X连锁智力低下综合征；赖氨酸特异性脱甲基酶5C

KDM5C基因编码特定的H3K4me3和H3K4me2脱甲基酶，并通过RE-1沉默转录因子（REST）复合体充当转录阻遏物（Tahiliani等，2007）。

细胞遗传学位置：Xp11.22
基因组坐标（GRCh38）：X：53,176,276-53,225,206

▼ 克隆和表达
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Wu等（1994）报道了XE169的cDNA的分离和鉴定，XE169是一种非假常染色体区域（PAR）编码的人类基因。该序列似乎代表该基因的全长cDNA或几乎全长的cDNA。选择性剪接产生2个不同的转录本，包含或缺失9个核苷酸，依次预测2个XE169蛋白亚型，分别由1,557和1,560个氨基酸组成。XE169在多种人类组织中表达，并且同源序列存在于人类Y染色体和所检查的5个其他真人哺乳动物的基因组中。对在啮齿动物背景上包含有活动或无活动人X染色体的体细胞杂种进行RT-PCR分析表明，XE169可以逃脱X灭活作用。

Jensen等（2005）报道JARID1C蛋白与JARID1D / SMCY（426000），JARID1A（180202）和JARID1B（605393）的氨基酸同一性分别为85％，51％和47％。JARID1C蛋白包含在JARID蛋白中保守的几个域，包括JmjN域，Arid / Bright域，JmjC域，C5HC2锌指结构域和PHD锌指结构域。Northern印迹分析检测到几乎所有受检查的成人组织中6.0kb转录本的表达均发生变化，在脑和骨骼肌中表达最强，而在心脏和肝脏中表达最弱。

▼ 基因功能
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JARID1C基因被认为可以逃避X灭活。Agulnik等（1994）观察到在仓鼠/人类杂种中，当存在活跃或不活跃的人类X染色体时，Jarid1c就会表达。此外，尽管完整的X染色体在所有细胞中均无活性，但仍在t（16; X）16H雌性小鼠中表达了Smcx的2个等位基因。Lingenfelter等（1998年）表明，Smcx在部分小鼠胚胎细胞中易受X灭活的影响。此外，Smcx失活在某些细胞中持续至少到交配后13.5天。在小鼠发育过程中发现的高度可变的Smcx表达在成年组织中逐渐消失，其中观察到等位基因之间的表达几乎相等。Sheardown等（1996）结果表明，小鼠Jarid1c基因在胚胎，胚外谱系和一些成年组织中均表现出部分X失活，与活跃的X等位基因相比，无活跃的表达为20％至70％。徐等（2002年）观察到Jarid1c和Jarid1d在老鼠的大脑中以性别特定的方式表达。在成年小鼠大脑中，Jarid1c在雌性中的表达水平明显高于雄性，而雄性中Jarid1d的表达不足以弥补雌性X基因表达的偏差。因此，Jensen等（2005年）建议XY基因对JARID1C和JARID1D可能在功能上不相同，这表明JARID1C在正常脑功能中起着不可或缺的作用。

Tahiliani等（2007年）表明，JARID1C / SMCX是一种含JmjC结构域的蛋白质，与X连锁的智力低下和癫痫症有关，具有H3K4三甲基甲基化酶活性，并起着转录抑制因子的作用。从HeLa细胞分离的SMCX复合物含有额外的染色质修饰剂（组蛋白脱乙酰酶HDAC1（601241）和HDAC2（605164），组蛋白H3K9甲基转移酶G9a（604599））和转录阻遏物REST（600571）。），表明SMCX在染色质动力学和REST介导的抑制中具有直接作用。染色质的免疫沉淀表明，SMCX和REST共同占据了REST目标基因子集的启动子中的神经元限制性沉默元件。RNA干扰介导的SMCX耗竭抑制了其中一些靶标，并同时增加了钠通道2A型（SCN2A; 182390）和突触蛋白I（SYN1; 313440）启动子的H3K4三甲基化。Tahiliani等（2007年）提出，SMCX活性的丧失会损害REST介导的神经元基因的调控，从而促进SMCX相关的X连锁性智力低下。

