神经元蜡样脂褐质沉积症5

神经元类固醇脂褐藻糖（NCL； CLN）是神经退行性疾病的临床和遗传异质性组，其特征在于超荧光结构的自体荧光脂质体存储材料在细胞内的积累。在CLN5中最常观察到的脂沉积模式包括“颗粒”，“曲线”和“指纹”轮廓的混合组合。临床过程包括进行性痴呆，癫痫发作和进行性视力衰竭（Mole等，2005）。

有关CLN的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅CLN1（256730）。

神经元类固醇脂褐藻病5（CLN5）是由13q22号染色体上CLN5基因（608102）的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 命名法
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在芬兰，发病年龄在4至7岁之间的患者经典地描述了CLN5，通常被称为“晚期婴儿NCL的芬兰变异”（芬兰vLINCL）。但是，随着分子缺陷的鉴定，现在根据潜在的基因缺陷对CLN进行了指趾分类。CLN5是指由CLN5基因突变引起的CLN，与发病年龄无关。

▼ 临床特征
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Santavuori等（1982年，1991年）在芬兰划定一个变种晚婴儿神经元蜡样脂褐质沉积。在18个家庭中发现了这种疾病，其祖先在芬兰西海岸形成了一个集群。临床特征包括智力低下，共济失调和肌阵挛性癫痫，并且神经生理学变化（EEG，VEP和SEP）类似于典型的晚期婴儿疾病。与经典形式相比，发病年龄稍晚一些（4至7岁对2至4岁），生存时间更长（13至30年对15岁），与青少年形式（巴顿病）相似。曲线体和指纹图谱均通过组织的电子显微镜证实，但在淋巴细胞中未见到储存材料。

Pineda-Trujillo等（2005）报道了一个近亲的哥伦比亚家庭，其中两个同胞具有少年发作的NCL。两名患者均在9岁时出现视力衰竭，力量丧失和下肢震颤。疾病进展迅速，在症状发作的一年内出现失明和无法行走。其他功能包括行为改变，语言丧失，肌阵挛和癫痫发作。1例患者的皮肤活检的电子显微镜检查显示指纹内含物有时与脂质滴相关，提示存在变异性NCL。没有看到曲线或直线轮廓。

Xin等（2010年）报道了来自不同种族背景的10名不相关的CLN5患者，包括非芬兰高加索人，加拿大加拿大人，西班牙裔，瑞典人，中国人，亚洲印度人，埃及人和巴基斯坦人。症状发作的年龄是可变的，范围为4至17岁。7名儿童的平均发病年龄为5.6，但2名儿童的平均发病年龄为17岁。多数表现为运动障碍或消退，2表现为癫痫发作，2表现为视力丧失。所有这些都在1至8年内发展出癫痫发作，视力丧失，运动困难和认知退化的经典特征。电子显微镜显示夹杂物类型的显着变化，例如指纹，曲线和颗粒状图案。

临床变异

曼奇尼等（2015）报道了2名同胞，由近亲的意大利父母出生，CLN5发病较晚。两名患者在五十多岁时出现小脑共济失调和进行性认知障碍。功能包括步态不稳，眼球震颤，震颤，躯干性共济失调，子宫发育不良，运动异常，反射亢进。一名患者有更严重的认知障碍，特别是影响视觉空间领域和执行任务。1例患者的脑部影像显示小脑和皮质萎缩明显。没有报道患者组织样本的研究。全外显子组测序确定了Mancini等人在CLN5基因中的纯合错义突变（S312N；608102.0009）（2015）假设是一个亚等位基因。

▼ 测绘
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Jarvela（1991）证明，芬兰语的NCL的晚期婴儿形式并不位于CLN1基因（PPT1; 600722）所在的1p号染色体上。此外，受影响的芬兰患者的曾祖父母的出生地分布显示出惊人的差异：CLN1血统的分布非常广泛，表明是古老的奠基者效应。晚期婴儿变异病例的祖先集中在芬兰西部的一个地区，这表明其创始人效应更为新近。

