胰岛再生源蛋白1-α

REG1A属于含有C型凝集素结构域的分泌蛋白家族。它在增殖，分化和炎症中起作用（Acquatella-Tran Van Ba等人，2012）。

细胞遗传学位置：2p12
基因座标（GRCh38）：2：79,120,487-79,123,408

▼ 克隆和表达
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胰腺结石蛋白是慢性钙化性胰腺炎患者结石蛋白基质的主要成分。分泌性胰腺结石蛋白（PSPS）是胰腺分泌物中的糖蛋白，由于翻译后加工而以多种分子形式出现。PSPS占胰液中总蛋白质的10％至14％，表明它在外分泌胰腺功能中起着重要作用。Giorgi等（1989）从人胰腺cDNA文库中分离了编码pre-PSPS的cDNA。推导的166个氨基酸的蛋白质的计算分子量为18.7 kD。它具有22个氨基酸的N端前肽。PSPS的C末端结构域与几种丝氨酸蛋白酶的C末端结构域相似，并且它包含高度保守的ser-trp-gly三肽，可预测确定底物结合口袋的特异性。胰腺总RNA的RNA印迹分析检测到0.9-kb PSPS转录本。

Terazono等（1988）克隆并测序了部分胰切除术后源自胰岛的cDNA。根据其在胰腺再生期间的诱导及其明显的胰岛来源，将相应的基因命名为REG，这暗示该基因参与了胰岛的再生。Stewart（1989）发现该序列与胰石蛋白的序列相同。

使用Northern blot分析，渡边等（1990）发现人胰腺中约0.9kb REG1A转录本的强表达，在胃粘膜和肾脏中表达较弱。在检查的其他人体组织中不存在表达。人胰腺的蛋白质印迹分析检测到的REG1A蛋白的表观分子量为16至18 kD。去糖基化减少了较高条带的质量。

使用免疫组织化学分析，德拉蒙特等（1990）发现PTP在胎儿和婴儿脑中表达。妊娠24周时，PTP的免疫反应性较弱，但随着年龄的增长，直至6个月时其逐渐增加。PTP主要定位于神经纤维，脉络丛和室管系统的室管膜细胞染色强烈。在神经学上完整的16岁囊性纤维化患者（219700）和正常年龄的成年大脑中检测到最低的脑免疫反应性。

Unno等（1993）证明了在小鼠中的第二个Reg基因，并提高了人类基因组中第二个REG基因的可能性。Gharib等（1993）证明，除了人的REG基因和REG假基因外，还有另一个序列，他们命名为REGL（REG1B; 167771）。Bartoli等（1993）发现由REG和REG1B编码的蛋白质包含166个氨基酸，并且相差仅22个氨基酸。

Sanchez等人使用不区分REG1A和REG1B的探针进行原位杂交和免疫组化分析（2001）发现REG1A和/或REG1B在人的胎儿和成年胰腺的腺泡细胞中表达。使用特异性引物的RT-PCR分析显示，两种转录物在成年胰腺中比在胎儿胰腺中更高的表达。REG1A是胎儿样品中的优势种，REG1B是成人样品中的优势种。在妊娠16至41周之间，似乎没有REG1A和REG1B表达的发育调节。

使用SDS-PAGE和Western blot分析，Acquatella-Tran Van Ba等人（2012年）发现人和啮齿动物Reg1a单体的表观分子质量范围为18至22 kD，这可能是由于可变的O-糖基化作用所致。Reg1a还形成表观分子量分别约为35和70 kD的二聚体和四聚体。对大鼠PC12细胞，培养的海马神经元和小鼠N2a细胞进行免疫荧光分析，可检测到沿核周膜和生长锥处的Reg1a。

▼ 基因家族
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REG和REG相关基因构成一个多基因家族。根据REG基因编码的蛋白质之间的氨基酸序列同源性，该家族的成员可分为3个亚类：I，II和III型。Miyashita等（1995）指出在人类中已经分离出4个REG家族基因，它们分别命名为REG I-α（REG1A），REG I-β（REG1B），RS（REG相关序列）和PAP（167805）。REG1A和REG1B属于I型亚类，每个基因编码一个166个氨基酸的蛋白质。RS显示出与REG1基因的高度同源性，但是在蛋白质编码区具有框内终止密码子。PAP（也称为“在肝细胞癌，肠和胰腺中表达的基因”的HIP）编码一种175个氨基酸的蛋白质，与REG I蛋白具有49％的氨基酸同一性，属于III型亚类。

