发作性共济失调/肌强直综合症；POTASSIUM CHANNEL, VOLTAGE-GATED, SHAKER-RELATED SUBFAMILY, MEMBER 1

从功能和结构的角度来看，钾离子通道代表了最复杂的一类电压门控离子通道。存在于所有真核细胞中，它们的多种功能包括维持膜电位，调节细胞体积和调节神经元的电兴奋性。钾通道的延迟整流功能使神经细胞在动作电位后有效地重新极化。在果蝇中，已经确定了4个与序列相关的K +通道基因-Shaker，Shaw，Shab和Shal-。每种都具有人类同源物（Chandy等，1990；McPherson等，1991）。

细胞遗传学位置：12p13.32
基因组坐标（GRCh38）：12：4,909,904-4,918,255

▼ 克隆和表达
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通过使用基于果蝇摇床和小鼠电压门控钾通道之间保守区域的引物对基因组DNA进行PCR，Ramaswami等人（1990）分离了几个相关的人类基因的片段。他们使用这些片段筛选cDNA文库并克隆了编码几个钾离子通道的cDNA，它们分别命名为HuKI（KCNA1），HuKII（KCNA4; 176266），HuKIV（KCNA2; 176262）和HuKV（KCNA6; 176257））。像其他振荡器级钾通道一样，预测的495个氨基酸的KCNA1蛋白包含6个疏水片段，在疏水片段3和4之间的带正电荷的区域S4和亮氨酸拉链。KCNA1与其大鼠同源物RCK1具有98％的氨基酸同一性。当在非洲爪蟾卵母细胞中表达时，KCNA1，KCNA4和KCNA2表现出不同的电压依赖性，动力学和对药理钾通道阻滞剂的敏感性。KCNA1和KCNA2是非灭活通道，类似于延迟整流器，而KCNA4则是迅速灭活。

Glaudemans等（2009年）证明了Kv1.1通道在小鼠肾浅表皮层的存在。他们使用连续的肾脏切片显示，Kv1.1通道与远端回旋小管中的上皮镁通道TRPM6（607009）共定位。

▼ 测绘
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昌迪等（1990）证明了3个紧密相关的钾通道基因MK1，MK2和MK3位于小鼠基因组中的不同位置。这些编码电压依赖性K +通道亚基的基因与果蝇振荡器基因同源。McPherson等（1991年）通过研究体细胞杂种，将K +通道基因（与MK1的同源物）的Shaker相关亚家族的成员1对应到12号染色体。Curran等（1992年）通过使用啮齿动物的体细胞面板将KCNA1基因定位到12号染色体，并通过原位杂交将其定位范围缩小到远端短臂。连锁研究显示KCNA1和von Willebrand基因座之间的重组比率为0.05时，最高lod得分为2.72（VWF; 613160））。Klocke等人利用小家鼠和野家鼠之间的种间回交（1993）将Kcna1，Kcna5（176267）和Kcna6基因定位到小鼠6号染色体，接近TPI1（190450）的同源基因，后者位于人的12p13处。Albrecht等（1995年）确定染色体12p13上的300 kb簇包含串联排列的人KCNA6，KCNA1和KCNA5基因。

▼ 基因功能
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阿德尔曼等（1995）给非洲爪蟾卵母细胞注射了与6种不同突变有关的cDNA，这些突变与常染色体共济失调（常称为共济失调1型，EA1；160120）有关。他们证明，一个或多个情节性共济失调亚基与野生型亚基的共同装配可以改变通道功能，产生显性负效应。

Larsson和Elinder（2000）研究了片段5（S5）胞外末端的保守谷氨酸在慢速灭活中的作用，方法是将其突变为半胱氨酸（Shaker中的E418C）。Larsson和Elinder（2000）可以通过将418C与引入到Pore-S6（P-S6）回路中的2个不同的半胱氨酸二硫键连接，将通道锁定在2个不同的构象中。他们的结果表明，E418通常通过与P-S6环形成氢键来稳定慢速灭活门的打开构象。断开这些键可使P-S6回路旋转，从而关闭慢速灭活门。

周等（2001）表明，摇床型钾通道的中心腔和内孔形成灭活门和小分子抑制剂的受体位点。周等（2001）提出失活通过顺序反应发生，其中门最初结合到细胞质通道表面，然后作为延伸的肽进入孔。该机制解释了钾通道失活的功能特性，并表明空腔可能是某些改变阳离子通道功能的药物的作用部位。

Gu等（2003）发现Kv1轴突靶向需要它的T1四聚结构域。当与未极化的CD4（186940）或树突状转铁蛋白受体（TFR; 190010）融合时，来自Kv1.1，Kv1.2和Kv1.4的T1域促进了它们的轴突表面表达。此外，Kv1.2的T1域中的突变消除了与Kv-β-2（601142）的关联，损害了CD4-T1融合蛋白的轴突靶向作用，但不损害其表面表达。作者得出结论，Kv-β与Kv1 T1结构域的正确结合对于轴突靶向至关重要。

