糖尿病的微血管并发症1；血管内皮生长因子A

血管内皮生长因子是特异性结合于血管内皮细胞的肝素结合生长因子，其能够在体内诱导血管生成（Leung等，1989）。

细胞遗传学位置：6p21.1
基因组坐标（GRCh38）：6：43,770,208-43,786,486

▼ 克隆和表达
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Ferrara和Henzel（1989）从牛垂体滤泡细胞中纯化了Vegf。通过SDS-PAGE，该蛋白质在非还原条件下具有约45kD的表观分子量，在还原条件下具有约23kD的表观分子量，表明同二聚体的形成。

Leung等人通过以牛Vegf为探针筛选人白血病细胞系cDNA文库（1989）克隆了VEGF。推导的蛋白质在其N末端具有26个氨基酸的信号肽，成熟的蛋白质包含165个氨基酸。梁等（1989）也鉴定了编码具有121个氨基酸和189个氨基酸的VEGF种类的克隆，这分别是由于在116位的44个氨基酸的缺失和在116位的24个氨基酸的插入引起的。VEGF与PDGF A链（PDGFA；173430）和B链（PDGFB；190040）具有同源性，包括在PDGFA和PDGFB中发现的所有8个半胱氨酸的保守。然而，VEGF在其C末端50个氨基酸内具有8个额外的半胱氨酸。

Tischer等（1991）证明，VEGF，也称为血管通透性因子（VPF），是由培养的血管平滑肌细胞产生的。通过PCR和cDNA克隆分析这些细胞的转录本，他们证明了3种不同形式的VEGF编码区，产生了189、165和121个氨基酸的预测产物。

通过RT-PCR对癌细胞系的研究，Poltorak等（1997）确定了预测包含145个氨基酸和缺乏外显子7的VEGF同种型，他们称其为VEGF145。

▼ 基因结构
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Tischer等（1991）发现VEGF基因包含8个外显子。多种VEGF编码区形式是通过可变剪接产生的：165个氨基酸的形式缺少外显子6编码的残基，而121个氨基酸的形式缺少外显子6和7编码的残基。

▼ 基因功能
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Ferrara和Henzel（1989）确定纯化的牛Vegf对肾上腺皮质衍生的毛细血管内皮细胞和其他几种血管内皮细胞有丝分裂作用，但对非内皮细胞则无丝分裂作用。

梁等（1989）证明由表达牛或人VEGF cDNA的人胚胎肾细胞为条件的培养基促进毛细血管内皮细胞的增殖。

同型二聚体蛋白VEGF是唯一一种特异性作用于内皮细胞的促分裂原。它可能是体内肿瘤血管生成的主要调节剂。Millauer等（1994）在小鼠中观察到其表达被缺氧上调，并且其细胞表面受体Flk1（KDR; 191306）仅在内皮细胞中表达。Folkman（1995）指出了VEGF及其受体系统在肿瘤生长中的重要性，并建议对该系统进行干预可能为癌症治疗提供有希望的方法。

Mattei等（1996）指出VEGF和胎盘生长因子（601121）构成了一个调节肽家族，能够通过与2种内皮酪氨酸激酶受体FLT1（165070）和KDR / FLK1 相互作用来控制血管的形成和通透性。他们指出，该家族的第三个成员可能是相关的FLT4受体的配体（136352），后者参与淋巴管的发育。

Dantz等（2002）表明，VEGF是在关键条件下促进葡萄糖通过血脑屏障的候选激素。在16名健康男性中，在胰岛素诱导的降血糖条件下6小时，VEGF血清浓度从86.1 +/- 13.4 pg / ml增加到211.6 +/- 40.8 pg / ml（P等于0.002），而在高胰岛素正常血糖控制条件下，无变化被观测到。在低血糖期间，通过记忆力测试和Stroop干预任务可测出血清VEGF，但没有其他反调节激素与保留的神经认知功能有关。作者得出的结论是，急性低血糖症伴随着循环VEGF浓度的快速增加，并且VEGF可以介导大脑对神经降糖症的快速适应。

Poltorak等（1997）通过免疫印迹分析证明VEGF145被分泌为约41kD的同二聚体。将VEGF145注射到小鼠皮肤中诱导血管生成。VEGF145在培养的内皮细胞中抑制VEGF165与KDR / FLK1受体的结合。与VEGF189相似，但与VEGF165不同，VEGF145通过不依赖于ECM相关硫酸乙酰肝素的机制与细胞外基质（ECM）有效结合。

Soker等（1998）描述了从肿瘤细胞中结合VEGF165但不结合VEGF121的VEGF受体的纯化和表达克隆。该同工型特异性VEGF受体（VEGF165R）与人Neuropilin -1（602069）相同，后者是可调节蛋白/信号蛋白家族的受体，介导神经元细胞的引导。当与KDR在细胞中共表达时，neuropilin-1会增强VEGF165与KDR和VEGF165介导的趋化性的结合。相反，抑制VEGF165与Neuropilin-1的结合将抑制其与KDR的结合及其对内皮细胞的促有丝分裂活性。Soker等（1998）提出Neuropilin-1是一种VEGF受体，可调节VEGF与KDR的结合以及随后的生物活性，因此可以调节VEGF诱导的血管生成。

为了探索在肿瘤血管生成过程中VEGF和血管生成素（见ANG2，601922）协同作用的可能性，Holash等（1999）分析了几种不同的小鼠和人类肿瘤模型。Holash等（1999）指出angiopoietin-1（ANG1; 601667）对培养的内皮细胞具有抗凋亡作用，并在其消退之前在选择的肿瘤血管内皮中诱导了其拮抗剂血管生成素2的表达。相比之下，VEGF表达的显着诱导发生在肿瘤进展的更晚时间，在剩余的少量内部血管周围的肿瘤细胞的低氧周围，以及在肿瘤边缘处与坚固的血管丛相邻。Ang2在少数存活的内部血管和肿瘤边缘处的血管生成血管中的表达表明，血管生成素-2的去稳定作用促进了VEGF在肿瘤边缘的血管生成作用。Holash等（1999年）将大鼠RBA乳腺腺癌细胞植入大鼠脑中。肿瘤细胞与脑血管迅速结合并沿脑血管迁移。VEGF的上调极少。Holash等（1999）建议肿瘤的一个子集迅速选择现有的宿主血管，以形成最初良好血管化的肿瘤块。可能作为宿主防御机制的一部分，这些最初选择的血管广泛消退，导致继发性无血管肿瘤和大量肿瘤细胞丢失。但是，剩余的肿瘤最终会通过在肿瘤边缘的牢固的血管生成而得以挽救。

Funatsu等（2002）研究了糖尿病性黄斑水肿与房水和血浆中VEGF和白细胞介素6（IL6; 147620）水平之间的关系。他们发现VEGF和IL6的含水量与黄斑水肿的严重程度显着相关，并且含水量显着高于血浆水平。另外，VEGF的含水量与IL6的含水量显着相关。作者得出的结论是，VEGF和IL6都在眼内组织中共同产生，并且都与糖尿病性黄斑水肿的发病机理有关。

渡边等（2005）研究了VEGF和ANG2在增生性糖尿病视网膜病变血管生成中的作用（PDR;见603933）。PDR患者的玻璃体ANG2和VEGF水平显着高于对照组，活动PDR的眼睛中ANG2和VEGR水平均显着高于无PDR的患者。ANG2的玻璃体浓度与VEGF显着相关，提示ANG2和VEGF与PDR中的血管生成活性有关。

Helmlinger等（2000）证明，VEGF可以刺激培养物中缺乏氧气和营养的内皮细胞的伸长，网络形成和分支。由于肿瘤中的内皮细胞暴露于慢性或间歇性低氧状态，Helmlinger等（2000年）有人提出，自分泌内皮血管内皮生长因子有助于肿瘤血管的形成并促进其存活。在夹心系统中培养人脐静脉内皮细胞和牛肾上腺皮质毛细血管内皮细胞时，培养基只能从培养物的边缘到达细胞，而VEGF蛋白的表达从三明治培养物的边缘开始增加。在中央缺氧/营养不良地区达到峰值。培养1小时后，产生了明显的氧分压（pO2）梯度，内部细胞的氧水平低于30 mm Hg，1.5小时后降至约5 mm Hg。氧梯度引起相反方向的VEGF表达梯度。到1.5个小时，内部只有明显的VEGF表达增加，没有内皮网络的迹象。VEGF梯度在3小时时清晰可见，而网络仅部分形成。然后，网络在接下来的6小时内以最小的pO2进行完全形成。什么时候Helmlinger等（2000年）添加抗VEGF中和抗体的三明治文化之前定位上载玻片，9至10小时后未检测到网络，这表明网络的形成是VEGF依赖性的。