▼ 基因结构
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Giorgi等（1989）确定REG1A基因包含至少2个外显子。REG1A转录本具有2个规范的聚腺苷酸化信号。

渡边等（1990）确定REG1A基因包含6个外显子，跨度约3 kb。外显子1是非编码的。上游区域包含TATA和CCAAT框以及一个Alu元素。REG1A具有多个转录起始位点。

▼ 测绘
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使用原位杂交，Gharib等（1993）发现REG和REGL基因都对应到染色体2p12。Perfetti等人使用PCR研究小鼠/人和仓鼠/人杂交细胞系以及荧光原位杂交（1994）将REG基因分配给2p12号染色体。

Miyashita等人通过分析包含REG1A，REG1B，RS和PAP基因的YAC克隆并进行2色荧光原位杂交（1995）证明这些基因在染色体2p12的95kb DNA区域内串联排列，如下所示：2cen--PAP--RS--REG1A--REG1B--pter。

▼ 基因功能
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Giorgi等（1989）指出，体外实验表明PSPS抑制CaCO（3）晶体的生长。由于正常的胰腺分泌物在CaCO中是过饱和的（3），他们提出PSPS的生理作用可能与其抑制特性有关，这一假设得到了慢性钙化性胰腺炎患者胰液中PSPS浓度降低的支持。Giorgi等（1989）发现慢性钙化性胰腺炎患者的PSPS mRNA水平比对照组低3倍。相反，胰蛋白酶原，胰凝乳蛋白酶原和脂肪酶的mRNA水平没有改变。Giorgi等（1989）得出结论，慢性钙化性胰腺炎患者PSPS基因表达特别降低。

德拉蒙特等（1990年）发现，与正常老年对照组相比，阿尔茨海默氏病（AD；104300）大脑中的PTP mRNA和蛋白升高。AD大脑中的表达局限于大脑皮层中的锥体神经元。

Verdier等（1992年）将胰腺结石蛋白称为lithostathine（Sarles等人，1990年），提供了证据表明肾脏产生的免疫学上类似于lithostathine的蛋白质。他们认为，这是防止肾结石形成的原因，因为在CaCO（3）中，Henle环的细小下降肢中的尿液和胰腺液中的尿液过饱和。

Cerini等（1999）指出，在慢性钙化性胰腺炎和阿尔茨海默氏病的原纤维中发现了利他他汀的分泌形式。144氨基酸分泌形式结合CaCO（3）晶体，在体外改变其晶体习性。Cerini等（1999年）表明，分泌的lithostathine在生理pH下聚集，并且原纤维的形成需要蛋白水解一个arg-ile键，产生133个氨基酸的肽。

秋山等（2001）研究了REG基因在β细胞中被激活的机制。他们发现白细胞介素6（IL6; 147620）和地塞米松的组合添加诱导REG基因在β细胞中的表达，而聚（ADP-核糖）聚合酶的抑制剂（PARP; 173870）增强了表达。PARP抑制剂通过抑制PARP的自聚（ADP-核糖基）化作用来增强REG基因转录的DNA-蛋白质复合物的形成并稳定复合物。

Shinozaki等人使用cDNA表示差异分析（2001）发现REG1A的表达在发炎的结肠粘膜中被上调，包括活动性溃疡性结肠炎（266600），克罗恩病（266600）和非炎性肠病病变。原位杂交在受影响的组织的隐窝上皮细胞中检测到REG1A表达，但在正常的间充质细胞中未检测到。在HT29人结肠癌细胞中，REG1A在细胞快速生长过程中表达，但在细胞融合时会下调。

Acquatella-Tran Van Ba等使用大鼠和小鼠的神经源性细胞系和大鼠原代海马细胞（2012年）发现在培养基中表达人REG1A或暴露于重组人REG1A可以延长神经元的延伸。相反，在PC12或海马神经元中Reg1a的敲低减少了神经突的长度。Reg1a的抗体依赖性消耗或REG1A分泌所需的信号序列的缺失也减少了神经突长度。共转染和敲除研究表明，Extl3（605744）在啮齿动物神经元中起Reg1a受体的作用。

▼ 动物模型
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山冈等（2000年）发现，工程改造为在胰岛细胞中过表达Reg1的小鼠通过β细胞凋亡而发展为糖尿病。他们还观察到代偿性胰岛再生，导管上皮细胞增殖以及这些小鼠中各种恶性肿瘤的发展。