前脑无裂畸形 2

有证据表明，全前脑2（HPE2）是由2p21染色体上含同位序列的SIX3基因（603714）中的杂合突变引起的。

有关表型信息和全脑性先天性遗传异质性的一般讨论，请参阅HPE1（236100）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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马丁等（1977年）描述了一个家族，其中7人患有唇裂和前c裂，视力减退，小头畸形，智力低下，脊柱侧弯和慢性便秘。这种疾病与家族性全脑性前科相似。4名受影响的男性中有3名存活超过20岁。所有3名受影响的女性均在婴儿期早期死亡。尽管没有受影响的男性生下一个受影响的儿子，但假定有2个携带者的男性生了一个受影响的儿子。

Jaramillo等（1988年）描述了一个家庭，其中几个人的颅面缺陷组合不一。受影响最严重的亲属患有全前脑畸形，而其他人仅有轻度的面部畸形和双颞径变小。一家人只有一个上颌中切牙。发生了男性对男性的遗传。

Hennekam等（1991年）描述了一个家庭，其中一个同胞有前脑和小头畸形，第二个同胞仅具有小头畸形，而母亲则具有小头畸形，只有上颌中切牙，粘膜下left裂，鼻中隔软骨和视力减退。

所罗门等（2009年）报道了一个大家族，其中至少15个跨5代的个体具有严重的全脑性畸形。该先证者在出生时就已确定，原因是高齿虎HPE，大头畸形，严重的玻璃体下垂，鼻孔短而鼻孔上翘，增生的腓骨和低落的耳朵。在一项家庭审查中，有2名死者具有如在Proposita中所观察到的全部HPE，5名因不明原因而在婴儿早期死亡，并且至少9名具有微妙的面部微观形貌，短鼻角有视力减退或鼻梁狭窄。遗传分析确定了6个患病个体中SIX3基因的杂合突变（W113C; 603714.0007）。所罗门等（2009年）评论说，这个家庭的研究跨越了15年，而且外表减少，外在表现力降低和表型减少使分析变得复杂。

Pineda-Alvarez等人通过对3例经过基因确认的HPE2的患者进行了详细的眼科检查（2011年）发现了一些细微的异常，包括难治性错误，小角膜直径，散光，白内障，精细眼球震颤，斜视和增生性视神经。这些患者是10例经过基因证实的HPE的较大人群的一部分。所有人均至少有2个眼科异常，包括屈光不正，微角膜，小眼科，睑裂，外斜视和眼球瘤。这些发现有助于理解HPE谱的表型变异性，并表明在HPE中可能发生细微的眼内异常。

▼ 遗传
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Cantu等（1978）描述了连续2代全前脑并建议常染色体显性遗传。一些杂合子具有中等面发育的轻度异常。

本克和科恩（Benke and Cohen，1983）描述了通过全脑前性儿童确定的血统，并在3代中包含6个其他受影响的成员。提出了显性遗传，且et毛减少。

Odent等（1998）回顾了258个全脑前脑记录，涉及至少1名患病儿童，在79个家庭中发现97例非综合征，非染色体全脑前脑记录。在29％的家庭中发现了高度的家族聚集。通过隔离分析，Odent等（1998年）得出结论，外显率不完全的常染色体显性遗传（主要为82％，主要和次要为88％）是最可能的遗传方式。散发病例占68％，预计隔离病例后的复发风险为13％至14％。

▼ 细胞遗传学
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Munke等根据3例原发性前脑和2q号染色体的各种间质缺失进行了研究（1989）假设参与早期胚胎脑发育的基因位于2p21带，这是3个重叠缺失中最小的。Grundy等（1989年）报道了一例间质性缺失del（2）（p21p23）引起的眼球性眼睑松弛症和alobar全前脑畸形。在一些报道的病例中观察到的细胞遗传学异常指向致病基因在2p，特别是2p21上的位置（Hecht等，1991）。

Schell等（1996年）报道了9名HPE患者的细胞遗传学缺失或易位涉及2p21的分子遗传学特征。他们确定了缺失染色体的亲本起源，并定义了D2S119和D2S88 / D2S391之间的HPE2关键区域。作为克隆对正常大脑发育至关重要的HPE2基因的第一步，他们构建了一个YAC重叠群，该重叠群覆盖了最小的缺失重叠区域。某些YAC在HPE患者中跨越了3个不同的2p21断裂点。这些YAC将HPE2关键区域缩小到小于1 Mb。