石田等（2003年）研究了两种主要的VEGF亚型VEGF120和VEGF164的差异效力，以诱导大鼠视网膜脉管系统内白细胞停滞（白细胞停滞）和血视网膜屏障（BRB）分解。在等摩尔的基础上，在体内诱导ICAM1（147840）介导的视网膜白化和BRB分解时，VEGF164的效力至少是VEGF120的两倍。抗VEGF164适体在早期和已建立的糖尿病中均抑制糖尿病性视网膜白细胞形成和BRB分解，表明VEGF164在早期糖尿病性黄斑水肿的发病机理中是重要的亚型。

Simo等（2002年）发现，糖尿病性增生性视网膜病变患者的玻璃体液中游离IGF1（147440）和VEGF均升高。这些患者中IGF1的升高与VEGF的升高无关。作者认为，他们的研究结果支持了VEGF直接参与增生性糖尿病性视网膜病变的发病机理的观点，而游离IGF1的确切作用尚待确定。

VEGF在多种雌激素靶组织中介导血管生成活性。为了确定雌激素是否对VEGF基因表达具有直接的转录作用，Mueller等（2000）通过将人VEGF启动子-荧光素酶报告基因构建体瞬时转染到原代人子宫内膜细胞和衍生自分化良好的人子宫内膜腺癌的细胞中，开发了一种模型系统。这些研究表明，雌二醇（E2）调节的VEGF基因转录需要一个位于转录起始位点上游1.5 kb处的变体雌激素反应元件（ERE）。该ERE的定点诱变废除了E2诱导的VEGF基因表达。

Wulff等（2000）研究了功能性黄体期不同阶段以及绒毛膜促性腺激素拯救后血管生成素-1，血管生成素-2，它们的共同受体TEK（600221）和VEGF mRNA的定位（见118860）。VEGF mRNA仅在颗粒性黄体细胞中发现，在模拟妊娠期间黄体的表达面积最高。他们得出的结论是，他们的结果与VEGF和血管生成素通过旁分泌作用在人类黄体调节中起主要作用的假设相吻合，并暗示血管生成素在初始血管生成阶段和黄体拯救过程中参与其中。

Basu等（2001）报道，在无毒水平，神经递质多巴胺强烈和选择性地抑制VEGF的血管通透性和血管生成活性。多巴胺D2通过多巴胺受体（作用126450）来诱导VEGFR2（KDR;内吞191306），它是用于促进血管生成，从而防止VEGF结合，受体磷酸化和随后的信令步骤的关键。多巴胺的作用对VEGF具有特异性，并且不影响微血管通透性或内皮细胞增殖或迁移的其他介质。Basu等（2001年） 结论是，他们的结果揭示了神经系统与血管生成之间的联系，并表明多巴胺和其他D2受体可能在抗血管生成治疗中具有价值。

Wong等人在设计过程中评估组成型VEGF在诱导性RAS黑色素瘤模型中阻断肿瘤消退的能力（2001年）研究人员发现植入表达VEGF的小鼠的死亡率和发病率均与肿瘤负担不成比例。已记录的血清VEGF水平升高与致命肝综合征相关，其特征在于大量正弦波扩张，内皮细胞增殖和凋亡。VEGF的全身水平与肝脏病理的严重程度和整体临床损害相关。通过外科手术切除分泌VEGF的肿瘤或全身施用有效的VEGF拮抗剂，可以显着逆转VEGF诱导的肝病理学并延长生存期，从而定义了由过度VEGF活性引起的副肿瘤综合征。而且，这种由VEGF引起的综合征类似于肝硬化，这是在晚期恶性肿瘤中会遇到的罕见人类疾病，大剂量雄激素治疗和亨氏巴尔通体感染。抗VEGF疗法可用于治疗与过多的肿瘤负荷或潜在的恶性肿瘤相关的肝硬化。

VEGF是内皮细胞增殖的有效刺激剂，与甲状腺癌的肿瘤生长有关。使用VEGF免疫组织化学染色评分，Klein等（2001年）将VEGF表达水平与19例甲状腺乳头状癌的转移扩散相关（参见188550）。所有癌症的平均评分+/-标准偏差为5.74 +/- 2.59。转移性乳头状癌的平均评分为8.25 +/- 1.13，而非转移性乳头状癌的平均评分为3.91 +/- 1.5（P小于.001）。通过判别分析，他们发现阈值为6.0，灵敏度为100％，特异性为87.5％。作者得出结论，VEGF免疫染色评分是分化的甲状腺癌中转移扩散的有用标志。他们建议将值6或更高视为转移威胁的高风险，促使医生对患者进行严格的随访。

Gerber等（2002）描述了调节环，通过该环，VEGF控制造血干细胞的存活。他们观察到，在切除小鼠的VEGF基因后，造血干细胞的存活率，集落形成和体内再繁殖率降低。胞内作用的VEGF受体酪氨酸激酶小分子抑制剂可显着降低造血干细胞的集落形成，从而模拟VEGF基因的缺失。但是，通过施用在细胞外起作用的可溶性VEGFR1（FLT1; 165070）来阻断VEGF的作用很小。Gerber等（2002年）结论是，他们的发现支持了VEGF依赖性内部自分泌环机制参与造血干细胞存活。不仅对VEGF和VEGFR2有选择性的配体（KDR; 191306），而且VEGFR1激动剂也挽救了VEGF缺乏的造血干细胞的存活和重新聚集，从而揭示了造血过程中VEGFR1信号传导的功能。

VEGF具有神经营养和神经保护作用。由于VEGF促进血管内皮细胞的增殖，Jin等（2002）研究了它还可能刺激鼠脑皮质培养物中和成年大鼠脑中神经元前体的增殖。将脑室注射VEGF到大鼠大脑中会增加海马齿状回的脑室下区和颗粒下区的细胞的5溴-2-prime-deoxyuridine标记，其中VEGFR2与未成熟的神经元标记doublecortin（DCX; 300121）共定位。VEGF给药后标记的增加是由于细胞增殖的增加而不是细胞死亡的减少引起的，因为VEGF不会减少半胱天冬酶-3（600636）在提到的2个区域中分裂。体内VEGF治疗后标记的细胞包括未成熟和成熟的神经元，星形胶质细胞和内皮细胞。这些发现也暗示了VEGF在神经发生中的作用。

Geva等（2002）研究了VEGFA，ANGPT1（601667）和ANGPT2（601922）在怀孕期间血压正常怀孕的胎盘中的转录本图谱及其编码的蛋白质产物。实时定量PCR分析表明，VEGFA和ANGPT1 mRNA呈线性增加分别为2.5％（不显着）和2.8％/周（P = 0.034），而ANGPT2对数减少为3.5％/周（P = 0.0003） ）。在孕早期，ANGPT2 mRNA分别比ANGPT1和VEGFA高400倍和100倍，在孕晚期下降至20倍和7倍。原位杂交和免疫组化研究表明，VEGFA定位于早孕期和孕中期的未成熟中间绒毛中的滋养层滋养层细胞和血管周细胞，而ANGPT1和ANGPT2仅存在于滋养层滋养细胞和血管周细胞中，并在妊娠中期成熟的中，晚期绒毛。作者得出的结论是，这些分子可能以自分泌/旁分泌方式在胎盘生物学和绒毛膜绒毛的血管发育和重塑中起重要作用。

为了探讨窦状内皮细胞在成人肝脏中的作用，LeCouter等人（2003）研究了VEGF受体激活对小鼠肝细胞生长的影响。除非在培养物中也存在肝窦状内皮细胞，否则VEGFA的递送会增加小鼠的肝脏质量，但不会刺激体外肝细胞的生长。肝细胞生长因子（HGF; 142409）被确定为肝正弦内皮细胞衍生的旁分泌介质之一，可促进肝细胞生长。在体内暴露于肝毒素的小鼠体内，VEGFR1的选择性激活刺激了肝细胞，但没有刺激内皮细胞的增殖，并减少了肝损伤。