Smith等人使用全基因组小干扰RNA筛选和二级筛选（2010年）确定了96个细胞基因，这些基因有助于病毒E2蛋白介导的人类乳头瘤病毒（HPV）长期控制区域的抑制，该区域控制着病毒癌基因的表达。除了E2结合蛋白BRD4（608749）外，其他相关基因还包括去甲基化酶SMCX和EP400（606265），这是NUA4 / TIP60组蛋白乙酰转移酶复合物的一个组成部分（参见601409）。史密斯等（2010年）得出结论，HPV E2使用多种细胞蛋白来抑制其癌基因的表达。

通过确定人类乳腺癌细胞中与RACK7结合的基因组位置的染色质分布，Shen等人（2016）发现RACK7（ZMYND8; 615713）和KDM5C占据了许多活跃的增强子位点，包括几乎所有的超级增强子。RACK7或KDM5C的缺失导致增强子的过度激活，其特征在于H3K4me3和H3K27Ac的沉积和H3K4me1的缺失，以及增强子RNA和附近基因的转录增加。RACK7的丢失严重损害了KDM5C向增强子的募集。缺乏RACK7或KDM5C的人乳腺癌细胞在体外表现出增强的不依赖锚定的生长，迁移和侵袭能力，以及在小鼠异种移植模型中增强的肿瘤生长。沉等（2016年） 结论认为，活性增强剂受到负调控，RACK7和KDM5C通过控制H3K4me1和H3K4me3之间的动态互换，共同充当活性增强剂的“刹车”。

▼ 基因结构
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Jensen等（2005）指出，SMCX基因包含26个外显子。

▼ 测绘
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通过对一组包含易位的人类X染色体各个部分的人类/小鼠体细胞杂种进行Southern杂交分析，Wu等人（1994年）将XE169基因分配给Xp21.1和着丝粒之间X染色体短臂的近端。

Wu等（1994）通过荧光原位杂交将Xe169分配给小鼠X染色体上的F2 / F3带，Southern分析表明该基因位于假常染色体区域之外。

使用直接原位杂交，Agulnik等（1994）将小鼠Smcx基因定位到X染色体的远端（XF2-XF4），并将其人类同源物SMCX定位到近端Xp（Xp11.2-p11.1）。小鼠的减数分裂映射将Smcx置于Plp和Pdha1之间的间隔中。

▼ 分子遗传学
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Jensen等人系统地筛选了210个X连锁智力低下（XLMR）家庭的X染色体近端Xp和近端着丝粒区域的大脑表达基因（2005年）在7个MRXSCJ家族的受影响成员中确定了JARID1C基因的突变（300534），包括1个移码和2个无义突变，以及4个错义突变，这些突变改变了进化保守氨基酸。在其中两个家族中，表达研究表明几乎完全没有突变的JARID1C转录本，这表明这些家族中的表型是由JARID1C蛋白的功能丧失引起的。JARID1C基因（以前称为SMCX）与编码HY抗原的Y染色体基因高度相似，后者又被称为JARID1D，SMCY和HYA（426000）。Jensen等（2005年）指出，在非综合征性XLMR的家庭中，超过30％的突变似乎聚集在X染色体短臂的近端部分和周围中心区域。作者估计，JARID1C基因的突变频率占XLMR家族的2.8％至3.3％。

在X连锁智力低下的287个先证者中，Abidi等人（2008）在JARID1C基因中鉴定出4个不同的突变（参见，例如314690.0007）。

Poeta等（2013年）发现ARX（300382）与KDM5C基因的5个主要区域的保守非编码元件结合，导致KDM5C的表达增加。体外细胞表达研究表明，转染了5个ARX突变体（例如，参见300382.0022与野生型ARX相比，导致智力障碍或严重癫痫的）导致KDM5C基因的激活程度有所下降。polyA重复序列的变化导致亚型ARX改变，表现出降低的交易活性，并减少但不消除与KDM5C调节区的结合。测试的突变体的功能改变与相关表型的严重性相关。定量RT-PCR研究表明，鼠Arx空胚胎和神经干细胞中Kdm5c mRNA的急剧下降。体外神经元分化过程中KDM5C含量的减少与组蛋白调节的增加呈负相关，如通过H3K4me3水平测得的。这些发现将ARX polyA扩增与KDM5C相关联，而KDM5C的突变会引起相似的表型，

