酒精依赖易感；神经性厌食症易感；重度抑郁症；强迫症易感；季节性情感障碍易感；5-羟色胺受体2A

5-羟色胺（5-羟色胺； 5-HT）是一种神经递质，在神经生物学中占有重要地位，因为它在许多生理过程中起作用，例如睡眠，食欲，体温调节，疼痛感，激素分泌和性行为。血清素能系统的异常与许多人类疾病有关，例如精神抑郁症，偏头痛，癫痫症，强迫症和情感障碍。与其他神经递质一样，5-HT被释放到突触连接中并发挥其作用。在突触后膜上的特定受体上 基于不同的放射性配体结合亲和力，已鉴定出至少6种类型的5-HT受体：5-HT-1A，-1B，-1C，-1D，-2和-3（Sparkes等人的摘要，1991年）；查看评论者Peroutka，1988；Paoletti等，1990）。

细胞遗传学位置：13q14.2
基因座标（GRCh38）：13：46,831,545-46,898,081

▼ 克隆和表达
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Chen等人使用大鼠5-HT 2受体cDNA的限制性片段（1992）从人的基因组文库鉴定了5-HT2受体克隆。人，小鼠和大鼠5-HT2受体的推导氨基酸序列高度保守；这三个都具有90％的序列同一性（Chen等，1992）。

▼ 基因结构
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Chen等（1992）证明HTR2基因包含3个外显子并且横跨超过20 kb。

▼ 测绘
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Sparkes等（1991年）使用了HTR2的大鼠cDNA克隆，该克隆已显示可与人和小鼠DNA杂交，通过体细胞杂交和原位杂交研究在小鼠和人中对该基因进行定位。他们得出的结论是，该基因位于人的13q14-q21染色体上，而小鼠的14号染色体上。Hsieh等（1990）通过体细胞杂交分析证实了HTR2基因座分配给人13号染色体和小鼠14号染色体。此外，在CEPH家族中的连锁研究使用HTR2探针检测到的PvuII RFLP显示，HTR2与酯酶D的基因座之间存在紧密的联系（133280）。他们得出的结论是，HTR2可能介于ESD和RB1之间（614041）。刘等（1991） 证明小鼠Htr2基因与小鼠14号染色体上的asesase-10紧密相连。

小鼠神经系统突变，即震颤（ag），对应到第14号染色体的区域，该区域基于同构同源性（Hsieh等）（1990）建议可能包含Htr2基因座。

▼ 基因功能
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加藤等（1996）提供了HTR2基因的基因印记的证据。他们证明了HTR2基因仅从母亲等位基因表达。

人多瘤病毒JCV在免疫功能低下的患者中导致致命的脱髓鞘疾病进行性多灶性白质脑病。Elphick等（2004年）发现，血清素能受体5HT（2A）R可以作为人胶质细胞JCV的细胞受体。5HT（2A）受体拮抗剂可抑制JCV感染，针对5HT（2A）受体的单克隆抗体可阻止JCV感染胶质细胞，但不能阻止SV40感染。用5HT（2A）受体转染5HT（2A）受体阴性的HeLa细胞可以挽救病毒感染，并且这种感染被5HT（2A）受体抗体阻断。内化后，一个标记的5HT（2A）受体与标记的JCV在一个内体隔室中共定位。因此，Elphick等（2004年） 提示5-羟色胺受体拮抗剂可用于治疗进行性多灶性白质脑病。

重大组织损失后，肝脏可以再生其体积。Lesurtel等（2006年）表明，在小鼠肝再生模型中，血小板减少症导致无法启动肝细胞增殖。血小板是血液中血清素的主要载体。在血小板减少症小鼠中，血清素激动剂重新构成了肝增殖。肝切除术后肝脏中5-HT2A和2B（601122）亚型血清素受体的表达增加。5-HT2A和2B受体拮抗剂可抑制肝脏再生。在缺乏色氨酸羟化酶-1（TPH1; 191060）的小鼠中，肝再生也受到影响），这是合成外周血清素的限速酶。通过用5-羟色胺前体分子重新加载不含5-羟色胺的血小板，可以挽救这种再生失败。Lesurtel等（2006年）得出结论，血小板衍生的5-羟色胺与肝脏再生的启动有关。

