反复妊娠失败易感 3；膜联蛋白 A5

PP4是一种抗凝蛋白，可作为凝血凝集素特异性复合物的间接抑制剂，该复合物参与凝血级联反应。它具有约35,000的相对分子量，在胎盘组织中的含量约为每个胎盘50 mg，很少分泌到母体血流中。PP4 cDNA编码一个320个氨基酸残基的蛋白质。除了PP4 cDNA，Grundmann等（1988）鉴定了编码与PP4具有74％同一性的蛋白质的cDNA，他们称之为PP4-X。PP4和PP4-X属于脂皮质激素家族，这是根据它们与脂皮质激素I（151690）和钙钙蛋白I（114085）的同源性判断的。由Funakoshi等人分离的称为PAP的胎盘抗凝蛋白（1987），可能是相同的蛋白质。PP4也称为内毒素II。

细胞遗传学位置：4q27
基因座标（GRCh38）：4：121,667,945-121,696,993

Endonexin II是Ca（2+）依赖性磷脂结合蛋白家族的成员，被称为膜联蛋白，可与优先位于质膜胞质面上的磷脂结合。Kaplan等（1988）克隆了endonexin II cDNA，并在大肠杆菌中表达。发现在人细胞系和胎盘中表达约1.6 kb长的单个mRNA。cDNA克隆的长度为1.59kb。cDNA预测了320个氨基酸的蛋白质，其序列与先前确定的从胎盘中分离出的内毒素II的部分氨基酸序列一致。

▼ 测绘
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Modi et al。使用Endonexin II的cDNA克隆（1989年）通过原位杂交和人鼠细胞杂种DNA的Southern分析将ANXA5基因分配给4q28-q31。Tait等（1991）发现了一些不同的本地化与莫迪等人的分配重叠（1989）。通过与cDNA探针的原位杂交以及人/仓鼠杂种细胞组的聚合酶链反应（PCR）分析，他们将ANXA5基因分配给了4q26-q28。通过在4q23-q27中缺失的人细胞系的Southern印迹分析来支持区域定位。折衷分配可能是4q26-q28。Rodriguez-Garcia等（1996）将同源基因定位于小鼠3号染色体。

▼ 基因功能
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膜联蛋白V在磷脂双层中形成电压依赖性Ca（2+）通道，并且是第一个在结构和功能上得到表征的离子通道。Demange等（1994年）概述的数据表明关键的氨基酸残基充当选择性过滤器和电压传感器，从而调节通道孔对离子的渗透性。

Tzima等（2000）显示，膜联蛋白V 在活化的人血小板中与F-肌节蛋白和γ-肌节蛋白（ACTG1；102560）结合，但不与β-肌节蛋白（ACTB；102630）结合。

▼ 分子遗传学
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Bogdanova等在70名德国复发性流产患者中（RPRGL3; 614391）既不携带因子V Leiden（612309.0001）也没有凝血酶原（176930）突变（2007年）分析了ANXA5基因，并在启动子区域确定了4个连续的核苷酸取代，这些取代以联合单倍型命名为“ M2”（131230.0001）。M2单倍型携带者的RPRGL风险比非携带者高2至4倍。

▼ 动物模型
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Brachvogel等（2003）发现杂合子和纯合子的Anxa5缺陷小鼠以预期的孟德尔比例出生，具有活力和繁殖力，没有明显的表型或行为异常。

▼ 等位基因变异体（1个选定的示例）：
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.0001妊娠损失，复发，易感性至3
ANXA5，M2单体型
Bogdanova等在70例德国复发性流产孕妇（RPRGL3; 614391）中，V因子Leiden（612309.0001）为阴性，并且已知RPRGL相关的凝血酶原突变（176930.0009）（2007年）研究人员分析了ANXA5基因，并确定了在启动子区域-19G-A，1A-C，27T-C和76G-A中的4个连续核苷酸取代，它们被作为联合单倍型遗传，他们将其命名为“ M2”。所有取代均改变了转录因子共有位点或影响了与其相邻的核苷酸。记者基因检测显示，当所有4个核苷酸取代均存在时，ANXA5启动子活性降低至野生型活性的一半以下（37％至42％）。当使用未选择的对照时，M2单倍型携带者的RPRGL风险比非携带者高2倍以上（优势比，2.42）。与成功怀孕且以前没有流产史的女性相比，携带者的RPRGL风险高将近4倍（优势比，3.88）。