人们认为，不同的α和β亚基之间的组合关联决定了Kv通道是作为非灭活的延迟整流子还是作为快速灭活的A型通道。奥利弗（Oliver）等人（2004年）表明，膜脂质可以将A型通道转化为延迟的整流子，反之亦然。磷酸肌醇，特别是磷脂酰肌醇-4，5-双磷酸酯（PIP2），通过固定失活结构域，从A型通道中去除N型失活。相反，花生四烯酸及其酰胺酰胺具有延迟的整流器，具有快速的电压依赖性失活。奥利弗（Oliver）等人（2004年） 得出的结论是，脂质对Kv通道门控的双向控制可能为神经系统中电信号的动态调节提供一种机制。

Raab-Graham等（2006）发现mTOR（601231）抑制剂雷帕霉素可增加海马神经元中Kv1.1电压门控性钾通道蛋白，并促进树突上Kv1.1表面表达，而不会改变其轴突表达。此外，在树突中检测到内源性Kv1.1 mRNA。Raab-Graham等人使用与光可转换荧光蛋白Kaede融合的Kv1.1作为局部合成的报告基因（2006年）观察到抑制mTOR或N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）谷氨酸受体时树突中Kv1.1的合成（见138251）。因此，Raab-Graham等人（2006年）得出的结论是，突触激发可能通过减少树突状Kv1通道的局部合成而引起局部抑制。

▼ 生化特征
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Doyle等（1998）通过X射线晶体学测定了链霉菌链霉菌KcsA钾通道孔的原子结构。然而，人们对原核钾通道孔是否真正代表真核生物提出了严重的怀疑。Lu等（2001年）通过将原核钾通道孔替换为真核电压门控和内向整流器（参见600681）钾通道解决了这个问题。产生的嵌合体保留了真核通道的各自功能标记，这表明离子传导孔确实在钾通道之间是保守的。

周等（2001年）确定了在2埃分辨率下KcsA钾离子通道孔的离子配位和水合作用的化学反应。Morais-Cabral等（2001年）进一步确定了钾选择性过滤器的能量优化。Berneche和Roux（2001）在KcsA钾离子通道的X射线结构的基础上进行了分子动力学自由能模拟。

Gubitosi-Klug等（2005）确定人Kv1.1在cys243被棕榈酰化。该棕榈酰化通过Kv1.1调节电压感测，并在电压诱导的构象变化过程中促进了其与周围脂质的动态相互作用。

在摇床钾通道中，S4螺旋的第一个带电残基突变为较小的不带电残基，使电压感应结构域在静止构象（“ S4向下”）中可渗透离子（“ω电流”）。Tombola等（2007年）进行了欧米茄电导的结构指导的扰动分析，以绘制其电压感应域的渗透途径。Tombola等（2007年）发现每个通道有4个Ω孔，这与每个电压感测域的1条传导路径一致。来自细胞外介质的渗透离子在其与孔结构域的外围连接处进入电压传感结构域，然后以弯曲的传导路径浸入电压发送域的核心。Tombola等（2007年） 得出的结论是，他们的结果提供了电压感应域静态构象的模型。

Cuello等（2010年）确定了机械原理，内束门上的运动通过该原理触发了选择性过滤器的构象变化，从而导致KcsA钾通道的非导电C型失活状态。对一系列KcsA开放结构的分析表明，由于铰链弯曲和跨膜2螺旋的旋转，phe103的芳香环在孔螺旋中向thr74和thr75倾斜，在相邻亚基中向ile100倾斜。这允许trp67，glu71和asp80之间的氢键网络破坏选择性过滤器的稳定性，从而使其进入非导电构型。103位的突变对门控动力学具有大小依赖性的影响：小的侧链取代F103A和F103C严重损害了失活动力学，而较大的侧链取代则 如F103W，效果更微​​妙。这一发现表明，内部螺旋束和选择性过滤器之间的变构偶联可能依赖于通过空间接触网络遗传的直接机械变形。

▼ 分子遗传学
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布朗等（1994）对4个伴有阵​​发性共济失调的肌强直（肌肉涟漪）的家族的KCNA1编码区进行了突变分析（160120）。他们发现4个不同的错义突变存在于杂合状态（176260.0001 - 176260.0004）。

有关情景共济失调1型及其致病突变的全面综述，请参阅Brandt和Strupp（1997）。

Glaudemans等人在一个5代巴西家庭中，将常染色体显性遗传性低镁血症和肌强直分离到12q号染色体（2009）发现在KCNA1基因的一个杂合的错义突变（N255D; 176250.0015）与疾病分离，并且在100个控制染色体中没有发现。

▼ 基因型/表型的相关性
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Eunson等（2000）确定的4个科具有不同的神经表型，包括癫痫发作和肌纤维颤搐，孤立肌纤维颤搐，严重耐药EA1，和典型的药物响应EA1，其中的每一个在KCNA1基因（所携带的不同的杂合突变176260.0008，176260.0010 - 176260.0012）。对非洲爪蟾卵母细胞中表达的突变的功能性表达研究表明，这些突变通过不同的机制损害了通道功能，Eunson等（2002）（2000年）得出结论，可能存在基因型/表型的相关性（有关详细信息，请参见每个等位基因变体）。

