前脑无裂畸形 4

有证据表明全前脑4（HPE4）是由18p11号染色体上TGIF基因（602630）中的杂合突变引起的。

有关表型信息和全脑性先天性遗传异质性的一般讨论，请参阅HPE1（236100）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 细胞遗传学
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Johnson and Bachman（1976）描述了一位正常女性，该女性似乎从一个18号染色体的短臂到12号染色体的长臂具有不可逆的易位。她生了一个小脑儿童，其核型包括18p染色体。Munke等人报道的患者暗示了18p丢失与全脑性早发的关联（1988）；细胞遗传学和分子学研究表明，全脑性胎儿中Y / 18易位，丢失18p和远端Yq物质。

作为朝着位置克隆HPE4基因的第一步，Overhauser等人（1995年）通过结合体细胞杂交分析和荧光原位杂交技术表征6位患者的18p缺失和临床特征，将基因的分配范围缩小到18p。通过使用一组27个18p染色体特异性标记，对每个患者的缺失进行了表征。HPE最小临界区域定义为18p11.3。他们拍摄了其中一名患有眼视功能低下，小头畸形和上颌中切牙的患者（147250）。

Nanni等（1999年）描述了2个在Sonic刺猬基因（SHH；600725）中具有突变的家族，该家族在HPE3（142945）中也是突变的，后者在TGIF基因中也有突变。他们认为，这种突变组合可能解释了在全脑性脑病中经常观察到的家族内变异性。

▼ 遗传
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Odent等（1998年）审查了258份HPE记录，涉及至少1名患病儿童，在79个家庭中发现97例非综合征，非染色体HPE。在29％的家庭中发现了高度的家族聚集。通过隔离分析，Odent等（1998年）得出结论，外显率不完全的常染色体显性遗传（主要为82％，主要和次要为88％）是最可能的遗传方式。散发病例占68％，预计隔离病例后的复发风险为13％至14％。

▼ 分子遗传学
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通过FISH分析，Gripp等人（2000年）证明了TGIF基因位于HPE4最小关键区域内。的TGIF基因在患者268个的DNA样品与HPE的突变分析检测到编码区4个杂合错义突变（602630.0001 - 602630.0004），1其中在家族HPE被鉴定，并且其3在临床上散发病例进行了鉴定。

在94名HPE和正常核型的胎儿中，Bendavid等人（2006）使用短荧光片段（QMPSF）的定量多重PCR来筛选SHH，SIX3（603714），ZIC2（603073）和TGIF 的4个主要HPE基因中的微缺失。在8个（8.5％）胎儿中发现了微缺失：SHH中2个，SIX3中2个，ZIC2中3个，TGIF中1个。进一步的分析表明，每种情况下整个基因都缺失。在13个胎儿中鉴定了4个基因中的1个的点突变。结合94例点突变和微缺失的实例，得出以下百分比：SHH（6.3％），ZIC2（8.5％），SIX3（5.3％）和TGIF（2％）。Bendavid等（2006年）报道了2种互补分析用于HPE相关的亚显微缺失的方法：一种多色荧光原位杂交（FISH）分析，使用4种主要HPE基因和2个候选基因（DISP1、607502和FOXA2、600288）的探针进行定量PCR，选定的样本。在339例严重HPE病例中，有16例发现了SHH，ZIC2，SIX3或TGIF的微缺失（即具有CNF的发现； 4.7％）。相反，在HPE谱图最末端的85位患者中未发现缺失。根据他们的数据，Bendavid等人（2006年）建议微缺失测试应作为整体前脑评估的一部分，特别是在严重的HPE病例中。

▼ 基因型/表型的相关性
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Mercier等（2011年）报道了欧洲大型645个HPE先证者（51％的胎儿）和699个亲属的临床和分子特征，以检查基因型/表型的相关性。面部特征被分为4类：类别1和2具有严重的面部缺陷，而微观形式则列为3和4。TGIF突变在11个先证者中发现（1.7％），并倾向于与严重表型有关，伴有芦荟HPE和严重的面部缺陷。约27％的患者有颅外缺陷，大部分为内脏。突变是100％可遗传的，但是5个父母没有HPE频谱异常。统计分析显示，TGIF突变的脑畸形严重程度与面部特征之间呈正相关。基于这些结果，Mercier等人（2011年） 提出了HPE中分子分析的算法。