TIMP3（188826）编码有效的血管生成抑制剂，并在Sorsby眼底营养不良（136900）中发生突变，这是一种具有黄斑下脉络膜新血管形成的黄斑变性疾病。Qi等（2003年）证明了TIMP3抑制VEGF介导的血管生成的能力，并确定了其发生的潜在机制：TIMP3阻断VEGF与VEGFR2的结合并抑制下游信号传导和血管生成。此特性似乎与其MMP抑制活性无关，表明TIMP3具有新功能。

Bainbridge等（2003）鉴定了由VEGF外显子6编码的7个氨基酸的肽RKRKKSR，其在体外抑制VEGF受体结合和血管生成。在缺血性视网膜新血管形成的小鼠模型中，给予该肽可引起视网膜新血管形成的50％抑制，并有效抑制缺血性血管新生。

在体内，绪方等（2002年）发现较低的PEDF玻璃体水平（SERPINF1; 172860）和较高水平的血管内皮生长因子可能与增生性糖尿病性视网膜病变的血管生成有关。

肿瘤抑制基因PTEN的失活（601728）和VEGF的过度表达是在高级别恶性神经胶质瘤中观察到的最常见事件中的2个（参见137800）。Gomez-Manzano等（2003年）表明，在常氧条件下，PTEN向神经胶质瘤细胞的转移使转录水平的VEGF蛋白分泌水平降低了42％至70％。分析表明，PTEN最可能通过下调转录因子HIF1-α（603348）和抑制PI3K（601232）来作用于VEGF 。PTEN表达的增加也抑制了胶质瘤激活的内皮细胞在培养物中的生长和迁移。

Autiero等（2003）报道，胎盘生长因子（PGF；601121）调节VEGF受体酪氨酸激酶FLT1（165070）和FLK1（191306）之间的分子间和分子间串扰。PGF对FLT1的激活导致FLK1的分子间转磷酸化，从而通过FLK1放大了VEGF驱动的血管生成。即使VEGF和PGF都结合FLT1，PGF仍能唯一刺激特定FLT1酪氨酸残基的磷酸化和不同下游靶基因的表达。此外，通过形成FLK1 / FLT1异二聚体，VEGF / PGF异二聚体激活了分子内VEGF受体的串扰。Autiero等（2003年） 结论认为，在单独抗VEGF的小鼠模型中，VEGF / PGF异二聚体或VEGF加PGF的组合治疗可增加缺血性心肌血管生成，因此分子间和分子内VEGF受体的相互作用可能具有治疗意义。

在子痫前期妇女中，Maynard等人（2003年）发现可溶性FLT1（sFLT1）的增加与游离VEGF和PGF的循环水平降低有关，从而导致体外内皮功能障碍，这是由外源性VEGF和PGF挽救的。将sFLT1给予妊娠大鼠可诱发高血压，蛋白尿和肾小球内皮病（先兆子痫的经典病变）。梅纳德等（2003年）表明，过量的循环sFLT1有助于先兆子痫的发病机理。

Alavi等（2003）显示FGFB和VEGF差异地激活Raf1（164760），导致免受人内皮细胞和鸡胚脉管系统细胞凋亡的不同途径的保护。FGFB通过丝氨酸338和339的p21活化蛋白激酶-1（PAK1; 602590）磷酸化激活Raf1 ，从而导致Raf1线粒体易位和内皮细胞免受凋亡的内在途径的保护，而孤立于丝裂原活化的蛋白激酶激酶-1（MEK1；176872）。相比之下，VEGF通过Src激酶（CSK; 124095）激活Raf1 ，导致酪氨酸340和341磷酸化，以及MEK1依赖性保护免受外源性介导的细胞凋亡。Alavi等（2003年） 结论认为，RAF1可能是血管生成过程中内皮细胞存活的关键调节剂。

VEGF是血管发育过程中的关键生长因子，其受体之一KDR在内皮细胞增殖和分化中起关键作用。Gogat等（2004年）分析了7周龄胚胎以及10周龄和18周龄胎儿眼结构中的VEGF和KDR基因表达。他们的结果表明，人眼脉管系统的正常发育与VEGF和KDR转录物的水平相关。在发展的早期阶段，VEGF和KDR的模式之间的互补性表明VEGF-KDR相互作用在玻璃体血管系统的形成和消退以及脉络膜毛细血管的发展中起着重要作用。在后期（即18周龄的胎儿），KDR的表达似乎与视网膜血管系统的发育有关。在视网膜血管系统发育之前，在一些非血管组织中，即在角膜和视网膜中意外地检测到VEGF和KDR转录物。Gogat等（2004年）得出结论，VEGF可能对于非血管性视网膜发育功能也可能是必需的，特别是对于神经视网膜发育的协调和确定性稳定的视网膜脉管系统建立的初步步骤。

神经发生在包括人在内的整个哺乳动物中发生。在成年哺乳动物脑中神经发生最活跃的区域包括海马的脑室下区域和颗粒下区域（SGZ）。SGZ中的神经发生对丰富的环境，运动和海马依赖性学习任务具有高度的响应能力。这些数据表明，神经发生与体验和刺激直接相关，这些经历和刺激驱动类似于肌肉组织情况的局部神经元活动。密集的肌肉活动可驱动肌生成，并改善肌肉的大小和强度。同样，强大的海马活动可能会驱动神经发生并增加海马大小和认知强度。曹等（2004年）结果表明，丰富的环境和大鼠在空间迷宫中的表现都增加了海马中VEGF的表达。在成年大鼠中海马VEGF的基因转移导致与认知能力改善相关的神经发生约2倍。相比之下，PGF的过表达（通过FLT1而不是KDR发出）对神经发生具有负面影响并抑制学习，尽管它同样会增加内皮细胞的增殖。显性阴性突变体KDR的表达抑制了基础神经发生并损害了学习。共表达突变体KDR拮抗VEGF增强的神经发生和学习，而不抑制内皮细胞的增殖。此外，RNA干扰对VEGF表达的抑制作用完全阻断了神经发生的环境诱导。

使用大鼠Vegf的3-prime UTR探测人结肠癌细胞系cDNA表达文库，Onesto等（2004）确定PAIP2（605604）是VEG​​F表达的假定调节剂。他们证明PAIP2稳定了VEGF mRNA，从而导致VEGF表达增加。通过体外蛋白质-蛋白质相互作用和免疫共沉淀实验，Onesto等人（2004）显示PAIP2与另一种VEGF mRNA结合蛋白HuR（ELAVL1; 603466）相互作用，表明PAIP2和ELAVL1协同稳定VEGF mRNA。

通过在人和鼠的内皮细胞中过度表达，史密斯等人（2003年）确定DDAH2（604744）减少了其底物非对称二甲基精氨酸（ADMA）的分泌，这是一氧化氮合酶的内源性抑制剂（参见163729）。此外，DDAH2的过表达增加了在3维培养基中生长的细胞的VEGF mRNA表达并增强了管的形成。相反，DDAH抑制剂可减少人脐静脉内皮细胞的管形成。

Yao和Duh（2004）证明DSCR1（RCAN1; 602917）在人内皮细胞中响应VEGF，TNFA（191160）和钙动员而被诱导，而钙调神经磷酸酶的抑制剂抑制了这种上调（见114105）-NFAT（参见600490）信号通路以及PKC（参见176960）抑制和钙螯合剂。Yao和Duh（2004）假设，内皮细胞中DSCR1的上调可能通过调节钙调神经磷酸酶-NFAT信号通路而充当血管生成的内源性反馈抑制剂。

