前脑无裂畸形1

前脑无裂畸形（HPE）是人类前脑最常见的结构畸形，发生在妊娠的第三和第四周，发育中脑的中线切割失败或被中止后发生。HPE最多可在250个妊娠中发生1次，但在8,000个活产中只有1次发生（Lacbawan等人，2009年）。经典地，已经描述了由脑畸形程度定义的3度严重度。最严重的形式是“ alobar HPE”，只有一个心室，没有半球间裂。通常不存在嗅球和管道以及胼胝体。在幸存的新生儿中最常见的HPE型“半叶HPE”中，部分皮层分离，伴有原始的大脑半球和单个心室。在“大叶HPE”中，心室是分开的，但额叶皮质分离不完全（Corsello等，1990）。还描述了另一种较温和的形式，称为“中间半球变体”（MIHV），Lacbawan等，2009）。最后，HPE的微形包括单个上颌中切牙或下颌肌，没有典型的大脑畸形（Mercier等人，2011年摘要）。Cohen（2001）讨论了全前脑定义中的问题，可以从两种不同的角度来看它们：解剖学（固定）和遗传学（广泛）。当主要关注是描述时，解剖学角度是合适的。从遗传学的角度来看，固定的全脑近距性定义是不合适的，因为相同的突变原因可能导致全脑近距性或某种形式的全脑近距性。科恩（Cohen，2001）得出的结论是，固定和广泛的定义都同样有效，并且取决于具体情况。

细胞遗传学位置：21q22.3
基因座标（GRCh38）：21：41,200,000-46,709,983

Munke（1989）对全前脑的病因和发病机制进行了广泛的综述，强调了异质性。

另请参阅schizencephaly（269160），它可能是HPE表型谱的一部分。

全脑性遗传异质性

已经将几个全脑前体位点定位到特定的染色体位点，并且在某些HPE病例中发现了分子缺陷。Holoprosencephaly-1（HPE1）对应到21q22号染色体。HPE2（157170）是由2p21上SIX3基因（603714）的突变引起的。HPE3（142945）是由7q36的SHH基因（600725）突变引起的。HPE4（142946）是由18p11的TGIF基因（602630）中的突变引起的。HPE5（609637）是由13q32上ZIC2基因（603073）的突变引起的。HPE6（605934）对应到2q37。HPE7（610828）是由PTCH1基因（601309）上9q22。HPE8（609408）对应到14q13。HPE9（610829）是由2q14的GLI2基因（165230）突变引起的。HPE10（612530）对应到1q41-q42。HPE11（614226）是由11q24的CDON基因（608707）突变引起的。HPE12（618500）是由16q21时CNOT1基因（604917）的突变引起的。HPE13（301043）是由Xq25上STAG2基因（300826）的突变引起的。

Wallis和Muenke（2000）概述了全脑前突的突变。他们指出，至少有12个不同的基因座与HPE相关。

与多蛋白凝聚素复合物有关的基因突变（包括STAG2）已显示与中线大脑缺陷（如HPE）有关。这些基因中的某些突变会导致Cornelia de Lange综合征（CDLS；请参阅122470），并且某些患有严重形式的CDLS的患者可能患有中线大脑缺陷。参见例如CDLS2（300590），CDLS3（610759）和CDLS4（614701）。

▼ 临床特征
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埃利斯（Ellis，1865年）报告说，双胞胎患有Cyclopia。Dominok and Kirchmair（1961）报道了一个家庭，其中有3名儿童受到影响：1名患有眼盲，2名患有上颌前发育不全。

DeMyer等（1963）指出，有一系列全脑性前脑疾病，代表胚胎前脑的中线切割受损。Cyclopia是最极端的形式，其特征在于单眼球具有固有的眼部结构，神经错乱和位于中位眼上方的盲端长鼻的不同程度的加倍。在脑干性疾病中，特征是眼眶下视功能亢进，精神错乱和位于眼睛之间的盲肠。在脑性脑病中，眼眶下垂与单鼻孔鼻孔有关。上颌前发育不全的特征是中位假c裂，鼻骨和原发上颚的发育不全以及眼部视力减退。DeMyer等（1963）等人描述了2名患有上颌前发育不全型，即与正中唇唇pa裂相关的高齿全膝前脑畸形的姐妹。父亲姨妈可能受到了同样的影响。染色体正常。