▼ 其他功能
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Agulnik等（1994年）从编码精子的基因Spy以及Hya和Sdma的区域中分离出小鼠Y染色体基因，该基因分别控制雄性特异性次要组织相容性抗原HY的表达，通过特异性T细胞检测，以及血清学检测到的男性抗原SDMA。有关SMCY（以“ Y上选定的小鼠cDNA”命名）及其人类同源物的讨论，请参见426000。鼠基因定位于Yp。人类同源物SMCY对应到Yq。

▼ 动物模型
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岩濑等（2016）发现与野生型小鼠相比，Kdm5c敲除小鼠表现出较小的体型和体重减轻，但它们却健康可育。作者观察到Kdm5c基因敲除小鼠的适应性和认知异常，与人类X连锁智力障碍的相似。Kdm5c基因敲除大脑表现出异常的树突状乔木化，脊柱异常和转录组改变。对野生型和Kdm5c敲除神经元的研究表明，Kdm5c被募集到携带CpG岛的启动子中，这些岛装饰有高水平的H3K4me3，在那里可以微调H3K4me3的水平。Kdm5c主要抑制这些基因，其中一些编码的蛋白质参与调节神经元回路的发育和功能的关键途径。岩濑等（2016年） 得出结论，组蛋白甲基化动力学雕刻了神经元网络，他们提出Kdm5c基因敲除小鼠可能有助于设计X连锁智力障碍的治疗策略。

Dickinson等人在一项由国际小鼠表型分类协会（IMPC）创建的1,751个敲除等位基因的研究中（2016）报道敲除人KDM5C的小鼠同源物是纯合子致死的（定义为在断奶前筛选至少28只幼崽后不存在纯合子小鼠）。

▼ 等位基因变异体（9个示例）：
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.0001智力迟钝，X链接，SYNDROMIC，CLAES-JENSEN类型
KDM5C，LEU731PHE
最初由Claes等人报道的患有X连锁症状性智力低下（MRXSCJ; 300534）的家庭的受影响成员中（2000），Jensen等（2005年）在JARID1C基因第15外显子的核苷酸2191处检测到C到T的转变，该基因在731位密码子处将亮氨酸变为苯丙氨酸（L731F）。Jensen等（2005年）建议，由于亮氨酸和苯丙氨酸的大小和化学性质的差异，位于进化上保守的C5HC2锌指结构域的L731F突变可能对该结构域产生深远的影响。

.0002智力迟钝，X链接，SYNDROMIC，CLAES-JENSEN类型
KDM5C，1-BP INS，202C
Jensen等在2名患有严重智力障碍的兄弟中（MRXSCJ; 300534）（2005）确定了在JARID1C基因的外显子2的胞苷的单核苷酸插入（202_203insC），其引入了具有提前终止密码子（Arg68fsTer7）的移码。在312个对照X染色体中未发现此变化。作者认为，该突变似乎没有经历过无意义的介导的衰变（NMD），可能通过蛋白质的极端缩短和相关结构域的缺失，或通过替代性使用产生异常蛋白质而导致异常表型。在第2外显子下游有一个蛋氨酸。由于几乎是相同的表型，两个兄弟都分别由于胆结石而分别切除了胆囊，年龄分别为20岁和31岁。

.0003智力迟钝，X链接，SYNDROMIC，CLAES-JENSEN类型
KDM5C，ALA388PRO
Jensen等在一个有4名男性的家庭中表现出智力低下和小头畸形（MRXSCJ; 300534）（2005年）观察到JARID1C基因第9外显子发生了1162G-C转化，导致ala388-pro-A（A388P）氨基酸取代。

