SIM bHLH转录因子2
为了建立21号染色体的转录图并鉴定有助于唐氏综合症的病因和病理生理的基因（DS；190685），Chen等人（1995）使用外显子诱捕。几个被困的外显子显示出与果蝇“一心一意”（sim）基因（果蝇中枢神经系统中线早期发育的主要调节子）具有显着的预测氨基酸同源性。由于sim基因在果蝇的发育中起着重要的作用，并且在神经发生期间具有最高的表达水平，Chen等（1995）有人认为，人类SIM基因可能参与某些畸形特征（尤其是面部和颅骨特征），脑发育异常和/或唐氏综合症的智力障碍。他们说，在唐氏综合症的关键区域（DSCR或DCR）中，没有发现其他涉及神经或其他系统发育或基因表达调节的基因产物。
细胞遗传学位置：21q22.13
基因座标（GRCh38）：21：36,699,114-36,750,218
果蝇sim基因编码一个基本的螺旋-环-螺旋（bHLH）蛋白，它是参与CNS中线发育的转录因子。Muenke等（1995）指出，在小鼠中，已经确定了sim基因的2个同源物Sim1和Sim2。Sim2在CNS中的表达在前脑/中脑区域，间脑的腹侧-尾部以及下丘脑的头侧和尾部，这些区域可能与HPE有关。Sim1在前脑/中脑区域的表达水平低于Sim2，但在其他方面则以类似于Sim2的模式表达。
Dahmane等（1995）指出，唐氏综合症的许多特征可能是由过量剂量的21q22.2子带周围DCR中的少数基因引起的。为了寻找这些基因，Dahmane等人分离了定位到该区域的粘粒（1995）并用于捕获外显子。获得的一个被捕获的外显子具有与果蝇sim基因的一部分相似的序列。作图数据表明该外显子序列仅存在于人类基因组的DCR中。该外显子序列与人胎儿肾脏多腺苷酸化RNA的杂交揭示了2个6和4.3 kb的转录本。源自该外显子的探针与人和大鼠胎儿的原位杂交表明，在胎儿早期生命中，相应的基因在中枢神经系统和其他组织（包括面部，骨骼，上颚和椎骨原基）中表达。该基因的表达模式向作者暗示，它可能与唐氏综合症的某些形态特征和脑异常的发病机制有关。
山木等（1996）从小鼠胚胎文库分离了Sim cDNA（最有可能是Sim2）。预测的675个氨基酸的蛋白质同时包含bHLH结构域和PAS（Per-Arnt-Sim）结构域，这是在人和果蝇SIM蛋白中发现的。在蛋白质的C端部分中存在一个富含脯氨酸的区域，类似于几个转录因子的激活子区域。原位杂交显示在8至9.5天小鼠胚胎的间脑中表达。Moffett等报道了相同的cDNA（1996），他指出，小鼠和果蝇蛋白在bHLH域中共有88％的残基。他们将小鼠基因命名为“ msim”。Northern印迹显示在肾脏中以最高水平表达4-kb的转录物，并且原位杂交表明胎儿在中枢神经系统和软骨原基中的早期表达。
▼ 基因功能
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DeYoung等（2003年）确定癌症基因组解剖计划（CGAP）中的结肠特异性基因与SIM2具有高度同源性。他们监测了实体瘤中的SIM2表达，并发现了结肠癌，前列腺癌和胰腺癌中SIM2短型（SIM2-s）的亚型特异性表达，而在乳腺癌，肺癌，卵巢癌或大多数正常组织中则没有。在结肠肿瘤中，SIM2-s表达出现在早期阶段。在结肠癌细胞系中SIM2-s表达的反义抑制导致基因表达的抑制，生长抑制和凋亡。反义寡核苷酸而不是对照寡核苷酸的施用在没有主要毒性的裸鼠中引起肿瘤生长的明显抑制。这些发现为基因-药物范例提供了理论基础，并将SIM2-s确立为癌症治疗的分子靶标。
▼ 测绘
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通过与21号染色体YAC的杂交，Chen等（1995年）将SIM2基因分配到标记D21S333和D21S335之间的染色体21q22.2。
Muenke等（1995）通过分析体细胞杂种作图小组将人SIM2基因作图到21q22.2-q22.3染色体。由于该基因可能与全脑性21号染色体（236100）有关，因此Muenke等人（1995年）分析了来自HPE患者的体细胞杂种，该患者的21号染色体被删除，结果表明3名患者中有2名没有SIM2的缺失，因此将其排除为HPE1的候选者。另一方面，SIM2在DCR中进行映射，并可能有助于唐氏综合症的表型。
▼ 动物模型
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Ema等（1999）发现小鼠Sim2 mRNA在成年小鼠的海马和杏仁核中表达，尽管在β-肌节蛋白启动子控制下过表达Sim2的小鼠是有活力且可育的，并且具有表面正常的骨骼，大脑和心脏结构，在与情境有关的恐惧条件下表现出中等缺陷，在莫里斯水迷宫测试中表现出轻微缺陷。两者合计，数据表明Sim2的过量可能对唐氏综合症的发病机制特别是智力低下很重要。
Chrast等（2000年）创建了细菌人工染色体转基因小鼠与1或2个额外的小鼠Sim2副本。转基因以与内源基因相同的空间模式表达。小鼠正常发育，可育，未显示可检测到的组织病理学异常。但是，对其行为的详细分析显示，与焦虑相关/减少的探索行为以及对疼痛的敏感性，与在DS 16型其他三体性小鼠模型中也存在的相似的表型。作者认为，SIM2的过表达可能与DS行为表型有关。
Goshu等（2002）发现Sim2无效的小鼠由于肺肺不张和呼吸衰竭而在出生后3天内死亡。肺部充血减少似乎是由于胸膜腔周围结构结构受损，包括肋骨突出，肋间肌异常附着，diaphragm肌发育不全和胸膜间皮撕裂。尽管每个结构受到的影响均很小，但作者提出，综合作用会导致肺部充血机械衰竭和死亡。Sim2突变体还发展为脊柱侧弯，反映为左右椎骨和肋骨大小不等。尽管它与心室旁核（PVN）中的Sim1重叠表达，但Sim2功能似乎对于PVN发育是必不可少的。