威廉姆斯等（1994年）对vLINCL的11个家庭进行了连锁研究，其中包含13个患病儿童和17个健康同胞。他们能够从1p的CLN1和16p的CLN3（204200）中排除CLN5基因座。Savukoski等（1994）通过连锁分析将CLN5基因座定位于13q21.1-q32，并证明了疾病等位基因与D13S162和D13S160定义的等位基因之间的连锁不平衡水平很高。Klockars等（1996年）进一步完善了地图的位置到标记COLAC1和AC224之间约350 kb的区域。

▼ 分子遗传学
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在受影响的CLN5患者中，Savukoski等人（1998）确定了CLN5基因（3个不同的突变608102.0001 - 608102.0003）。

Pineda-Trujillo等人在2个哥伦比亚青少年同龄儿童中发现了CLN5（2005）确定了CLN5基因的纯合突变（608102.0004）。研究结果表明该疾病发生在北欧以外。

在47名临床诊断为NCL的非芬兰患者中，Xin等人（2010）确定了CLN5基因14点的突变，其中包括11个新突变（参见，例如，608102.0006 - 608102.0008）。20个疾病等位基因中有12个导致蛋白质过早终止。研究结果表明，CLN5突变可能比以前认为的更常见，可以在非芬兰患者中发现，也可以在晚发患者中发现。

El Haddad等人在2个具有CLN5的同胞中（2012）在CLN5基因（Q232X; 608102.0010）中鉴定了纯合的截断突变。通过纯合性作图和候选基因测序发现的突变与家族中的疾病分离。Schulz等人最初将这些患者分类为患有CLN9（609055）（2004年，2006年），谁观察发现，患者的成纤维细胞减少的二氢合成酶活性（参见，例如，CERS1; 606919）。Schulz等（2006）发现用CLN8转染患者细胞后，其生长缺陷和凋亡得以部分纠正（607837）和几个人类神经酰胺合酶基因，所有这些基因均可提高二氢神经酰胺合酶活性。Schulz等（2006）得出结论，牵连CLN9的蛋白质也许是二氢神经酰胺合酶的调控者。El Haddad等（2012）发现CLN5无效细胞与对照相比具有增加的生长速率和增加的细胞凋亡，并且可以通过用野生型CLN5转染来纠正这些缺陷。CLN5空细胞也降低了神经酰胺合酶下游鞘脂的水平。CLN5为空的患者成纤维细胞显示CERS1蛋白复合物中没有ACTG1（102560），也没有ACTG1结合蛋白，包括波形蛋白（193060））和几种组蛋白，这可能解释了生长缺陷的细胞表型。该发现表明CLN8与CLN5可能缔合，例如以协同方式激活神经酰胺合成的CLN8和CLN5。

▼ 人口遗传学
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通过芬兰CLN5患者的单倍型分析，Varilo等人（1996年）发现由侧翼标记D13S160和D13S162形成的单倍型存在于81％的疾病染色体中。他们在94％的疾病染色体上的标记基因座D13S162处检测到等位基因4。为了评估CLN5突变的年龄，该突变的地理分布受到限制（在南部Ostrobothnia），Varilo等人（1996）使用教会记录来识别18个CLN5家庭的共同祖先。祖先的血统谱系在许多场合融合在一起，这支持了在20到30代前（即大约500年前）发生在这个孤立人群中的单个创始人突变。用7个标记物检测到连锁不平衡，这些标记物涵盖了11 cM的扩展遗传距离，这进一步支持了CLN5突变的年轻时代。结合家谱和连锁不平衡研究的结果，作者预测CLN5基因座距离最近的标记D13S162约200至400 kb。

▼ 动物模型
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Kopra等（2004年）通过有针对性地删除小鼠Cln5基因的外显子3，开发了神经元类脂脂褐质病5小鼠模型。Cln5-//-小鼠在中枢神经系统和周围组织中显示出视力丧失和自体荧光存储物质的积累，而没有明显的脑萎缩。储存材料的电子显微镜显示出层状轮廓的混合物，包括指纹轮廓，曲线和直线体。还观察到在几个脑区域中明显损失了一部分GABA能神经元。脑转录谱分析揭示了涉及神经变性以及防御和免疫反应的几种基因的表达改变，这是中枢神经系统与年龄相关的典型变化。检测到髓磷脂的结构成分的下调，与在人类CLN5患者中看到的髓鞘减少有关。Kopra等（2004）建议这些小鼠可以作为模型研究晚期衰老相关的分子过程。