Hintz等（1968）报道了2个具有上颌前发育不全的姐妹。姐妹们有12个同胞，其中5个在未知原因下1-3天之内死亡，但没有可观察到的畸形。6名正常人和1名男性有生长激素缺乏症，也许是在下丘脑的基础上，没有明显的前脑复合体的证据（Romshe and Sotos，1973）。Dallaire等（1971年）描述了法国加拿大人的几种同胞关系中的多个上颌前发育不全婴儿。James和Van Leeuwen（1970）将同胞描述为头颅性。

Begleiter和Harris（1980）报道了2个兄弟患有全前脑性，面部facial裂和内分泌发育不全，包括垂体缺乏，增生的肾上腺和小阴茎。长子婴儿患有癫痫病和严重的低血糖症，生活了4个月。第二位同胞住了1天。尸检显示全前脑，复杂的脑畸形，无垂体组织，无胎儿皮质的增生性肾上腺。

Seidlitz等（1983年）描述了一个具有完整的全脑前畸形且没有染色体畸变的兄弟姐妹。一个患有睫状眼病，而另一个患有头颅长鼻。

Zwetsloot等（1989年）描述了3个同病前脑同胞的大脑和面部异常的广泛变化。

Corsello等（1990年）报道了2个男性单卵双胞胎，他们同时受到视力低下的耳朵的睫状体，异位性长鼻，中面发育不全，假性脑积水和不对称闭锁的影响。当全脑前畸形合并严重的面部畸形和后轴多指畸形时，应考虑假三体综合征13（264480）。

Collins等（1993年）描述了一个家庭，在两个同胞中，有5个受影响的人中有一个大概占优势的前脑畸形，这是被认为是基因携带者的健康姐妹的后代。在受影响的儿童中，有3名患有脑畸形，出生后不久就死亡。其中一名患有左眼闭锁闭锁症，视网膜结肠炎，单个上颌中切牙，小头畸形，身材矮小和学习困难。另一个只有一个上颌中切牙。体力减退，小头畸形和单侧唇and裂可能是基因携带者的次要表现。

头前脑与诊断面部相关的时间约为80％。Barr and Cohen（2002）报告了3个同胞，它们具有常染色体隐性遗传的大叶类全脑畸形和基本正常的面孔。Khan等人报道了类似的家族（1970）。在糖尿病母亲的婴儿中也观察到了具有基本正常面孔的Alobar全膝前脑（Barr等，1983）。

Blaas等（2002年）描述了一系列30例挪威全脑性前脑病例，其中18例为高叶性，5例为半叶性，2例为叶性，2例为叶性变异，3例为无脑。25例（83％）病例的头部大小或形状异常，并且面部特征变化很大。20例（67％）的病例具有与脑和面部全前脑状况无关的相关结构异常。其中11例（37％）具有可检测的染色体畸变，而7例（23％）被怀疑是非染色体综合征的起源。

Chan等（2009年）描述了一位患有中肠系膜的母亲的孩子的半大叶全脑畸形的发生，并提出上颌上颌牙（见187100）可能是HPE的一种微观形式。

Pineda-Alvarez等人通过对10例经遗传学确认的HPE的患者进行了详细的眼科检查（2011年）发现所有这10个患者至少有2个细微的眼科异常，包括屈光不正，微角膜，微眼科，散光，睑裂，斜视和眼球瘤。这些发现有助于理解HPE谱的表型变异性，并表明在HPE中可能发生细微的眼内异常。

▼ 遗传
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已经报道了全前脑隐性和显性遗传。

Cohen and Gorlin（1969）描述了一种奇珀瓦印第安人同胞关系，其中1个同胞具有Cyclopia，另外4个同胞唇裂和/或pa裂。父母之间有亲戚关系，表明常染色体隐性遗传。在Klopstock（1921）的周期性和脑性病例中以及Grebe（1954）报告的脑性婴儿中也发现血缘关系。