Poulaki等（2003）研究了甲状腺癌细胞系SW579对VEGF产生的调节作用。他们发现IGF1（147440）上调VEGF mRNA的表达和蛋白质分泌。用表达AKT的组成型活性形式的载体转染SW579细胞（参见164730），这是IGF1信号的主要介体，也刺激了VEGF的表达。IGF1诱导的VEGF产生的上调与AP1的激活有关（请参见JUN，165160），并被磷脂酰肌醇3激酶抑制剂，JUN激酶抑制剂，HIF1-α反义寡核苷酸或格尔德霉素（一种抑制剂）所废除热激蛋白90分子伴侣的组成（请参阅140571），它调节IGF1受体和AKT的3维构象和功能。作者得出的结论是，IGF1通过AP1和HIF1-α以AKT依赖性途径刺激甲状腺癌中的VEGF合成，其数据为小分子抑制剂（包括格尔德霉素类似物）的临床应用提供了框架，以消除甲状腺癌的促血管生成级联反应。 。

VEGF和TGFB1（190180）对内皮细胞有相反的作用，因为TGFB1诱导凋亡，VEGF保护内皮细胞免受凋亡的影响。然而，它们通常在血管生成组织中共表达，并且TGFB1上调VEGF表达。使用牛和人的内皮细胞，法拉利等（2006）发现TGFB1和VEGF之间的串扰可以通过VEGFR2和p38 MAPK（MAPK14; 600289）将VEGF转化为促凋亡信号。

Noguera-Troise等（2006）报道，VEGF动态地调节δ-样配体4（DLL4；605185）的肿瘤内皮表达，这已被证明是正常胚胎血管发育绝对必需的。为了定义Dll4在肿瘤血管生成中的功能，Noguera-Troise等人（2006）使用几种方法操纵了此途径在鼠肿瘤模型。他们表明，封锁会导致肿瘤血管的显着增加，并伴有血管新生和分支的增强。矛盾的是，这种增加的血管生成是无用的，这表现为灌注不良和缺氧增加，最重要的是，由于肿瘤生长的减少，即使对于抗VEGF治疗耐药的肿瘤也是如此。因此，Noguera-Troise等人（2006年）结论：VEGF诱导的Dll4充当肿瘤血管生成的负调节剂。它的阻滞导致肿瘤生长与血管密度显着脱钩，即使对于抗VEGF治疗耐药的肿瘤，也提供了一种新颖的治疗方法。

使用转基因系统有条件地诱导特定成年小鼠器官中的Vegf，Grunewald等（2006年）表明Vegf足以用于循环单核髓样细胞的器官归巢，并且是血管周定位和保留所必需的。Vegf召集的招募的骨髓源性循环细胞（RBCC）的功能不同于内皮祖细胞。Sdf1（CXCL12; 600835）介导靠近血管生成血管的RBCC的保留），是由Vegf诱导的活化血管周成肌纤维细胞中的趋化因子。RBCC通过分泌不同于局部诱导活性的促血管生成活性来增强内皮细胞的原位增殖。排除RBCC会大大减弱对Vegf的促血管生成反应，并且添加纯化的RBCC会增强切除伤口中的血管生成。Grunewald等（2006年）得出的结论是，VEGF诱导的RBCC募集是成人新血管形成的组成部分。

博克等（2007年）发现贝伐单抗是一种重组或人源化的重组人源化单克隆抗体，可与VEGFA结合并阻止VEGFA与受体结合，可以抑制角膜的炎症性血管生成和淋巴管生成。

Arany等（2008）证明了转录共激活因子PGC1A（604517），一种有效的代谢传感器和调节剂，是由缺乏营养和氧气诱导的，并且PGC1A在培养的肌肉细胞和骨骼肌中有力地调节了VEGF的表达和血管生成。Pgc1A无效的小鼠在缺血性损伤后无法正常恢复肢体血流，而骨骼肌中PGC1A的转基因表达具有保护性。令人惊讶地，PGC1A对VEGF的诱导不涉及典型的缺氧应答途径和缺氧诱导因子（HIF；参见603348）。相反，PGC1A共同激活了孤儿核受体雌激素相关受体-α（ERRA; 601998）在VEGF基因的第一内含子内的启动子和簇中发现的保守结合位点上。因此，PGC1A和ERRA是响应运动和其他刺激的线粒体功能的主要调节剂，它们还控制了一种新型的血管生成途径，该途径可输送所需的氧气和底物。

小干扰RNA（siRNA）针对VEGFA或其受体VEGFR1（也称为FLT1，临床试验165070患者）与年龄相关性黄斑变性致盲脉络膜新生血管（CNV）是由细胞内RNA干扰的方式前提基因沉默（RNIi ）。克莱曼等人（2008年）相反，CNV抑制作用是一种siRNA类效应：靶向非哺乳动物基因，非表达基因，非基因组序列，促血管生成和抗血管生成基因的21个核苷酸或更长的siRNA，与siRNA相比，均能抑制小鼠的CNV。靶向Vegfa或Vegfr1，而无需脱靶RNAi或干扰素-α（147660）/ β（147640）激活。非靶向（针对非哺乳动物基因）和靶向（针对Vegfa或Vegfr1）的siRNA通过细胞表面Toll样受体3（TLR3; 603029），其衔接子TRIF（607601）以及干扰素-γ（147570）和白介素的诱导抑制CNV -12（请参阅161560）。非靶向siRNA与Vegfa siRNA一样有效地抑制了小鼠的真皮新血管形成。siRNA诱导的新血管形成抑制作用需要至少21个核苷酸的长度，这是在模拟的2：1 TLR3-RNA复合物中架桥的必要性。表达TLR3编码变体412FF的人的脉络膜内皮细胞对细胞外siRNA诱导的细胞毒性具有耐药性，从而有助于个体化药物遗传学治疗。多种人类内皮细胞类型表达表面TLR3，这表明通用siRNA可以治疗影响全球8％人口的血管生成疾病，并且siRNA可能诱导意想不到的血管或免疫作用。

Greenberg等（2008年）根据其破坏血管平滑肌细胞功能的能力，将VEGF定义为新血管形成抑制剂。具体而言，在血小板衍生的生长因子（PDGF；请参见173430）介导的血管生成的条件下，VEGF 消除了新生血管芽的周细胞覆盖，导致血管不稳定。在分子水平上，VEGF介导的VEGFR2激活（191306）抑制了PDGFRB（173410））通过组装由PDGFRB和VEGFR2组成的受体复合物，在血管平滑肌细胞中发出信号。对VEGFR2的抑制不仅阻止了该受体复合物的组装，而且还恢复了暴露于VEGF和PDGF的组织中的血管生成。最后，肿瘤细胞VEGF的基因缺失破坏了PDGFRB / VEGFR2复合物的形成并增加了肿瘤血管的成熟度。格林伯格等（2008年）得出结论，他们的发现强调了血管平滑肌细胞/周细胞在新生血管形成中的重要性，并揭示了VEGF和VEGFR2信号作为内皮细胞功能的启动子以及血管平滑肌细胞和血管成熟的负调节剂的二分作用。

Stockmann等（2008年）结果表明，炎症细胞衍生的VEGFA的缺失减弱了典型的高密度血管网络的形成，从而阻断了小鼠实体瘤中的血管生成转换。缺乏髓样细胞来源的VEGFA的肿瘤中的脉管弯曲较少，周细胞覆盖率增加，血管长度减少，表明血管正常化。此外，即使肿瘤中的总VEGFA水平不受影响，骨髓来源的VEGFA的缺失也会降低肿瘤中VEGFR2的磷酸化。然而，髓样细胞VEGFA的缺失导致在多个皮下同种异体移植模型和乳腺肿瘤发生的自体转基因模型中加速的肿瘤进展，总体肿瘤细胞死亡减少并且肿瘤缺氧减少。此外，Stockmann等（2008年）得出结论，髓样来源的VEGFA对于血管的致瘤性改变和向VEGFR2的信号传导是必不可少的，并且这些改变起着阻碍而不是促进肿瘤进展的作用。

雷等（2009年）报道了人VEGFA mRNA 3-prime UTR中的RNA开关，该开关整合了来自IFN-γ的信号（147570）和低氧，以调节髓样细胞中VEGFA的翻译。类似于核糖开关，VEGFA 3-prime UTR响应环境信号经历二进制构象变化。然而，VEGFA 3-prime UTR开关是不依赖代谢物的，其构象变化是由相互排斥，受刺激依赖的蛋白质结合所决定的，即结合物的IFN-γ活化抑制剂和异质核糖核蛋白L（HNRNPL ; 603083）。雷等（2009年）推测VEGFA开关代表信号介导的蛋白质依赖性RNA开关家族的创始成员，该家族进化来调节多细胞动物中的基因表达，其中不同输入的精确整合可能比响应速度更重要。

