酪蛋白线粒体基质缩氨酸酶蛋白水解亚基
CLPP（EC 3.4.21.92）是线粒体ATP依赖性蛋白水解复合物的组成部分，是高度保守的内肽酶，并形成了进化上古老的线粒体未折叠蛋白应答应力信号转导通路的元素（Jenkinson等人，2013年摘要） 。
细胞遗传学位置：19p13.3
基因座标（GRCh38）：19：6,361,530-6,370,241
| Location | Phenotype | Phenotype MIM number |
Inheritance | Phenotype mapping key |
|---|---|---|---|---|
| 19p13.3 | Perrault syndrome 3 | 614129 | AR | 3 |
▼ 克隆和表达
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ATP依赖性蛋白酶首先在大肠杆菌中鉴定。Bross等（1995年）指出，其中一个称为ClpAP或Ti，由一个具有分子伴侣特征和ATPase结构域的调节单元ClpA和一个蛋白水解亚基ClpP组成。该蛋白酶参与异常（即，错误折叠或未折叠）蛋白质的ATP依赖性降解。Bross等（1995）鉴定出与大肠杆菌ClpP氨基酸序列具有显着同源性的3个重叠人类EST。利用此序列信息，他们将RACE应用于人CLPP cDNA的扩增和测序。开放解读码组编码277个氨基酸的前体多肽。Northern印迹分析显示，骨骼肌中CLPP mRNA的相对表达水平较高，心脏，肝脏和胰腺中水平的中间表达水平，脑，胎盘，肺和肾脏中的水平较低。
▼ 测绘
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通过对人/啮齿动物细胞杂种的分析，Bross等（1995）将人类CLPP基因定位于19号染色体。
Santagata等（1999）报道了CLPP基因对应到染色体19q13。
▼ 基因功能
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通过电子显微镜，康等（2002）确定纯化的重组人CLPP和CLPX（615611）分别形成了七聚环和六聚环。全酶CLPXP包含2个CLPP的七聚环，CLPP的六聚环在每一侧均被CLPX的六聚环结合。CLPXP在ATP或不可水解的ATP类似物存在下稳定。在没有CLPX的情况下，CLPP对蛋白质底物和10个残基的大肠杆菌ClpP底物表现出蛋白水解活性。在CLPX存在下，活性增强。大肠杆菌或小鼠Clpx在功能复合物中与人CLPP相互作用，该复合物中的底物特异性与大肠杆菌ClpXP全酶不同。突变分析表明，ser97是CLPP的催化残基。
Kang等（2005）发现分离的人CLPP是稳定的七聚体，表观分子量为169.2kD。七聚体没有蛋白水解活性，并且肽酶活性非常低。在ATP的存在下，人类CLPX与CLPP相互作用，形成表观分子量超过一百万Da的复合物。CLPXP全酶具有蛋白酶活性并大大提高了肽酶活性，这表明与CLPX的相互作用会影响CLPP催化活性位点的构象。
▼ 分子遗传学
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詹金森等人在来自3个无关的近亲巴基斯坦家庭的Perrault综合征的受影响个体中，染色体对应到19p13染色体（PRLTS3；614129）（2013年） 2个错义突变和1个剪接位点突变在基因CLPP（鉴定纯合子601119.0001 - 601119.0003）。
Dursun等人在一个来自土耳其家庭的2个患Perrault综合征的同胞中，对应到19p13号染色体（2016）确定CLPP基因（I208M; 601119.0004）中的错义突变与疾病分离的纯合性，在对照或公共变异数据库中未发现。
▼ 动物模型
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Gispert等（2013年）以小于预期孟德尔比率获得Clpp-/-小鼠。存活的Clpp-/-幼仔在断奶前的体重与野生型同窝仔相似，但此后它们的体重增加较慢，成年后比野生型小。雌雄同体的Clpp-/-小鼠完全不育，表现出自发的运动活动减少，耳聋，并且比野生型更早地死于自然原因。但是，Clpp-/-小鼠对溃疡性皮炎有抵抗力，通常会影响所有C57BL / 6背景小鼠的5％。在组织学上，Clpp-/-男性不育伴有睾丸中没有精子和成熟精子。Clpp-/-女性不育伴有破裂前黄体与卵泡比率降低。与野生型相比，Clpp-/-心脏和肝脏中线粒体复合物的数量减少，但在Clpp-/-脑中它们正常。Clpp的缺乏与Clpx蛋白和其他线粒体基质分子伴侣的含量升高，核编码基因的组织依赖性失调，线粒体DNA升高但可测量的呼吸缺陷以及脾T细胞的强激活有关。Gispert等（2013）假设Clpp-/-小鼠的表型与线粒体成分清除不足和炎性组织破坏相一致。
▼ 等位基因变异体（4个示例）：
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.0001 PERRAULT综合症3
CLPP，THR145PRO
在Jenkinson等人最初报道的一个来自近亲的英国巴基斯坦家庭（PDF1）的3位患Perrault综合征的姐妹中（PRLTS3; 614129）（2012），Jenkinson等（2013年）已鉴定出CLPP基因第4外显子c.433A-C的纯合性，导致在其β-3链的高度保守残基（chr19：6,364,528; GRCh37）上出现thr145-pro（T145P）取代头部区域的第一个β工作表。该突变在家庭中与疾病隔离，并且在193个种族匹配的对照或NHLBI外显子变异服务器（ESP6500）中未发现。除了严重的先天性感音神经性听力丧失和卵巢早衰外，这些姐妹还表现出身材矮小，小头畸形，癫痫发作，中度学习困难以及具有下肢痉挛迹象的小脑和小脑共济失调。
.0002完美综合症3
CLPP，CYS147SER
在先前由Ain等人报道的来自一个近亲巴基斯坦家庭（PKDF291）的4位患Perrault综合征的姐妹中（PRLTS3; 614129）（2007）和Rehman等（Jenkinson et al（2011））具有DFNB81（2013年）确定了CLPP基因第4外显子c.440G-C的纯合性，导致β-3内高度保守的残基（chr19：6,364,535； GRCh37）被cys147-to-ser（C147S）取代头部区域中的第一个β工作表链。该突变在家庭中与疾病隔离，在483个种族匹配的对照或NHLBI外显子变异服务器（ESP6500）中均未发现。除听力受损外，这4位受影响的姐妹还患有原发性闭经和性腺功能减退。
.0003完美综合症3
CLPP，IVS2DS，AG，+ 4
Jenkinson等人在一个来自巴基斯坦近亲家庭（DEM4395）的特征为Perrault综合征（PRLTS3; 614129）的兄弟姐妹中（2013）确定CLPP基因的内含子2（chr19：6,361,955; GRCh37）的c.270 + 4A-G过渡的纯合，预计将废除外显子2的剪接供体位点。在COS-7细胞中的剪接实验表明c.270 + 4A-G突变等位基因不能完全消除供体剪接位点的功能，但会削弱其功能。在386个种族匹配的对照中未找到该变体。3名患病的同胞患有严重的先天性感音神经性听力损失，但没有其他自我报告的医学问题；无法对荷尔蒙进行正式评估。
.0004完美综合症3
CLPP，ILE208MET
Dursun等人在一个患有Perrault综合征（PRLTS3; 614129）的土耳其姐妹兄弟中（2016）确定CLPP基因外显子5中c.624C-G转化的纯合性，导致ile208-to-met（I208M）取代。他们未受影响的父母都是突变的杂合子，在100个对照或1000个基因组计划或ExAC数据库中均未发现。