Weisstaub等（2006年）证明，在小鼠中对Htr2a信号的整体破坏减少了对冲突焦虑范式的抑制，而不会影响恐惧条件和抑郁相关行为。皮质中Htr2a信号的选择性恢复归一化冲突焦虑行为。Weisstaub等（2006年）得出结论，他们的发现表明皮质HTR2A功能在调节冲突焦虑中具有特定作用，这与皮质“自上而下”对风险评估的影响模型一致。

Bhattacharyya等（2006）发现多巴胺充当在HEK293细胞表达的大鼠Htr2a的部分激动剂。多巴胺也诱导受体内在化，尽管其浓度明显高于血清素。但是，当受体首先以亚阈值浓度的血清素敏化以内化时，多巴胺诱导的内化发生的浓度比单独使用多巴胺时低10倍。与5-羟色胺诱导的内在化不同，多巴胺诱导的受体内在化并不依赖于蛋白激酶C。

Gonzalez-Maeso等（2008）证明，mGluR2（604099）通过特定的跨膜螺旋结构域与HTR2A相互作用，HTR2A是无关的G蛋白偶联受体家族的成员，在大脑皮层中形成功能复合物。5-羟色胺HTR2A受体-mGluR2复合物在被致幻剂药物靶向时触发了独特的细胞反应，并且激活mGluR2消除了致幻剂特异性信号传导和行为反应。在未经治疗的精神分裂症患者的死后人脑中，HTR2A上调，而mGluR2下调，这可能导致精神病。Gonzalez-Maeso等（2008年）得出结论，HTR2A-mGluR2复合物可能与精神分裂症的皮质过程改变有关。

▼ 分子遗传学
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基因组印记描述了一种依赖原产地的表观遗传机制，通过该机制，仅从一个等位基因表达基因的子集。等位基因特异的表达缺失可能是多态的。也就是说，它可以因人而异。多态印迹的基因的实例包括Wilms肿瘤1基因（WT1；607102；Mitsuya等，1997）和HTR2A基因（Bunzel等，1998）。

Lohmueller等（2003）对301个已发表的遗传关联研究进行了荟萃分析，涵盖了25个不同的报道关联。对于其中的8个协会，对后续研究的汇总分析得出了第一份报告的统计学上显着的重复，估计的遗传效应不大。这些联系之一是精神分裂症与HTR2A基因（182135.0001）中102T / C SNP的C等位基因有关（1996）。

Harvey等（2003年）研究了与野生型等位基因相比，激动剂5-羟色胺和拮抗剂洛沙平和氯氮平对人5HT2A受体的4个等位基因变体（T25N，I197V，A447V和H452Y）的效力是否发生了改变。该研究是通过体外功能测定系统完成的，该系统由昆虫细胞系组成，该细胞系已被人野生型和突变等位基因稳定转化。该测定系统测量了由于激动剂引起的受体活化和拮抗剂对这种激动剂刺激的反应的抑制而引起的钙存储释放。他们发现，与野生型受体相比，I197V等位基因需要2倍浓度的非典型抗精神病药氯氮平抑制5-羟色胺刺激（P = 0.036）。I197V突变不会影响典型的精神抑制药洛沙平对5-羟色胺刺激的抑制作用，也不会改变5-羟色胺对受体的激活作用。其他3个突变并未显着改变受体对激动剂5-羟色胺或拮抗剂洛沙平和氯氮平的反应。

De Quervain等（2003年）提供的证据表明，具有H452Y多态性的个体在记忆回忆测试中的表现比具有正常基因型的个体差，这表明HTR2A受体在记忆功能中的作用。

Enoch等（1998年）和Walitza等人（2002）发现了-1438G-A启动子多态性（182135.0002）的A等位基因与强迫症（OCD；164230）之间的关联。

Holmes等（1998）对来自迟发性阿尔茨海默病（AD; 104300）的心理病理学的基于人群的前瞻性研究中的211名受试者进行了基因分型，确定了5-HT-2C的102T-C多态性和cys23-to-ser多态性受体基因（312861.0001）。在102C等位基因的存在与视觉和听觉幻觉的存在之间发现关联。在96名AD患者中，Assal等人（2004年）发现102T等位基因与躁动/攻击和妄想有关，但与幻觉无关。