Basu等人使用流式细胞仪，RT-PCR和Western印迹分析（2010年）确定CD45RO（PTPRC; 151460）阳性CD4阳性记忆T淋巴细胞表达VEGF受体KDR（191306）和FLT1（165070），且VEGF增加ERK（见MAPK3，601795）和AKT 的磷酸化和活化。这些细胞。VEGF介导的信号传导被特异性siRNA或药理抑制剂抑制。VEGF还增加了有丝分裂原诱导的IFNG的产生（147570）和记忆性T细胞趋化性。Basu等（2010）得出结论，VEGF和KDR在CD45RO阳性记忆性T细胞反应中具有重要作用。

贝克等（2011年）为了研究在肿瘤发展的早期阶段中血管壁生境和VEGF信号传导对控制鳞状皮肤肿瘤干性的影响，使用了一种皮肤肿瘤小鼠模型。他们发现皮肤乳头状瘤的癌干细胞位于内皮细胞附近的血管周围壁iche中。此外，阻断Vegfr2不仅通过降低微血管密度，而且通过减小癌症干细胞库大小和损害癌症干细胞更新特性而导致肿瘤消退。Vegfa在肿瘤上皮细胞中的条件性缺失导致肿瘤消退，而肿瘤上皮细胞的Vegf过表达加速了肿瘤的生长。除了对血管生成有众所周知的作用外，Vegf还通过促进癌症干性和对称的癌症干细胞分裂来影响皮肤肿瘤的生长，导致癌症干细胞扩增。此外，删除Neuropilin-1（NRP1;602069），一种在皮肤癌干细胞中表达的VEGF共受体，阻断了Vegf促进癌干和更新的能力。贝克等（2011年）得出结论，他们的研究结果确定了肿瘤细胞衍生的VEGF在促进癌症干性中的双重作用：通过旁分泌方式刺激血管生成，VEGF为癌症干细胞创造了血管周围的生态位，并通过NRP1直接影响癌症干细胞。 VEGF是一种自分泌环，可刺激癌干和更新。最后，正常表皮中Nrp1的缺失可防止皮肤肿瘤的发生。

Benedito等（2012）使用诱导性功能丧失遗传学与抑制剂在体内的组合来证明，视网膜尖端细胞中的DLL4（605185）蛋白表达仅受VEGFR2（191306）信号的弱调控。出人意料的是，即使没有最重要的VEGFA受体VEGFR2 ，Notch（190198）抑制作用对VEGFR2的表达也没有显着影响，并诱导内皮萌发和增殖失调，这被认为是这些过程必不可少的。相比之下，VEGFC的主要受体VEGFR3（136352）（601528）受到Notch的强烈调制。VEGFR3激酶活性抑制剂可抑制Notch信号活性低的内皮细胞发芽，但不能抑制配体阻断抗体。Benedito等（2012年）得出的结论是，他们的研究结果证实，Notch对VEGFR2和VEGFR3的调控方式极为不同。他们提出，这些受体及其配体的成功抗血管生成靶向将在很大程度上取决于内皮Notch信号传导的状态。

在小鼠中，饶等人（2013年）确定了一种光响应途径，该途径既调节胚胎玻璃状脉管系统的退化又调节视网膜脉管系统的形成。Rao等（2013年）显示，在具有Opn4（606665）基因突变的小鼠中，或者由于妊娠后期而暗养的小鼠，透明质酸血管在产后8天持续存在，并且视网膜脉管系统过度生长。Rao等（2013年）提供了证据，这些血管异常是由抑制视网膜神经元数量，限制缺氧并因此抑制VEGFA局部表达的光反应途径解释的。Rao等（2013年）还表明该途径的光反应发生在胚胎第16天的妊娠后期，需要胎儿而不是母亲的色素沉着。测量表明，内脏腔光子通量可能足以激活小鼠胎儿中表达黑素的视网膜神经节细胞。Rao等（2013年）得出结论，光是成熟眼睛功能的刺激，在调节眼睛神经元数量并引发一系列最终改变眼部血管功能的事件中，对于使眼睛具备视力也至关重要。

冷等（2014年）确定了人类VEGFA转录物的3-prime UTR中的microRNA-718（MIR718; 300929）目标位点。定量RT-PCR和蛋白质印迹分析表明，在卵巢癌标本中，MIR718的表达下调，而VEGF mRNA和蛋白的表达上调。报告基因检测表明，MIR718下调了VEGFA 3-prime UTR的表达，但当MIR718结合位点发生突变时却没有。MIR718过表达抑制了几种卵巢癌细胞系的细胞增殖和侵袭潜能，并促进了细胞凋亡，而VEGF表达的恢复逆转了这些作用。皮下注射小鼠卵巢肿瘤细胞后，MIR718过表达也抑制了肿瘤的生长。

Colegio等（2014）表明，肿瘤细胞产生的乳酸作为有氧或厌氧糖酵解的副产物，通过诱导VEGF的表达和与肿瘤相关的巨噬细胞的M2样极化，在信号传导中起着关键作用。作者还证明了乳酸的这种作用是由缺氧诱导因子1-α（HIF1A; 603348）介导的。最后，他们表明巨噬细胞乳酸诱导的精氨酸酶-1（ARG1; 608313）表达在肿瘤生长中具有重要作用。Colegio等（2014年）结论是，他们的发现确定了巨噬细胞与其客户细胞（包括肿瘤细胞）之间的通信机制。这种交流可能演变为促进正常组织的体内平衡，但也可能参与肿瘤以促进其生长。

POEMS综合症

POEMS综合征也称为Crow-Fukase综合征（Crow，1956年；Shimpo，1968年），是一种罕见的多系统疾病，发病机制不清楚，没有明显的遗传性，主要特征是多发性神经病，器质性肿大，内分泌病，M蛋白和皮肤变化（Bardwick等，1980；Nakanishi等，1984；Miralles等，1992）。它通常与浆细胞发育不良和骨硬化性骨病变有关。渡边等（1998）提示VEGF的过量生产可能解释了该综合征中发生的微血管病变，新血管形成和血管通透性加快。他们发现，10名POEMS综合征患者的血清VEGF水平比对照受试者或Guillain-Barre综合征（139393），慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病和其他神经系统疾病的患者高约15至30倍。然而，CSF的VEGF水平与格林-巴利综合征和慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病相似。

Niimi等（2000年）描述了患有POEMS综合征和肺动脉高压的患者，该患者与血清中VEGF的极高浓度和正常水平的IL1B（147720），IL6和TNF-α（TNF; 191160）相关，先前被认为是介体在这种疾病的肺动脉高压。泼尼松龙治疗后，肺动脉高压消失，血清VEGF急剧下降。Diduszyn等（2002年）报道了视神经玻璃疣患者的双侧视力丧失（177800）和POEMS综合征。当患者发展为乳头状脉络膜脉络膜新生血管并随后在视网膜下间隙出血时，发生视力减退。作者假设由于POEMS综合征引起的VEGF升高可能在脉络膜新血管形成的发生中起作用。

Nobile-Orazio等在161例各种形式的神经病患者中，其中6例患有POEMS综合征（2009）发现与其他患者组相比，POEMS患者的血清VEGF水平显着增加。与其他组相比，在格林-巴利综合征，慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病和与IgM增加相关的神经病患者中，发现血清VEGF显着增加，但程度较弱。这些发现提示VEGF在免疫介导的神经病中起作用。

在对208例POEMS综合征患者进行的回顾性分析中，Dupont等人（2009年）发现19例患者中位年龄为53，发生脑梗塞，估计POEMS综合征患脑梗塞的5年风险为13.4％。危险因素包括骨髓中的浆细胞增殖和血小板计数增加。积极治疗可改变的危险因素可成功预防中风。血管造影研究显示宫颈和近端颅内血管系统异常。