.0004智力迟钝，X链接，SYNDROMIC，CLAES-JENSEN类型
KDM5C，ARG694TER
Jensen等在有X连锁智力低下和身材矮小的两个兄弟中（MRXSCJ; 300534）（2005年）在JARID1C基因第15外显子中发现了2080C-T过渡，导致arg694（R694X）提前终止。KDM5C mRNA表达几乎无法检测到，表明无意义介导的衰变（NMD）。

.0005智力迟钝，X链接，SYNDROMIC，CLAES-JENSEN类型
KDM5C，SER451ARG
Santos等在2例具有X连锁智力障碍的男性同胞中（MRXSCJ; 300534）（2006）在JARID1C基因的外显子10鉴定了1353C-G颠倒，导致ser451对arg（S451R）替换。未受影响的母亲是该突变的杂合子，在250个对照染色体中未发现。

.0006智力迟钝，X链接，SYNDROMIC，CLAES-JENSEN类型
KDM5C，ARG766TRP
在一个4岁的认知障碍男孩（MRXSCJ; 300534）中，Adegbola等人（2008年）确定JARID1C基因第16外显子的半合2296C-T过渡，导致arg766到trp（R766W）取代。他未受影响的母亲也携带了这种突变。对患者进行的详细神经心理学测试显示，其感知，精细运动技能，认知和语言技能以及自我调节困难明显延迟。他还表现出社交互惠和非言语行为，刻板的举止以及对日常活动的依从性受损，这与自闭症谱系障碍一致。虽然他没有畸形特征在许多观察患者KDM5C相关精神发育迟滞，Adegbola等（2008年）注意到与KDM5C基因突变相关的表型在变形和认知障碍方面是可变的。作者认为该患者属于较温和的范围。

.0007智力迟钝，X链接，SYNDROMIC，CLAES-JENSEN类型
KDM5C，ALA77THR
在与X连锁的智力低下（MRXSCJ; 300534）的家庭中，Abidi等人（2008年）确定了JARID1C基因第3外显子的229G-A过渡，导致ARID / BRIGHT域中的ala77-thr（A77T）取代。其他功能包括身材矮小，眼睛深陷，鼻梁突出，耳朵突出，双脚和攻击性行为。三名携带者的女性患有轻度智力障碍。在782个对照X染色体中未发现该突变。

.0008智力迟钝，X链接，SYNDROMIC，CLAES-JENSEN类型
KDM5C，CYS724TER
Santos-Reboucas等在巴西X族智障家庭的受影响成员中（MRXSCJ; 300534）（2011年）在KDM5C基因的第15外显子中鉴定出2172C-A颠倒，导致C5HC2锌指结构域中的cys724-to-ter（C724X）取代，导致蛋白表达下降，可能是由无义介导的mRNA衰变引起的。有3个受影响的兄弟患有严重的智力低下，语言不佳，身材矮小，体重轻，小头畸形，上颚高，上颌骨发育不全和脚小。他们的母亲也携带了这种突变，在轻度认知方面受到了损害。

.0009智力迟钝，X链接，SYNDROMIC，CLAES-JENSEN类型
KDM5C，PRO554THR
Rujirabanjerd等人在患有X连锁智力障碍的家庭的受影响成员中（MRXSCJ; 300534）（2010年）在KDM5C基因的第12外显子中鉴定出1160C-A转化，导致在JmjC结构域核心的高度保守残基处发生pro554-thr（P554T）取代。尽管该家族先前已被指定为非综合征性MRX13（Kerr等人，1992），但Rujirabanjerd等人（2005）（2010年）指出受影响的个体除了中度智力障碍外，还有身材矮小，耳朵大和小头畸形。6名女性携带者中有2名学习困难。体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变蛋白的去甲基酶活性明显降低。在一个勘误表中，作者证实了该突变为P554T。该突变在其文章的摘要和文字中被错误地称为P544T。