▼ 分子遗传学
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沃利斯等（1999年）在SIX3基因（证明突变603714.0001 - 603714.0003）患者holoprosencephaly。

Ribeiro等在6例巴西的HPE2患者中发现了这种情况（2006年）在SIX3基因中鉴定出5个错义突变和2个移码突变。具有错义突变和移码突变的患者的比较显示基本上没有差异。这些患者的经验表明，SIX3突变产生的表型比全前脑其他基因突变更严重。一名患者具有针对SIX3突变的双重杂合性（603714.0005和603714.0006）。父系遗传了3种突变，母体遗传了2种，从头发生了1种。5个亲本突变携带者表现正常。

在94名HPE和正常核型的胎儿中，Bendavid等人（2006）使用短荧光片段（QMPSF）的定量多重PCR来筛选SHH（600725），SIX3，ZIC2（603073）和TGIF（602630）的四个主要HPE基因中的微缺失。在8个（8.5％）胎儿中发现了微缺失：SHH中2个，SIX3中2个，ZIC2中3个，TGIF中1个。进一步的分析表明，每种情况下整个基因都缺失。在13个胎儿中鉴定了4个基因中的1个的点突变。结合94例点突变和微缺失的实例，得出以下百分比：SHH（6.3％），ZIC2（8.5％），SIX3（5.3％）和TGIF（2％）。Bendavid等（2006年）报道了2种互补分析用于HPE相关的亚显微缺失的方法：一种多色荧光原位杂交（FISH）分析，使用4种主要HPE基因和2个候选基因（DISP1、607502和FOXA2、600288）的探针进行定量PCR，选定的样本。在339例严重HPE病例中，有16例发现了SHH，ZIC2，SIX3或TGIF的微缺失（即具有CNF的发现； 4.7％）。相反，在HPE谱图最末端的85位患者中未发现缺失。根据他们的数据，Bendavid等人（2006年）建议微缺失测试应作为整体前脑评估的一部分，特别是在严重的HPE病例中。

▼ 基因型/表型的相关性
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在34位全脑前脑患者中，Dubourg等人（2004年）观察到SIX3基因突变与脑梗死有关。

Lacbawan等（2009年）在800位具有HPE的先证者和亲戚中鉴定出4.7％的SIX3突变。总共发现了138例HPE病例，其中59例以前没有报告。与其他非染色体非综合征性HPE病例相比，SIX3中的突变导致更严重的HPE。如通过体外测定所测量，在突变导致更大的蛋白质功能丧失的患者中发现了严重的HPE的过度表现。这组患者的性别比例为1.5：1（F：M），并且母亲的遗传几率是父亲的两倍。先证者中约有14％的SIX3突变是从头发生的。家族内临床特征广泛，仅凭临床依据诊断出的外pen率估计至少为62％。数据表明SIX3突变会导致相对严重的HPE，

Mercier等（2011年）为了检查基因型/表型的相关性，他报告了欧洲的一系列645个HPE先证者（51％的胎儿）和699个亲属的临床和分子特征。面部特征分为4类：类别1和类别2有严重的面部缺陷，而微观形式列为类别3和4。在5.1％的先证者中发现了SIX3突变，并且大多数（57％）患有严重的HPE，包括全脑畸形/前脑无力，以及严重的面部和眼科缺陷。约有24％的患者存在颅前面部缺损，主要是内脏，骨骼和四肢。性别比有利于女性，这表明SIX3突变可能在男性中具有胚胎致死性。SIX3突变是高度可遗传的（88％），但是17个亲本中只有3个具有缩微形式。统计分析显示，SIX3突变的大脑畸形严重程度与面部特征之间呈正相关，与SIX3突变相比，具有SIX3突变的人的HPE类型更为严重。根据这些结果，Mercier等（2011年）提出了一种在HPE中进行分子分析的算法。

▼ 人口遗传学
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Paulussen等在一项针对186名荷兰前脑性脑病患者中4个基因的靶向筛选研究中（2010年）发现21个（24％）的3个基因中有1个具有杂合突变。SHH基因（600725）中有3个（3.5％）有突变，ZIC2基因（603073）中有9个（10.5％）有突变，而SIX3基因中有9个（10.5％）有突变。TGIF基因没有一个突变（602630）。检测到两个缺失，一个缺失包含ZIC2基因，另一个缺失包含SIX3基因。大约一半的突变是从头突变；1是种系镶嵌。临床上存在明显的变异性，但那些具有ZIC2突变的人的面部畸形往往较轻。7例父母携带者中有5例没有症状，而2例有轻微HPE征象。