▼ 生化特征
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Bostrom等（2009年）描述了一种具有抗原结合位点的抗体，该位点以高亲和力结合2种不同的蛋白质。他们分离了一种Herceptin变体，Herceptin是一种治疗性单克隆抗体，可与人表皮生长因子受体2（HER2; 164870），基于其与VEGF同时相互作用的能力。晶体学和诱变研究表明，该抗体的不同氨基酸称为bH1，可与HER2和VEGF紧密结合，但在接触2种抗原的抗体表面积之间存在广泛的重叠。亲和力提高的bH1版本在体外抑制HER2和VEGF介导的细胞增殖以及在小鼠模型中抑制肿瘤的进展。作者认为，这种“二合一”抗体挑战了1个结合位点，1个抗原的单克隆抗体范式。

▼ 测绘
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Mattei等（1996）使用放射性原位杂交将VEGF对应到6p21-p12。Wei等（1996）报道了FISH将VEGF基因定位于染色体6p12。Vincenti等（1996）也使用原位杂交将VEGF基因定位到6p21.3。

▼ 分子遗传学
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在糖尿病性视网膜病中的作用

Awata等（2002）等人在启动子区域以及5个引物和3个引物非翻译区中发现了VEGF基因的7个多态性。其中一个（-634G-C; rs2010963 ; 192240.0001）的基因型分布在没有视网膜病变的2型糖尿病患者（125853）和患有任何视网膜病变的2型糖尿病患者之间存在显着差异，并且C等位基因与存在视网膜病变显着相关（请参见603933））。

在肌萎缩性侧索硬化中的可能作用

Lambrechts等（2003）进一步观察到，通过基因靶向删除基因启动子区域的缺氧反应元件（HRE），转基因小鼠产生的VEGF表达降低（Oosthuyse等，2001）。发作的进行性运动神经元变性，具有许多神经病理学和临床体征，让人联想到人类肌萎缩性侧索硬化症（ALS; 105400）。在Lambrechts等人的荟萃分析中，使用-2578C-A（rs699947 ; 192240.0002），-634G-C和-1154G-A（rs1570360）SNP 对瑞典的900多个个体以及比利时和英国的1000多个个体进行了荟萃分析（2003年）发现在VEGF启动子/前导序列中对-2578A / -1154A / -634G（AAG）或-2578A / -1154G / -634G（AGG）单倍型纯合的受试者患ALS的风险高1.8倍（P = 0.00004）。这些“处于危险中”的单倍型与体内循环中的VEGF水平降低和VEGF基因转录降低，内部核糖体进入位点（IRES）介导的VEGF表达降低以及体内新型大VEGF同工型（L-VEGF）的翻译相关。此外，SOD1-G93A（147450.0008）与在Vegfa基因启动子区域中缺失HRE的小鼠杂交的小鼠由于更严重的运动神经元变性而较早死亡。此外，具有HRE缺失的小鼠在脊髓缺血后极易受到持续性麻痹的影响，而Vegfa的治疗可保护小鼠免于缺血性运动神经元死亡。这些发现表明，VEGF可能是人ALS中运动神经元变性的调节剂。尽管VEGF治疗数据仅与急性脊髓缺血有关，但他们提出了一个有趣的问题，即长期使用VEGF治疗是否还会延缓成年运动神经元变性的发生或延缓成年运动神经元变性的进展。Van Vught等（2005）未能发现VEGF高危单倍型AAG和AGG之间的关联Lambrechts等（2003）和荷兰373名ALS患者和615名对照中的ALS。费尔南德斯-圣地亚哥等（2006年）在德国的580名患者和628名对照中未观察到VEGF基因的单核苷酸多态性或单倍型与ALS之间的任何显着相关性。Chen等（2006）也没有观察到1,122例VEGF基因启动子多态性或VEGF单倍型与散发性ALS之间的任何关联。

Lambrechts等（2009）对11个已发表的研究进行了荟萃分析，包括7,000多个个体，研究了VEGF基因变异与ALS之间的可能关系。校正后，没有特定的基因型或单倍型与ALS显着相关。但是，按性别进行的亚组分析发现，即使校正了发表偏倚和多项检测，也会降低VEGF表达的-2578AA基因型（rs699947；192240.0002）增加了男性ALS的风险（比值比为1.46）。

Golenia等（2010年）在271名波兰散发性ALS和464名年龄和性别匹配的对照患者中，未发现VEGF基因中的SNP与ALS之间存在关联。另外，与75名对照相比，在60名散发性ALS患者中血浆VEGF水平没有显着差异。

在假性黄花瘤弹性相关视网膜病变中的可能作用

弹性假黄瘤（PXE; 264800）是一种遗传性疾病，由ABCC6基因（603234）的突变引起，影响皮肤，眼睛和心血管系统。据信与PXE相关的视网膜病变中的脉络膜新生血管形成（CNV）是由VEGF的作用介导的。Zarbock等（2009年）评估了来自163名德国受PXE影响的患者和163名健康对照者的DNA样品中VEGFA基因的启动子和编码区中10个SNP的分布。单倍型分析鉴定出与PXE相关的8-SNP单倍型CTGGCCCC。此外，5个SNPs与严重的视网膜病变显着相关。最重要的单个SNP关联是-460C-T（rs833061，OR = 3.83，95％CI 2.01-7.31，校正后的p = 0.0003）。Logistic回归分析确定rs833061和674C-T变异（rs1413711； OR = 3.21，95％CI 1.70-6.02，校正后的p = 0.004）是发生严重视网膜病变的孤立危险因素。Zarbock等（2009）提出VEGF参与眼部PXE表现的发病机制。

在其他疾病中的作用

法洛四联症（TOF; 187500）是先天性心脏病的最常见形式之一，发生于DiGeorge综合征（188400）中。在大多数情况下，TOF并不是由染色体或单基因缺陷引起的，而可能是几种易感因素的遗传变异所致。Lambrechts等（2005年）研究发现，VEGF启动子中的2个常见SNP和前导序列中的1个常见SNP（已知会降低VEGF水平）增加了TOF的风险。148个具有非综合性非综合症TOF的家庭的基因分型显示，低VEGF'AAG'单倍型（-2578A，-1154A，-634G）被过度遗传给患病儿童（p = 0.008）。对孤立的，非综合征性TOF和DiGeorge综合征TOF患者的荟萃分析显示，“ AAG”单倍型将TOF的风险提高了1.8倍（p = 0.0008）。VEGF被认为是TOF的第一个修饰基因。

Howell等（2005）对来自南安普敦动脉粥样硬化研究的984名患者的VEGF -2578C-A，-1154G-A和-634G-C SNPs进行了基因分型，发现当无心肌梗塞的患者进行分层时，-2578多态性的分布存在显着差异患冠状动脉的数量；AA基因型是危险因素，CC是保护性的。

Del Bo等（2005）提供的证据表明，VEGF -2578A / A基因型使阿尔茨海默氏病的发病风险增加（AD；参见104300）。

▼ 动物模型
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Carmeliet等（1996）和费拉拉等（1996）观察了定向破坏Vegf基因在小鼠中的作用。他们发现，在杂合的Vegf缺陷型胚胎中，血管的形成是异常的，但并没有被消除；在纯合的Vegf缺陷型胚胎中，血管的形成甚至更为受损，导致孕中期死亡。由种系遗传产生的F（1）杂合子胚胎中观察到类似的表型。他们将其结果解释为表明Vegf对胚胎血管发育的剂量依赖性严格调节。使两个Vegf受体之一失活的突变纯合的小鼠也死于子宫内。但是，Vegf以外的一种或多种配体可能会激活此类受体。费拉拉等（1996）同样报道了出乎意料的发现，即单个Vegf等位基因的缺失在小鼠胚胎的第11天到第12天之间具有致死性。血管生成和血岛形成受到损害，从而导致一些发育异常。此外，无Vegf的胚胎干细胞在裸鼠中形成肿瘤的能力大大降低。

Springer等（1998）研究了成肌细胞介导的基因转移长期稳定生产VEGF蛋白的影响。用携带鼠Vegf164 cDNA的逆转录病毒转导成肌细胞，并注入小鼠腿部肌肉。连续的Vegf输送导致血管瘤中含有局部的血管通道网络。Springer等（1998）证明成肌细胞介导的VEGF基因传递可以导致正常成年人中多种细胞类型的复杂组织。高水平或长持续时间的外源性VEGF基因表达也可能具有有害作用。在非缺血性肌肉中观察到对VEGF的生理反应。在成年人中的反应似乎不是通过血管生成发生的，可能与血管生成或新生血管发育有关。Springer等（1998）提出VEGF在不同浓度下可能具有不同的作用：血管生成或血管生成。