Odent等（1998年）审查了258份HPE记录，涉及至少1名患病儿童，在79个家庭中发现97例非综合征，非染色体HPE。在29％的家庭中发现了高度的家族聚集。通过隔离分析，Odent等（1998年）得出结论，外显率不完全的常染色体显性遗传（主要为82％，主要和次要为88％）是最可能的遗传方式。散发病例占68％，预计隔离病例后的复发风险为13％至14％。

Ming和Muenke（2002）回顾了人类疾病中双基因遗传的例子，其中2个基因协同作用或1个基因作为影响表型严重性的修饰因子。他们认为，HPE可能是由于一种以上基因的突变所致，而家族内变异是由于多种遗传“打击”所致。他们注意到3例患者的SHH突变和第二个HPE基因（Nanni等，1999）。

▼ 细胞遗传学
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三体性13，del13q，del18p和三倍体会发生全脑前畸形，并伴有其他多种脑外畸形（Holmes等，1974）。

Corsello等（1990）审查了与全脑性前脑畸形有关的各种染色体异常，还回顾了其临床变异性。

Estabrooks等（1990年）描述了一个孩子的脸正常，但通过产前超声检查和核磁共振成像（MRI）建立了allobar全前脑畸形。出生后，患者被证明具有21q22.3号染色体的微小缺失。

Muenke等（1995）指出，已有3例HPE与不平衡易位或缺失相关，导致21号染色体部分单倍体病，这表明可能需要对名为HPE1的基因进行单倍体病（Frezal and Schinzel，1991）。导致HPE。通过分析包含来自HPE患者的21号重排染色体的体细胞杂种克隆，Muenke等人（1995）将qq中21q22.3中的HPE最小临界区域定义为D21S113。为了确定果蝇中是否存在果蝇“一心一意”（sim）基因的人类同源物，他们建立了细胞杂交作图小组，将SIM2对应到子带21q22.2-q22.3内的21号染色体。对HPE患者来源的体细胞杂种的分析表明，在3例患者中有2例未删除SIM2（参见600892），因此不太可能用于HPE1。但是，SIM2确实在唐氏综合症的关键区域内定位，因此是有助于唐氏综合症表型的候选基因。

▼ 发病机理
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伯恩等（1987）描述了先天性巨细胞病毒（CMV）感染和睫状体的关联。该发现支持以下建议：对任何先天性眼缺陷的婴儿均应进行CMV感染的调查，并增加了CMV在Cyclopia / holoprosencephaly中致畸作用的可能性。

Muenke（1994）回顾了全前脑作为正常颅面发育的遗传模型。他描述了从另一只极端到单眼上方的长鼻睫状目到远视眼的眼球直视和单颗中央上切牙（在一个患有前脑性畸形的孩子的父亲中）的面部特征。

足前脑是病因异质的实体（Muenke，1996）。有致畸原因，其中孕妇糖尿病最为严重，风险增加了200倍。遗传因素由家族发生，某些孟德尔遗传综合征中全前脑的发生以及与非随机染色体畸变的关联来指示。

▼ 分子遗传学
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HPE最广泛接受的模型是“多次命中假设”，其中主要和/或次要HPE基因的突变组合导致HPE的发生，并可能解释了表型变异性（Ming和Muenke，2002）。