-1438G-A基因多态性与精神分裂症（181500）（Arranz 等，1998），季节性情感障碍（见608516）（Enoch等，1999），酒精依赖（103780）（Nakamura等，1999）和神经性厌食症（606788）（Collier等，1997）。

Hinney等（1997）和Campbell等（1998）发现-1438G-A多态性的A等位基因与神经性厌食症没有关联。

中村等（1999）提出-1438G-A多态性的A等位基因可能与限制性行为有关，而G等位基因可能与食物和酒精成瘾有关。Aubert等（2000）报道了-1438G-A多态性影响肥胖（601665）法国受试者的食物和酒精摄入。

用一种药物治疗不成功的重度抑郁症患者（608516），在用不同化学类别的抗抑郁药治疗时通常会有反应。McMahon等（2006年）在接受抗抑郁药物西酞普兰治疗并进行前瞻性评估的1953名重度抑郁症患者中，寻找治疗结局的遗传预测指标。他们检测到治疗结果与HTR2A内含子2的标记rs7997012之间存在显着且可重复的关联。HTR2A中的其他标记物也显示出与总样本中的治疗结果相关的证据。由HTR2A基因编码的5-羟色胺2A受体被西酞普兰下调。与其他等位基因纯合子相比，A等位基因纯合子的参与者对治疗无反应的绝对风险降低了18％。白人的A等位基因频率比黑人参与者高6倍以上，黑人参与者的治疗效果较差。A等位基因可能导致抗抑郁治疗结局的种族差异。结合以前的神经生物学发现，这些新的遗传数据证明了HTR2A在抗抑郁作用机制中的关键作用。

▼ 命名法
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HTR2成为HTR2A，并带有HTR2B（601122）和HTR2C（312861）的描述。

▼ 等位基因变异体（3个示例）：
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.0001精神分裂症，易感
HTR2A，102T-C
威廉姆斯等（1996）在一项大型的多中心研究中寻找精神分裂症（181500）与HTR2A基因的102T-C多态性之间的关联。七个国家/地区招募了1,210名参与者：571名白人精神分裂症患者和639名种族相匹配的对照组。所有患者均被诊断为精神分裂症或精神分裂症。威廉姆斯等（1996）发现精神分裂症和C等位基因之间存在显着的总体关联，比值比为1.3（95％CI 1.1-1.53​​）。精神分裂症中TC / CC基因型的显着过量（p = 0.008），相对风险为1.7，可归因分数为0.35。

威廉姆斯等（1997）报道了对HDR2A基因的102T-C多态性与精神分裂症之间关联的荟萃分析。

.0002强迫性疾病，对以下疾病的敏感性
HTR2A，-1438G-A
Enoch等（1998）证明了HTR2A启动子中-1438位A至G多态性的A等位基因与强迫症（OCD; 164230）之间的关联。Walitza等（2002年）在对55名患有强迫症的儿童和青少年以及由无关学生组成的223名对照的-1438G-A启动子多态性的关联分析中证实了这一发现。观察到基因型（p小于0.05）和等位基因频率（p小于0.05）的统计学显着性差异，表明-1438A等位基因与OCD相关。

-1438G-A SNP位于HTR2A基因的2个替代启动子的上游。为了研究这种多态性对任一启动子的可能功能作用，Parsons等（2004年）在3种细胞系中使用了2种不同的报告基因试验。在存在SV40增强子的情况下，相对于G等位基因，A等位基因的启动子活性明显更高，但仅在表达内源性HTR2A的细胞系中存在，这提示转录因子和两个启动子的存在可能是引发这种效应所必需的。

.0003严重抑郁症，对中国眼睑手术的反应
HTR2A，IVS2，AG
McMahon等在1953 名接受抗抑郁药物西酞普兰治疗的重度抑郁症患者中（608516）进行了前瞻性评估（2006）发现HTR2A内含子2 rs7997012和治疗结果之间的关联。该SNP的A等位基因的等位基因频率在白人参与者中为0.42，在黑人参与者中为0.06。与其他等位基因纯合子相比，A等位基因纯合子的参与者对治疗无反应的绝对风险降低了18％。由HTR2A基因编码的5-羟色胺2A受体被西酞普兰下调。McMahon等（2006）得出的结论是rs7997012的A等位基因 可能会导致抗抑郁药治疗的种族差异。