福村等（1998）建立了一系列在VEGF启动子控制下表达绿色荧光蛋白（GFP）的转基因小鼠。带有转基因的小鼠在愈合边缘周围和浅表溃疡创面的整个肉芽组织中均显示绿色的细胞荧光。将实体瘤植入转基因小鼠中导致绿色荧光的积累，这是由于肿瘤诱导宿主VEGF启动子活性而引起的。随着时间的流逝，荧光细胞侵入肿瘤，并且可以在整个肿瘤块中看到。在VEGF-GFP小鼠中由癌基因表达诱导的自发性乳腺肿瘤表现出较强的基质表达，但没有表达GFP。在伤口和肿瘤模型中，主要的GFP阳性细胞是成纤维细胞。

为了确定VEGF在软骨内骨形成中的作用，Gerber等人（1999年）通过在24日龄小鼠中全身性施用可溶性受体嵌合蛋白使VEGF失活。血管浸润几乎被完全抑制，伴随着小梁骨形成受损和肥大软骨细胞区域的扩大。表达明胶酶B /基质金属蛋白酶-9的软骨破骨细胞的招募和/或分化和末端软骨细胞的吸收减少。尽管软骨细胞的增殖，分化和成熟显然是正常的，但吸收受到抑制。停止抗VEGF治疗后，进行毛细血管浸润，骨骼生长恢复，肥厚性软骨再吸收和生长板结构正常化。这些发现表明了格柏等（1999年）VEGF介导的毛细血管浸润是调节生长板形态发生并触发软骨重塑的重要信号。Gerber等（1999）得出结论，VEGF是软骨细胞死亡，软骨细胞功能，ECM重塑，血管生成和生长板中骨形成的重要协调者。

瑟斯顿等（1999年）比较了在皮肤中过表达Vegf或Ang1的转基因小鼠。Vegf诱导的血管渗漏，而Ang1诱导的血管则不渗漏。而且，过表达Ang1的小鼠的血管对由炎性因子引起的渗漏具有抵抗力。Ang1和Vegf的共表达对血管生成有附加作用，但会导致Ang1典型的抗渗漏血管。瑟斯顿等（1999年）得出结论，因此ANG1可用于减少疾病的微血管渗漏，在这些疾病中，渗漏是由慢性炎症或VEFG升高引起的，并与VEGF联合使用可促进非渗漏性血管的生长。

Sone等（2001年）向患有胶原蛋白诱导的关节炎的小鼠施用了VEGF中和抗体，该抗体与人类类风湿性关节炎具有许多免疫学和病理学相似性。在疾病发作之前给予的抗VEGF抗体显着延迟了关节炎的发展，并降低了临床评分和足爪厚度以及组织学严重程度。另一方面，与给予盐水或正常兔免疫球蛋白的对照组相比，疾病的发生频率没有改变。即使在疾病发作后施用，抗VEGF抗体也显着改善了临床和组织病理学参数。Sone等（2001）建议他们的结果表明抗VEGF治疗人的关节炎的治疗潜力。

佐丹奴等（2001）研究了心肌细胞在心脏旁分泌信号传导中的作用。他们使用Cre / lox技术（即通过在胚胎干细胞中“搅动” VEGF外显子3），产生了具有条件的基因敲除小鼠，其中有VEGFA基因外显子3的心肌细胞特异性缺失。这些小鼠的心脏有较少的冠状微血管，心室壁变薄，基底收缩功能降低，诱导了参与能量代谢的缺氧反应基因，以及对β-肾上腺素能刺激的异常反应。

缺氧通过将缺氧诱导因子与VEGF启动子中的缺氧反应元件结合而刺激血管生成。Oosthuyse等（2001）报告说，在“敲入”小鼠中，Vegf启动子中的缺氧响应元件序列已通过靶向Cre / loxP重组的方式缺失，脊髓中的缺氧Vegf表达减少，并导致成年小鼠-发生进行性运动神经元变性，让人联想到肌萎缩性侧索硬化症（105400）。神经变性似乎是由于神经血管灌注减少所致。此外，Vegf165通过与Vegfr2和Neuropilin -1结合促进缺氧时运动神经元的存活（602069）。结果表明，慢性血管功能不全以及可能依赖Vegf的神经保护作用不足会导致运动神经元的选择性变性。

De Fraipont等（2000）测量了参与血管生成的3种蛋白质的胞浆浓度，即血小板衍生的内皮细胞生长因子（PDECGF; 131222），VEGFA和血小板反应蛋白1（THBS1; 188060）在一系列43种人类散发性肾上腺皮质肿瘤中。肿瘤被分类为腺瘤，移行性肿瘤或癌。在这三组中，PDECGF /胸苷磷酸化酶水平无显着差异。100％的腺瘤和73％的过渡性肿瘤的VEGFA浓度低于107 ng / g蛋白阈值，而75％的癌的VEGFA浓度高于该阈值。同样，89％的腺瘤显示THBS1的浓度高于57微克/克蛋白质的阈值，而只有25％的癌和33％的过渡性肿瘤样本表现出THBS1的浓度。IGF2（147470）过度表达是肾上腺皮质癌的常见遗传改变，与较高的VEGFA和较低的THBS1浓度显着相关。作者得出结论，在肾上腺皮质肿瘤进展过程中，THBS1表达的降低是在VEGFA表达增加之前发生的事件。低THBS1和正常VEGFA水平的恶变前肿瘤人群可能代表抗血管生成治疗的选择性靶标。

Ylikorkala等（2001）通过靶向破坏产生了Lkb1-/-小鼠。小鼠在妊娠中期死亡，各种血管异常影响着胚胎以及胎盘。这些表型与组织特异性的VEGF表达失调有关，包括VEGF mRNA量的显着增加。而且，在常氧和低氧条件下，培养的Lkb1-/-成纤维细胞中的VEGF产生均升高。Ylikorkala等（2001年）得出结论，他们的发现将Lkb1置于VEGF信号通路中，并提示伴随Lkb1缺失的血管缺损至少部分由VEGF介导。

毛细血管非灌注是糖尿病性视网膜病变和其他视网膜缺血性疾病的标志。霍夫曼等（2001）研究了在血管内皮生长因子诱导的视网膜病的猴子模型中视网膜的毛细血管非灌注。内皮细胞肥大引起的管腔狭窄发生在猴子的VEGF引起的视网膜病变的深视网膜毛细血管丛中，提示内皮细胞肥大在VEGF引起的视网膜毛细血管关闭的发病机理中起着因果作用。作者建议，类似的机制可能在患有与VEGF过表达和局部缺血有关的视网膜疾病的人类中起作用。

Krzystolik等（2002）评估了在脉络膜新血管形成（CNV）的猴子模型中玻璃体内注射针对VEGF的重组人源化单克隆抗体（rhuFab VEGF）的抗原结合片段的安全性和有效性。他们发现玻璃体内注射rhuFab VEGF可以防止食蟹猴形成具有临床意义的CNV，并减少已经形成的CNV的渗漏，而没有明显的毒性作用。作者得出的结论是，他们的研究为正在进行的因年龄相关性黄斑变性的CNV患者玻璃体内注射rhuFab VEGF的临床研究提供了非临床原理性证据（请参见153800）。

在小鼠的激光损伤研究中，Nozaki等人（2006年）观察到，损伤前的Vegf会增加损伤诱导的CNV，而损伤后的Vegf会抑制CNV。这种作用是通过Vegfr1（FLT1; 165070）激活和Vegfr2（KDR; 191306）失活介导的：受伤前过量的Vegf增加CNV，因为Sparc（182120）使Vegfr1激活沉默，受伤后Sparc的短暂下降产生了一个时间窗Vegf信令主要通过Vegfr1进行路由。

