集落刺激因子 3

粒细胞集落刺激因子（或集落刺激因子-3）特异性刺激粒细胞祖细胞的增殖和分化（Metcalf，1985）。Nagata等（1986）确定纯化的GCSF蛋白的部分氨基酸序列，并通过使用寡核苷酸作为探针，从人鳞状癌细胞系cDNA文库分离出几个GCSF cDNA克隆。人GCSF cDNA的克隆显示单个基因编码分子量为19,600的177或180个氨基酸的成熟蛋白（Nagata等，1986；Souza等，1986）。

细胞遗传学位置：17q21.1
基因组坐标（GRCh38）：17：40,015,439-40,017,812

▼ 基因结构
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Nagata等（1986）发现GCSF基因有4个内含子，并且通过mRNA的不同剪接从同一基因合成了2个不同的多肽。2种多肽的不同之处在于是否存在3个氨基酸。表达研究表明两者均具有真实的GCSF活性。

▼ 测绘
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通过体细胞杂交和原位染色体杂交，Le Beau等（1987年）将GCSF基因定位于急性早幼粒细胞白血病特征为15; 17易位的断点区域的17q11。进一步的研究表明，该基因接近于所述断裂点，并且保留在重排的染色体17上。使用常规和脉冲场凝胶电泳的Southern印迹分析均未发现重排的限制性片段。通过使用全长cDNA克隆作为人-小鼠体细胞杂种和按流分类的人类染色体中的杂交探针，Kanda等人（1987）将GCSF的基因定位到17q21-q22。Simmers等（1988）通过原位杂交将GCSF基因定位于17q11.2-q21。Tweardy等（1987）也通过原位杂交将CSF3分配给了17q21。CSF3和CRYB1（123610）位于相同的大限制性片段（HGM10）上。

▼ 基因功能
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Tweardy等（1987）发现多形性胶质母细胞瘤细胞系的刺激活性在生物学和生物化学上与膀胱细胞系产生的GCSF没有区别。

Sudo等人在一名60岁的卵巢癌女性患者中伴有明显的白细胞增多症（1996）通过免疫组织化学研究显示，肿瘤细胞被抗GCSF单克隆抗体染色。此外，血清GCSF浓度升高。中性粒细胞占很高的白细胞计数，最高为95.3 x 10（9）/ l。该患者死于呼吸衰竭。

Petit等（2002）研究了由GCSF诱导的造血祖干细胞（HPC）的动员，GCSF是一种广泛用于临床移植的方法。ELISA和免疫组织学分析显示，GCSF治疗后24小时内，人和小鼠的骨髓血浆和未成熟的成骨细胞中的SDF1（CXCL12; 600835）显着降低。他们还指出，下降是在GCSF注射后，骨髓血浆SDF1蛋白和成骨细胞mRNA急剧瞬时升高。免疫印迹分析确定SDF1的减少是由中性粒细胞弹性蛋白酶介导的（130130）。在体内，通过弹性蛋白酶抑制可部分恢复SDF1的趋化性。相反，SDF1受体CXCR4（162643）首先被瞬时下调，然后在GCSF处理后在干细胞上显着上调，这对应于GCSF和SDF1水平的振荡。用抗CXCR4或SDF1抗体对非肥胖糖尿病SCID小鼠进行移植后治疗，可显着阻止成熟细胞和干细胞进入外周血。Petit等（2002年）提出操纵SDF1-CXCR4相互作用可能是一种控制祖细胞在骨髓和血液之间导航的改进方法。

Levesque等（2003年）证明粒细胞集落刺激因子或环磷酰胺对HPC的动员是由于CXCR4 / CXCL12趋化途径的破坏。HPC的动员在体内与在HPC上发现的趋化因子受体CXCR4的N末端的裂解相吻合。这导致HPC对CXCR4配体CXCL12的趋化反应丧失。在体内，动员小鼠的骨髓中CXCL12的浓度也降低，并且该降低与能够直接切割和灭活CXCL12的丝氨酸蛋白酶的积累相吻合。由于CXCL12和CXCR4对于HPC在骨髓中的归巢和保留都是必不可少的，

▼ 动物模型
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Harada等人在新生大鼠中使用免疫组化技术（2005）检测到Csf3受体（CSF3R; 138971）在心肌细胞和心脏成纤维细胞上的表达，并证明了Jak（参见147795）-Stat的激活（参见600555Csf3在心肌细胞中的通路）。在心肌梗塞的小鼠模型中，Csf3治疗在第3天不影响初始梗塞大小，但在梗塞后1周就改善了心脏功能，并且延迟治疗开始降低了有益作用。Csf3诱导抗凋亡蛋白并抑制心肌细胞的凋亡死亡，并且Csf3还减少了梗塞心脏的内皮细胞凋亡并增加了血管形成。心肌细胞中显性阴性突变Stat3蛋白的过表达消除了Csf3的所有这些作用。原田等（2005）提出，CSF3通过心肌细胞和非心肌细胞之间的功能性通讯来促进心肌细胞的存活并防止心肌梗塞后左心室重构。

通过研究Gcsf给药在各种小鼠骨髓移植（BMT）模型（包括基因缺失株）中的作用，Morris等（2009年）发现BMT后不久接触Gcsf或聚乙二醇化的Gcsf大大增加了移植物抗宿主病（GVHD;参见614395）。该效应取决于通过上调Gcsfr的全身照射（TBI）使宿主树突状细胞（DC）响应Gcsf。Gcsf对宿主DC的刺激释放出一系列事件，包括供体自然杀伤性T细胞活化，Ifng（147570）分泌和Cd40（109535））扩增供体细胞毒性T细胞功能。仅在TBI调节后和仍存在宿主抗原呈递细胞（APC）时，才观察到Gcsf施用的有害作用。莫里斯等（2009年）提出，这些数据有助于解释来自大型欧洲和北美BMT注册管理机构的相互矛盾的临床研究。他们建议，将BSF之后的GCSF给药推迟到消除宿主APC之后，且没有TBI诱导的供体DC GCSFR表达，将避免GCSF给药对异基因BMT受体的不利影响。

Schweizerhof等（2009年）提出了证据，GCSF和GMCSF（CSF2; 138960）介导骨癌疼痛和肿瘤-神经相互作用。与对照组相比，在骨肿瘤引起的疼痛的小鼠肉瘤模型中，在骨髓溶解产物和毗邻的结缔组织中检测到两种因子的水平均升高。功能性受体GCSFR（CSF3R）和GMCSFR（CSF2RA; 306250）在骨基质和背根神经节的周围神经上表达。GMCSF增强的CGRP在体外和体内均使神经对机械刺激敏感（114130）释放，并引起皮肤感觉神经末梢发芽。在小鼠肉瘤模型中，GCSF和GMCSF信号转导的RNA干扰导致肿瘤生长和神经重塑减少，并消除了骨癌疼痛。