了西亚的其他频率，并指出，非洲，欧洲和中东的犹太人口（26％至41％）和德鲁兹人口（27％）的频率始终高于阿拉伯人口（9.5至15.7％） ％）。现已收集到300多个不同人群的his48的人口频率，并继续收集并存放在在线资源（ALFRED）中。

Macgregor等（2009年）测试了ALDH2基因的9个多态性与ADH基因的41个多态性之间的关联，以及与酒精有关的潮红，饮酒和依赖症状评分在4,597例澳大利亚双胞胎（主要是欧洲血统）中的关联。绝大多数（4,296个人）在前一年中曾饮酒，其中有547个符合DSM-IIIR酒精依赖标准。rs1229984之间存在研究范围内的重要关联以及潮红和消耗，但与酒精依赖关系仅有名义上显着的关联（p小于0.01）。携带G等位基因/ arg48的个体报告说，饮酒后潮红发生率较低，更多次饮酒，前一天的最高酒精饮料量更高，而上一年的总体饮酒量高于那些不常见的人等位基因/ his48。在控制了rs1229984之后，观察到ADH1B基因中的rs1042026与酒精摄入之间存在孤立的关联，而ADH1C基因中的饮酒表型与rs1693482之间存在暗示的关联（请参见103730.0001），rs1230165（ADH5 ; 103710））和rs3762894（ADH4; 103740）。ALDH2的变化与潮红或饮酒无关，但与酒精依赖措施无关。这些结果弥合了DNA序列变异与酒精相关行为之间的鸿沟，证实了ADH1B R48H多态性影响了欧洲人与酒精相关的潮红和酒精摄入。

酒精相关的消化道癌，预防

包括口腔，咽，喉和食道在内的上消化道癌症是常见的癌症。两者合计占全球所有癌症病例的5.2％。烟草和酒精是这些癌症的重要危险因素，并有协同相互作用的证据。饮酒是上呼吸道消化道癌症的危险因素的机制尚不清楚：它可能充当烟草致癌物的溶剂，或者乙醛（乙醇的代谢物）也可能是主要致癌物（Hashibe等人， 2006）。Hashibe等（2008）对来自欧洲和拉丁美洲的3个队列中的酒精脱氢酶基因（ADH）的6个遗传变异进行了基因分型，其中包括先前由美国Hashibe等（2006）。总研究人群包括3876例消化道鳞状细胞癌患者，其中包括1790例口腔或咽癌，1659例下咽或喉癌，427例食道癌和5278例对照。观察到甲显著保护作用rs1229984在ADH1B基因（R48H）为8.0×10（-10）的组合的p值和rs1573496在ADH7基因（600086），组合的p值为3.0 x 10（-9）。尽管ADH1B和ADH7基因都位于染色体4q22的同一簇上，但没有证据表明这两个变异之间存在连锁不平衡，表明存在孤立的作用。按癌症类型分层显示异质性：ADH1B R48H提供的最高防护是针对喉癌，而ADH7 SNP提供的最高防护是针对食道癌（133239）。对于这两个变体，随着酒精消耗的增加，保护作用也随之增加（103780）; 实际上，从不喝酒对这两种变体都没有保护作用。数据表明这些基因-环境相互作用的保护作用是由于它们在改变酒精的致癌作用中的作用。

.0002酒精依赖，防护
ADH1B，ARG370CYS
基于编号，ARG369CYS变体已被指定为R370C（rs2066702），其中包括翻译起始密码子（Edenberg，2007）。

ADH1B的cys369变体通常称为ADH1B * 3。但是，Edenberg（2007）注意到ADH1B * 3是一个等位基因，还包括arg48 ADH1B变体（103720.0001）。

Bosron等（1980年）在29％的非裔美国人肝脏样本中描述了一种新的人类ADH1B分子同工型，称为ADH（印第安纳波利斯）。Bosron等（1983）发现印第安纳波利斯变异的频率在非裔美国人中是0.16，并且在63个白人美国人的肝脏中没有发现。Agarwal等（1981）找不到在德国或日本的印第安纳波利斯变种的实例。

Burnell等人（1987）证明了在非裔美国人中观察到的变异是由于ADH1B基因第9外显子的arg370-cys取代：他们将此变异称为ADH1B * 3。Burnell等人（1987）预测arg370与NAD（H）的烟酰胺磷酸部分相互作用，并且这解释了R370C取代在降低同工酶对辅酶亲和力方面的作用，这导致乙醇氧化过程中的周转率更高。

Edenberg等（2006）提供了证据表明ADH1B * 3等位基因在非裔美国人中对酒精依赖具有保护作用（见103780）。