Stalmans等（2003年）报道说，缺乏唯一的结合神经纤维蛋白1的Vegf的164个氨基酸同工型（Vegf164）导致小鼠的先天缺陷，使人联想到22q11缺失患者的缺陷。出生与血管缺陷的密切相关性表明，血管发育不全可能在病因上促成出生缺陷。VEGF与Tbx1相互作用（602054），因为在Vegf164缺陷的胚胎中Tbx1表达降低，而敲低的Vegf水平增强了斑马鱼中Tbx1敲低诱导的咽弓动脉缺损。此外，初步证据表明，VEGF启动子单倍型与del22q11个体心血管出生缺陷的风险增加有关。Stalmans等（2003年）结论是，小鼠，鱼类和人类的遗传数据表明，VEGF是del22q11综合征中心血管先天缺陷的修饰因子。

Ruhrberg等（2002年）工程小鼠专门表达缺乏肝素结合域，因此缺乏细胞外基质相互作用的Vegf亚型。该结构域的缺失改变了Vegf的细胞外定位，并改变了正在生长的脉管系统中内皮细胞的分布。新生内皮细胞没有被募集到其他分支中，而是被整合在现有血管中以增加管腔的口径。正常Vegf浓度梯度的破坏也误导了内皮细胞丝状伪足的定向延伸。另一方面，仅包含肝素结合结构域的胚胎显示出相反的缺陷，包括过量的内皮丝状伪足和异位部位异常细的血管分支。

Carpenter等（2003）研究了缺乏内皮素B型（EDNRB; 131244）的大鼠的肺水肿形成。EDNRB-/-大鼠的肺血管渗漏明显多于杂合子或对照组。缺氧会增加血管渗漏，无论基因型如何，缺氧EDNRB缺陷型大鼠的渗漏比缺氧对照组要多。EDNRB缺乏的大鼠在正常氧和缺氧状态下的肺内皮素水平较高。在缺氧和缺氧的EDNRB缺损大鼠中，肺缺氧诱导因子-1-α（HIF1A; 603348）和VEGF水平较高，并且通过内皮素受体A型（EDNRA; 131243）拮抗作用降低了这两种水平。EDNRA阻滞和VEGF拮抗作用均可减少缺氧EDNRB缺陷大鼠的血管渗漏。Carpenter等（2003）得出结论，缺乏EDNRB的大鼠在常氧状态下会显示夸大的肺血管蛋白渗漏，低氧会加剧渗漏，并且这种作用部分归因于内皮素介导的肺VEGF含量的增加。

Azzouz等（2004）报道了单次注射的VEGF表达的慢病毒载体导入各种肌肉推迟发作，减缓肌萎缩侧索硬化（ALS;进展105400）在小鼠中工程化以过表达编码SOD1的突变G93A形式（基因147450.0008），即使在瘫痪发作时开始治疗。VEGF治疗可将ALS小鼠的预期寿命延长30％，而不会引起毒性副作用，从而实现了迄今为止该领域最有效的疗法之一。

Lee等（2004）生成了过表达Vegf165的转基因小鼠，并评估了Vegf在抗原诱导的Th2炎症中的作用。Vegf通过Il13（147683）依赖性和非依赖性途径有效诱导哮喘样表型，具有炎症，实质和血管重塑，水肿，粘液化生，肌细胞增生和气道高反应性。该表型与呼吸道抗原致敏性增强和Th2炎症以及激活的DC2树突状细胞数量增加有关。Lee等（2004）得出结论，VEGF通过IL13依赖性和非依赖性机制刺激炎症，气道和血管重塑以及生理失调，从而增加抗原敏感性和Th2炎症。

Tam等（2006年）观察到通过多种方法抑制Vegf在小鼠和灵长类动物模型中均增加了血细胞比容。通过不依赖Hif1a的机制抑制Vegf 诱导的肝脏合成的促红细胞生成素（EPO; 133170），同时抑制肾脏Epo mRNA。小鼠中Vegfa基因的肝细胞特异性缺失和肝细胞-内皮细胞共培养表明，Vegf的阻断通过干扰肝细胞与内皮细胞之间的稳态Vegfr2依赖性旁分泌信号传导而诱导肝Epo。Tam等（2006）得出结论，VEGF是肝EPO合成和促红细胞生成的负调节剂。

在患有实验性自身免疫性脑炎（EAE）的小鼠中，这是中枢神经系统炎性疾病的小鼠模型，Argaw等（2009年）观察到与星形胶质细胞Vegf上调相关的血脑屏障（BBB）广泛破坏，Cldn5（602101）和闭合蛋白（Ocln; 602876）的表达降低）在微血管内皮中。发现VEGF在培养的人脑微血管内皮细胞中特异性下调CLDN5和OCLN mRNA和蛋白。在小鼠大脑皮层中微注射VEGF会破坏Cldn5和Ocln并诱导屏障功能丧失。功能研究表明，重组Cldn5的表达可保护脑微血管内皮细胞培养物免受VEGF诱导的通透性增加，而在同一启动子下表达的重组Ocln则无保护性。这些发现暗示VEGF介导的内皮CLDN5的破坏是发炎的中枢神经系统中BBB分解的重要机制。

Kokki等（2018）发现人VEGF在小鼠眼中的诱导表达导致与年龄相关的黄斑变性和脉络膜新生血管形成的血管异常的若干特征。免疫组织化学染色显示，人VEGF在Muller细胞和感光细胞中表达，在小鼠眼的脉络膜新生血管和纤维血管膜中也表达。在离靶器官和血浆中也检测到人VEGF表达。

▼ 等位基因变异体（2个示例）：
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.0001糖尿病的微血管并发症，易感性，1
VEGFA -634G-C（rs2010963）
Awata等（2002）研究了2型糖尿病（125853）增生性和非增生性糖尿病视网膜病变患者VEGF基因的-634G-C多态性（MVCD1; 603933），并与对照组（无视网膜病变的患者）比较基因型频率。CC基因型与GG基因型的比值比为3.20（95％CI，1.45-7.05； p = 0.0046）。与非视网膜病变患者相比，非增生性糖尿病视网膜病变患者中的-634C等位基因显着增加（p = 0.0026），而与非视网膜病变患者相比，增生糖尿病视网膜病变患者中的-634C等位基因升高不明显组。Logistic回归分析显示-634G-C多态性与视网膜病变风险增加密切相关。此外，具有CC多态性的健康受试者的VEGF血清水平显着高于具有其他基因型的健康受试者。

.0002重新分类-血管内皮生长因子多态性
VEGFA，-2578C-A（rs699947）
基于refSNP聚类报告的回顾（2018年5月14日），该变体（以前称为动脉粥样硬化，易感性（包括阿尔茨海默氏病，男性易感性和肌萎缩性侧索硬化症，易感性））已被重新分类为多态性。 ）（Hamosh（2018））：rs699947在1000个基因组计划数据库中的MAF /次要等位基因计数为0.3245 / 1625，在TOPMED研究中的0.3850 / 48341。

动脉粥样硬化，易感

Howell等（2005）对来自南安普敦动脉粥样硬化研究的941名患者的VEGF -2578C-A基因多态性进行了基因分型，并且根据患病冠状动脉的数量进行分层时，发现无心肌梗死的患者的基因型分布存在显着差异；在同一患者组中，狭窄部位的平均数量也与之相关。AA基因型是一个危险因素，而CC是保护性的。

老年痴呆症，易感性

Del Bo等（2005）提供了证据表明VEGF表达的变化可能在阿尔茨海默氏病的发展中起作用（AD；参见104300）。在一项针对249名意大利散发性AD患者的病例对照研究中，他们发现23.7％的患者具有-2578A / A基因型，而对照组为14.7％，调整后的优势比为3.37。在患者和对照之间未检测到血清中VEGF水平的差异。Del Bo等（2005）推测-2578A / A基因型可能通过降低VEGF的神经保护作用而赋予AD更大的风险。

男性肌萎缩性侧索硬化症，易感

Lambrechts等（2009）对11个已发表的研究进行了荟萃分析，包括7,000多个个体，研究了VEGF基因变异与ALS之间的可能关系。校正后，没有特定的基因型或单倍型与ALS显着相关。但是，按性别进行的亚组分析发现，即使校正了出版偏倚和多项检测，-2578AA基因型降低了VEGF的表达，却增加了男性ALS的风险（比值为1.46）。