常染色体隐性遗传骨质疏松症 3

数字符号（＃）用于与该条目，因为这种形式的常染色体隐性遗传骨硬化病（OPTB3）是由纯合的或杂合的化合物中的突变编码所述基因引起的碳酸酐酶II（CA2; 611492）上8q21染色体。

有关一般表型的描述和常染色体隐性骨质疏松症遗传异质性的讨论，请参阅OPTB1（259700）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Sly等（1972年）描述了3个姐姐，分别为22，17岁和15，出生于正常的北美无关父母，其骨质疏松症形式不同于恶性形式（见OPTB1，259700）和良性常染色体显性形式（见OPTA1）。 ，607634）。由于骨折，这种疾病在最初的两年内很明显。其他特征是身材矮小，智力低下，牙齿错合和视神经受压导致视力障碍。婴儿期轻度贫血后来有所改善，骨质石化的放射学特征在青春期有所改善。血清酸性磷酸酶升高，电解质改变提示轻度肾小管酸中毒。Whyte等（1980）提供了这些同胞的权威报告。在青春期，基底节神经钙化在2中发展。成年早期每个人均诊断出肾小管性酸中毒（I型）。骨的电子显微镜检查表明，破骨细胞未能形成活跃的骨吸收细胞特征的“皱纹膜”。慢性全身性酸中毒可能已经改善了骨骼表现。

Guibaud等（1972）描述了两个兄弟有肾小管性酸中毒和轻度骨质疏松症。来自北非的未受影响的父母是表亲。Ohlsson等（1980年）在3个沙特家庭的儿童中观察到了这种综合征，他们称这种疾病为大理石脑病。他们有惊人的面部相似性和脑钙化。布尔克等（1981）在科威特贝都因人同胞中观察到这种综合征。一名同胞表现出基底神经节钙化和精神异常。两者的主要临床表现均为周期性低钾性轻瘫。

Sly等人报告的12个家系中有9个存在血缘关系（1985）。已知病例的一半以上来自科威特，沙特阿拉伯和北非。Ohlsson等（1986年）描述了来自2个家庭的4例新的沙特阿拉伯病例的发现，包括新生儿中的第一次描述。他们审查了先前报告的17个案例。Cochat等（1987）增加了一个案件并且回顾了30个报告的患者的发现。Al Rajeh等（1988年）描述了一个沙特阿拉伯家庭中2个受影响的姐妹。

Strisciuglio等（1990年）描述了3个受影响的意大利同胞，这是第一个堂兄的后代。他们患有骨折，严重智力低下的骨质疏松症。先前大多数患者混合（近端和远端）肾小管酸中毒，而这些患者仅发生近端肾小管酸中毒。

Aramaki等（1993年）详细报道了3例日本CA II缺乏症无关患者的发现。三分之二的孩子是由表弟的父母生的。所有人在新生儿期均表现出不良活动和食欲，然后发展为精神运动障碍。其中两人分别在10个月和36岁时被诊断患有骨质疏松症，第三人在28岁时被诊断患有骨软化症。所有3例均反复出现肌肉无力。他们的父母表现出蛋白质中CA II活性的正常水平约为50％。骨软化症的发展被认为与肾小管性酸中毒有关。

▼ 发病机理
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Sly等（1983）被提示检查这种疾病中的碳酸酐酶（CA），因为CA的磺酰胺抑制剂可引起肾小管性酸中毒并阻止副激素诱导的骨骼中钙的释放。尽管尚不清楚CA缺乏与脑钙化的关系，但已知大脑中存在一种CA，即CA II，并且CA抑制剂会降低CSF的产生并影响大脑的电活动。CA II是在脑和肾脏中表达的3种CA之一。由于它也在红细胞中表达，Sly等人（1983）可以在患者的这个组织中研究CA II；他们发现受影响人群的水平很低，而必需杂合子的水平中等。结果表明CA II在破骨细胞功能和骨吸收中的作用。在这种疾病中，RTA是轻度近端和突出远端类型的混合体。CA II是肾脏中唯一的胞质同工酶。已发现远端RTA中的红细胞CA I（114800）正常。

▼ 人口遗传学
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Fathallah等（1997）追踪了24个CA II缺乏的突尼斯家庭的这种疾病的起源。所有人都是10世纪从阿拉伯半岛移居北非的共同祖先的后代。

▼ 分子遗传学
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Venta等（1990，1991）测序CA2基因与来自第一所描述的近亲比利时家族骨硬化症和肾小管性酸中毒的患者Vainsel等（1972））并鉴定出错义突变的纯合性（H107Y；611492.0004）。

罗斯等。Sly等人（1992年）分析了美国家庭碳酸酐酶II缺乏症的分子基础，在该家族中，CA2缺乏症与临床综合征的联系首次得到了认识（1972）。发现3个受影响的姐妹是母本遗传的H107Y突变（611492.0004）和母本遗传的剪接位点突变（611492.0005）的复合杂合子。罗斯等（1992年）表明，在细菌的表达研究中证明了H107Y突变酶的残留活性，可能解释了该家族受影响成员中没有智力障碍和相对较轻的表型。

Hu等（1992）指出，在报告的39例碳酸酐酶缺乏综合征中，有72％是来自北非和中东国家的患者，大多数（如果不是全部的话）是阿拉伯血统的。他们显示，在CA2基因的内含子3（611492.0006）中，有6个无关的阿拉伯亲戚的成员在5个实例中是纯合的，在1个实例中是杂合的。它被称为“阿拉伯突变”，它引入了一个新的Sau3A1限制性酶切位点，可用于基于PCR的诊断，载体检测和产前诊断。智力低下和骨骼骨折相对不频繁的存在将阿拉伯突变患者的临床病程与美国和比利时H107Y突变患者的临床病程区分开来。

在Aramaki等人先前报道的一名23岁的日本女性中（1993年）（系谱A的“患者1”）患有碳酸酐酶II缺乏症，骨质疏松症，肾小管酸中毒，对称性脑钙化和智力低下，Soda等（1995）发现在CA2基因的外显子2的一个Y40X突变由TAT向TAG转换。

苏打等（1996年）在先前由Aramaki等人描述的2名无关日本患者中鉴定出H107Y突变（1993年），均由近亲父母出生，患有骨质疏松症和肾小管性酸中毒以及严重的智力低下。作者指出，日本患者中H107Y突变更严重的表达基础（包括智力低下）尚不清楚。

Hu等（1997年）在骨质疏松和智力低下或发育迟缓的患者中发现了CA2基因的7个新突变。除一对墨西哥同胞外，所有其他人均患有肾小管性酸中毒。

Borthwick等（2003年）描述了2个近端土耳其亲戚与远端RTA和骨质疏松症。在1个亲属的受影响成员中，作者鉴定出CA2基因发生移码突变的纯合性（611492.0008）。作者排除了另一种亲属具有RTA和骨质疏松症的CA2缺陷，但他的姐姐仅表现出RTA伴有感音神经性听力丧失，从未发展过骨质疏松症。在这种亲属中，Borthwick等人（2003）发现骨质疏松（259700）是TCIRG1基因（604592.0007）纯合缺失的结果，而远端听力丧失（267300）是ATP6V1B1基因（纯合子）突变的结果。192132.0005）。Borthwick等（2003年）得出结论，这2种罕见隐性疾病的相干性在该亲属中产生了CA2A缺乏症的表型，并评论说该病例说明了对所有亲属的临床特征进行临床表征的重要性。