常染色体显性颅骨干骺端发育不良症

颅骨phy骨发育不良是一种骨软骨发育不良，其特征是颅骨面骨的骨质增生和硬化与干phy端的异常建模有关。头骨的硬化可能导致下颌骨的不对称以及颅神经受压，最终可能导致听力下降和面神经麻痹（Nurnberg等，1997）。

Gorlin等人对CMD的常染色体显性显性和常染色体隐性（CMDR; 218400）形式进行了描述（1969）的报告证实了优势形式是相对温和的和相对普遍的，而隐性形式则很少，严重，并且可能是异质的。

常染色体显性遗传性颅骨phy骨发育异常（CMDD）是由小鼠进行性强直性关节炎基因（ANKH; 605145）的人类同源物中的杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
------
Beighton（1995）指出，开普敦大学Groote Schuur医院工作人员的英国医师Peter Jackson与波士顿麻萨诸塞州总医院的Fuller Albright合作，研究了骨质疏松症（Jackson等， 1954年），并发现了一种特殊的综合症，包括干phy端发育异常，颅底硬化和颅面骨骼过度生长。他们剔除了5例先前报告的病例，并增加了2例，并将其称为颅骨ta骨发育异常。

Podlaha和Kratochvil（1963）和Lejeune等人（1966）观察到颅面骨明显受累时颅骨phy骨发育不良与Pyle病（met骨发育不良；265900）不同。鼻梁变宽，最终形成莱宁相。颅神经受压导致相当一部分残疾（面神经麻痹和混合性听力损失）。Rimoin等报道的家庭病例（1969年）和Spranger等人报道的那些（1965年）应将其视为占主导地位的颅骨干phy发育异常，保留术语“ Pyle疾病”作为隐性疾病，它更像是“纯粹的”干meta端发育不良，几乎没有或没有颅面受累。Spranger（1970）回顾了Pyle最初病例的颅骨X线照片，未能发现颅骨phy骨发育不良的骨密度急剧增加。此外，在Pyle病中，干phy端耀斑特别突然，产生“锥形烧瓶”畸形，而在颅ome干phy发育不良中则较轻（“棍棒状”）。Rimoin等报道了同一家族（1969）以及Gladney和Monteleone（1970）的著作。

Stool and Caruso（1973）观察到受影响的父亲和15个月大的女儿。两人都患有周围性面神经麻痹，父亲严重失聪。

泰勒和斯普拉格（Taylor and Sprague）（1989）描述了一个澳大利亚血统，有4个世代，有9个受影响的人。

Kornak等（2010年）报道了3例无关的颅骨ta骨发育不良患者，无家族史。所有这些都具有该疾病的典型特征，包括大头畸形，过度肌肉痉挛，颅骨肥大，鼻旁突突，牙齿拥挤和干phy端扩张。首例患病最重的患者是一名法国男孩，出生后不久即出现听力丧失和双侧面部麻痹。他患有颅底，眶，上颌和下颌骨的严重硬化症，几乎完全阻塞了鼻窦。在生命的最初几年中，骨表型迅速恶化。第二例患者是来自荷兰的24岁男性，患有进行性传导性和感觉神经性听力减退，被发现具有该疾病的典型特征，在婴儿期出现单侧面瘫，大头畸形，和牙齿拥挤。第三名患者是一名43岁的意大利男子，具有典型的CMD表现，包括颅底和上颌骨硬化，下颌骨肥大但不硬化，下颌窦部分阻塞，但没有颅神经受压。他还使中耳腔变窄，同时将cus骨的身体固定在外侧阁楼上，导致传导性耳聋和耳鸣。这些中耳表现与继发于急性或慢性中耳炎的炎性听骨后固定观察到的相似。他还使中耳腔变窄，同时将cus骨的身体固定在外侧阁楼上，导致传导性耳聋和耳鸣。这些中耳表现与继发于急性或慢性中耳炎的炎性听骨后固定观察到的相似。他还使中耳腔变窄，而cus骨的身体在两侧被固定到了外侧阁楼，导致了传导性耳聋和耳鸣。这些中耳表现与继发于急性或慢性中耳炎的炎性听骨后固定观察到的相似。

▼ 生化特征
------
Yamamoto等人在培养中使用了3岁患者骨髓细胞形成的破骨细胞样细胞（1993）研究了颅骨phy骨发育不良的病理生理。通过玻连蛋白β受体的存在，破骨细胞样细胞的定量形成仅为正常细胞的40％。使用单克隆抗体E11进行的研究表明，来自患者的这些细胞缺少破骨细胞反应性液泡质子泵。Kurihara等（1990）发现，破骨细胞反应性液泡质子泵在分化过程中在破骨细胞中表达。Soriano等（1991）发现转基因小鼠中SRC基因的破坏导致骨质疏松症。参见190090。山本等（1993）发现，他们的患者血小板中的SRC表达与正常对照组中的SRC表达相当。

▼ 测绘
------
在一个拥有CMD的大型德国人中，Nurnberg等人（1997年）发现该疾病与5p15.2-p14.1区域中5p上的微卫星标记之间存在紧密联系。该区域与生长激素受体基因（GHR；600946）的作图间隔重叠，或至少在GHR基因的附近，其位置由作者给出为5p14-p12。已知GHR参与成骨细胞的促有丝分裂活化。测试GHR作为候选基因，Nurnberg等（1997）发现CMD和GHR之间的重组事件在家庭的2个成员，因此排除了作为候选人的GHR。在纽伦堡等人研究的家庭中（1997年），有6代的24人受到影响。

钱德勒等（2001年）证实了在一个大型澳大利亚血统和第二个德国家庭中，CMDJ基因座与5p15.2-p14.1的连锁作图。他们使用重组子将关键区域缩小到大约4 cM的间隔。

▼ 分子遗传学
------
Nurnberg等（2001）测试ANKH（605145），如9个无关家庭的位置候选，并且在家庭8展示了6个不同的突变（例如，605145.0001 - 605145.0003）。Reichenberger等人在5个不同的家庭中（在个别情况下）（2001）描述了ANKH基因的突变。

在3例无关的颅骨干s发育不良且无家族史的患者中，Kornak等人（2010）确定了ANKH基因（3个不同的杂合突变605145.0011 - 605145.0013）。

最初由Taylor和Sprague（1989）所描述，而Nurnberg等人在澳大利亚的一个大的4代颅骨phy骨发育不良的家庭中（2001）确定了ANKH基因（G389R;杂合错义突变605145.0002），Baynam等（2009）发现在受影响的女性家庭成员中软骨钙化病与CMDD分离的证据。尽管不能排除软骨钙化病与CMDD的偶然联系，Baynam等人（2009年） 提示受影响的男性家庭成员缺乏关节症状可能是由于性别依赖性机制的参与，或者系谱中只有突变阳性女性才达到软骨钙化病表型的典型年龄。