待确认的协会

对于在GAS1基因易感性HPE变化之间的可能关系的讨论，请参见139185.0001 - 139185.0002。

▼ 基因型/表型的相关性
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Mercier等（2011年）为了检查基因型/表型的相关性，他报告了欧洲的一系列645个HPE先证者（51％的胎儿）和699个亲属的临床和分子特征。25％的先证者在4个主要基因中的1个具有突变：SHH，ZIC2，SIX3和TGIF。SHH，SIX3和TGIF基因的突变在超过70％的病例中被遗传，而大多数（70％）的ZIC2突变从头发生。面部特征被划分为4类：类别1和2具有严重的面部缺陷，而微观形式列为3和4。统计分析显示，SHH，SIX3和TGIF的大脑畸形严重程度与面部特征之间呈正相关，但不适用于ZIC2。最严重的HPE类型与SIX3和ZIC2突变相关，而缩微形式与SHH突变相关。此外，有3例患者的GLI2发生了突变，CGH阵列检测到260例患者中有22％检测到基因重排。15个先证者有2个突变，与多重打击假说相符。根据这些结果，Mercier等（2011年）提出了一种在HPE中进行分子分析的算法。

▼ 人口遗传学
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在新生儿期幸存的HPE患者中，分别有21％，60％和19％的人出现了大叶，半叶和大叶HPE（Hahn等，2006）。另一项研究表明，患有非染色体性，非综合征性HPE的患者中，alobar，semilobar和lobar HPE的发生率分别为17.8％，36.9％和27.3％（Lazaro等人，2004年）。

Cyclopia的特征是存在于面部中间的单只眼睛，其固有眼部结构具有不同程度的加倍。这是全前脑频谱中最严重的面部表情。Orioli等（2011年）进行了一项研究，描述了患有睫状体病的患病率，相关的畸形和母亲特征。根据一项预先建立的协议，该数据来源于国际出生缺陷监视与研究交换所的20个收集数据集中。总共鉴定出257名患有Cyclopia的婴儿。总体患病率为100,000例中的1例（95％的置信区间0.89-1.14），只有1个程序超出范围。在各地，Cyclopia患病率与分娩数或择期终止妊娠的比例之间没有相关性。年龄较大的母亲中，Cyclopia患病率较高，但无统计学意义。大多数病例是活产的（122/200； 61％），女性居多（男性/总数：42％）。很大比例的睫状肌睫状体（31％）是由染色体异常引起的，主要是三体性13。另外31％的睫状肌睫状体病例与通常与HPE不相关的缺陷有关，其中脑积水，异位症，神经管缺陷和前轴多还原缺陷的发生率高于染色体组，表明存在纤毛虫病或其他无法识别的综合征。Cyclopia是非常罕见的缺陷，在地理位置上患病率没有很大的变化。确认了异质性病因，其中染色体异常的患病率很高，而HPE中女性占多数，但未观察到产妇年龄增加或与孪生相关的影响。与染色体组相比，具有更多的脑积水，异位症，神经管缺损和前轴复位缺损，表明存在纤毛虫病或其他无法识别的综合征。Cyclopia是非常罕见的缺陷，在地理位置上患病率没有很大的变化。证实了异质性病因，其中染色体异常的患病率很高，而女性在HPE中占主导地位，但未观察到产妇年龄增加或与孪生相关的影响。与染色体组相比，具有更多的脑积水，异位症，神经管缺损和前轴复位缺损，表明存在纤毛虫病或其他无法识别的综合征。Cyclopia是非常罕见的缺陷，在地理位置上患病率没有很大的变化。确认了异质性病因，其中染色体异常的患病率很高，而HPE中女性占多数，但未观察到产妇年龄增加或与孪生相关的影响。

▼ 命名法
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Jaramillo等（1988）建议全前脑序列或更好的DeMyer序列（DeMyer等，1963）应为首选名称。

▼ 历史
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Bazopoulou-Kyrkanidou（2005）如荷马的《奥德赛》中所述，对独眼巨人的生活方式和行为进行了历史回顾。

▼ 动物模型
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Seppala等（2007）产生了Gas1（139185）-/-小鼠，观察到小形全前脑畸形，除了严重的耳朵缺损外，还包括面中发育不全，上颌前切牙融合和c裂。但是，前脑仍然完好无损。在Gas1-/-背景上丢失单个Shh等位基因会严重加剧中线颅面表型。Seppala等（2007年）得出结论，GAS1和SHH相互作用，并且GAS1是9q21.3-q22染色体上人类颅面畸形的潜在基因座。