低髓鞘性白细胞营养不良 ；精氨酸-tRNA合成酶1

RARS基因编码精氨酸的细胞质tRNA合成酶ArgRS，它是多酶氨酰基-tRNA合成酶复合物的一个组成部分（Wolf等人，2014年摘要）。

细胞遗传学位置：5q34
基因座标（GRCh38）：5：168,486,470-168,519,300

▼ 克隆和表达
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Girjes等（1995）分离了对应于RARS基因的全长cDNA，并确定了一个与其他哺乳动物RARS具有87％同源性的1983个核苷酸的开放解读码组。Northern印迹分析显示存在约2.2kb的单个mRNA种类。

▼ 基因功能
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使用秀丽隐杆线虫的前向遗传筛选，安德森等（2009年）分离了rrt1的一个耐缺氧功能降低的突变体（其人类同源物为RARS1），该突变体编码精氨酸转移RNA合成酶，该酶是蛋白质翻译所必需的酶。敲低rrt1以及编码氨酰tRNA合成酶的大多数其他基因，使动物摆脱了由缺氧引起的死亡，并且耐缺氧性水平与翻译率成反比。缺氧诱导了未折叠的蛋白反应，是rrt1功能降低突变体的低氧耐受性所必需的。因此，安德森等（2009）的结论是，翻译抑制产生缺氧耐受性，部分原因是减少了展开蛋白毒性。

▼ 测绘
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Arfin等（1985）通过研究体细胞杂种，将精氨酰-tRNA合成酶的基因分配给了5号染色体。当时映射的7个氨酰基-tRNA合成酶基因中，有4个位于5号染色体上，仅占人类总基因组的7％。

▼ 分子遗传学
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Wolf等人在来自荷兰的3个无关家庭的4名患者中出现了髓鞘低性白质营养不良9（HLD9; 616140）（2014）在RARS基因鉴定的化合物杂合子突变（107820.0001 - 107820.0005）。通过全外显子组测序发现了两个家族的突变，并通过Sanger测序证实。所有患者均携带1个错义突变，且该突变预计会导致反式功能蛋白的丢失；没有进行变体的功能研究。所有患者均在生命的第一年出现下肢严重痉挛，上肢轻度痉挛，眼球震颤和智力低下。脑部成像与影响上，下肌腱鞘区域的髓鞘减少有关。总体表型的严重程度是可变的。

Nafisinia等人在一个由无亲缘的马耳他父母所生的患有9例低髓鞘性白细胞营养不良的姐妹和兄弟中（2017）确定了沃尔夫等人先前在HLD9患者中报告的RARS基因突变之一（D2G; 107820.0001）的纯合性（2014年）。该突变通过全外显子组测序发现，并通过Sanger测序证实，与该家族的疾病分离。Nafisinia等人使用RARS基因的所有15个外显子的Sanger测序（2017）筛选了45例没有分子诊断的低髓鞘性疾病患者，并鉴定了一名男性患者，该患者出生于土耳其的堂兄表亲，在RARS基因中具有复合杂合突变（107820.0006- 107820.0007）。Nafisinia等人使用受影响的同胞之一的成纤维细胞提取物（2017）发现，RARS蛋白质及其组装的多RNA合成酶复合物的水平显着降低。

▼ 等位基因变异体（7个示例）：
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.0001白血病，髓鞘增生，9
RARS1，ASP2GLY
Wolf等人在荷兰的2个姐妹中出现了髓鞘减少性白细胞营养不良9（HLD9; 616140）（2014年）确定了RARS基因中的复合杂合突变：外显子1中出现了c.5A-G过渡（c.5A-G，NM_002887.3），导致了从asp2到gly（D2G）的替换，以及一个G外显子1供体剪接位点的从T到T的转化（c.45 + 1G-T; 107820.0002），预计会导致规范剪接位点的丢失。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过Sanger测序证实的，与该家族的疾病分离。针对dbSNP（内部版本137），1000 Genomes Project和Exome Variant Server数据库过滤了变体。D2G取代位于RARS整合到多tRNA合成酶复合物中所必需的72个氨基酸域中。来自荷兰的另一个具有相似表型的孩子是D2G的复合杂合子和第2外显子的2 bp缺失（c.96_97del），导致移码和过早终止（Cys32TrpfsTer39; 107820.0003）。

Nafisinia等人在HLD9的无亲属马耳他父母的兄弟姐妹中生（2017）确定了RARS基因中D2G突变的纯合性。来自其中一个同胞的成纤维细胞提取物显示，其组装的RARS蛋白和多RNA合成酶复合物的水平显着降低。

.0002白血病，髓鞘增生，9
RARS1，IVS1DS，GT，+ 1
为了讨论RARS基因（c.45 + 1G-T，NM_002887.3）的剪接位点突变，该突变是Wolf等人在2个具有低髓鞘性白细胞营养不良9（HLD9; 616140）的姐妹中以复合杂合状态发现的（2014），请参阅107820.0001。

.0003白细胞增生，髓鞘增生，9
RARS1，2-BP DEL，NT96
为了讨论RARS基因（c.96_97del，NM_002887.3）中2 bp缺失的问题，Wolf等人在患有低髓鞘性白细胞营养不良9（HLD9; 616140）的患者中发现了复合杂合状态（2014），请参阅107820.0001。

.0004白细胞增生，髓鞘增生，9
RARS1，MET1？
Wolf等人在荷兰的一名儿童中出现了髓鞘减少性白细胞营养不良9（HLD9; 616140）（2014）确定了RARS基因中的复合杂合突变：影响起始密码子的外显子1中出现c.1A-G过渡（c.1A-G，NM_002887.3），外显子13中出现c.1535G-A过渡以arg512-to-gln（R512Q; 107820.0005）取代核心域中高度保守的残基。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过Sanger测序证实的，与该家族的疾病隔离开来。针对dbSNP（内部版本137），1000 Genomes Project和Exome Variant Server数据库过滤了变体。

.0005白血病，髓鞘增生，9
RARS1，ARG512GLN
为了讨论RARS基因第13外显子中c.1535G-A的转变（c.1535G-A，NM_002887.3），导致arg512到gln（R512Q）的取代，该杂合状态为Wolf等人的患有低髓鞘性白细胞营养不良9（HLD9; 616140）的患者（2014），请参阅107820.0004。

.0006白细胞增生，髓鞘增生，9
RARS1，SER456LEU
Nafisinia等在一名由土耳其的堂兄表亲父母出生的男性，患有低髓鞘性白细胞营养不良9（HLD9; 616140）（2017）确定了RARS基因中2个突变的化合物杂合度：c.1367C-T过渡（c.1367C-T，NM_002887.3），导致ser456-leu（S456L）取代，以及2- bp删除（c.1846_1847delTA; 107820.0007），从而导致移码（Tyr61LeufsTer6）和过早的终止密码子。对父母的测试表明，母亲的c.1376C-T突变是杂合的，而父亲的变异是阴性的，这表明患者的删除是从头事件或非父系的结果。该患者属于45例患有低髓鞘性疾病且无分子诊断的患者的一部分，他们接受了RARS基因突变的筛查。

.0007白细胞增生，髓鞘增生，9
RARS1，2-BP DEL，1846TA
为了讨论RARS基因中2 bp缺失（c.1846_1847delTA，NM_002887.3）导致移码（Tyr616LeufsTer6）的现象，该现象在患有低髓鞘性白细胞营养不良9（HLD9; 616140）的患者中以复合杂合状态存在由Nafisinia等（2017），请参阅107820.0006。