▼ 动物模型
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Smart等（1998）发现空Kcna1小鼠表现出频繁的自发性癫痫发作，这些癫痫发作在细胞水平上与海马兴奋性和神经传导的改变有关。纯合Kcna1无效小鼠海马切片中CA3锥体细胞的固有被动特性是正常的。但是，在较低的阈值条件下才招募了抗皮肤动作电位。在切片的一个子集中，长满苔藓的纤维刺激触发了长潜伏性癫痫样爆发放电。坐骨神经中轴突动作电位的传导也发生了改变。

使用同源重组，赫森等（2003）引入了Kcna1 val408-to-ala突变（V408A; 176260.0001）变成老鼠。与空Kcna1小鼠相反，纯合V408A小鼠在胚胎第3天后死亡，与V408A是纯合致死等位基因一致。V408A杂合小鼠表现出应激诱导的运动协调丧失，乙酰唑胺可改善这种运动丧失，类似于EA1患者。V408A杂合小鼠的小脑浦肯野细胞显示出比野生型更大的自发性GABA能抑制突触后电流的频率和振幅。作者指出，Kcna1定位于小脑中的GABA能神经元，这表明它可能对调节GABA的释放很重要，并且该基因的突变可能会改变小脑的兴奋性，从而导致临床症状。

果蝇的睡眠与哺乳动物的睡眠有很多相似之处。会飞很多小时（9到15个小时），当睡眠不足时，会显示睡眠反弹和性能受损。为了确定哪些基因是短暂睡眠的基础，Cirelli等（2005）在果蝇中进行了诱变。通过筛选9,000个突变系，Cirelli等（2005年）发现了'minisleep'（mns），这条线的睡眠量占野生型数量的三分之一。mns苍蝇在许多任务中都能正常执行，可以保持睡眠稳态，并且不会因睡眠不足而受到损害。Cirelli等（2005年）结果表明，mns蝇在Shaker中携带点突变，这是外显子9的C到T转换，导致苏氨酸到异亮氨酸的替代。极性氨基酸被高度疏水的氨基酸取代发生在S1的细胞外端。从海鸟属到人类，苏氨酸残基的突变非常保守。在消除了多代积累的遗传修饰因子后，其他振动筛无效等位基因也引起了短暂的睡眠表型，并且无法补充mns表型。Cirelli等（2005）发现，摇摇欲坠的苍蝇的寿命缩短。Cirelli等（2005年） 得出的结论是，摇床编码的电压依赖性钾离子通道控制着膜的复极化和递质释放，因此可以调节睡眠需求或效率。

Beraud等（2006年）证明脑室内注入一种特定的Kcna1阻滞剂BgK-F6A可以大大降低患有实验性自身免疫性脑炎（一种多发性硬化症的动物模型）的大鼠的神经功能缺损（MS；126200）。BgK-F6A增加了培养的大鼠海马细胞中微型兴奋性突触后突触电流的频率，而不会影响T细胞活化。与对照组相比，经治疗的大鼠表现出心室肥大减少，脑损伤减少以及脑生物能的保存。

▼ 等位基因变异体（15个示例）：
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.0001 EPISODIC ATAXIA，类型1
KCNA1，VAL408ALA
在患有共济失调/运动障碍综合症（EA1；160120）的家庭的受影响成员中，Browne等人（1994）证明了在KCNA1基因的val408到ala突变的杂合性。Valine-408位于KCNA1的第六个跨膜区域的C末端结构域，该结构破坏了孔的内部。通过记录来自非洲爪蟾的卵母细胞，该卵母细胞注射了突变体转录本，Adelman等人（1995）证明V408A通道具有与野生型通道相似的电压依赖性，但是动力学更快，C型失活增加。

.0002 EPISODIC ATAXIA，1型
KCNA1，ARG239SER
在患有共济失调/运动障碍综合症（EA1；160120）的家庭的受影响成员中，Browne等人（1994）证明了在KCNA1基因的arg239对ser突变的杂合性。残基239在推定的第一和第二跨膜结构域之间的胞质环中。阿德尔曼等（1995年）制作了显微注射了突变的转录本的非洲爪蟾卵母细胞的电压记录，发现在该位点有丝氨酸取代的同源通道没有功能。与在KV1家族成员中保守但在其他延迟的整流子家族中有所不同的其他残基不同，所有整流子钾亚基在类似于239的位置上都含有精氨酸，这对作者而言是至关重要的。

.0003 EPISODIC ATAXIA，类型1
KCNA1，VAL174PHE
在患有共济失调/运动障碍综合症（EA1；160120）的家庭的受影响成员中，Browne等人（1994）证明了在KCNA1基因的val174到phe突变的杂合性。残基174位于第一个推定的跨膜结构域内。阿德尔曼等（1995）从非洲爪蟾卵母细胞中显微注射了突变体转录本，发现在该残基上被苯丙氨酸取代的亚基不产生功能性同源通道。

.0004 EPISODIC ATAXIA，类型1
KCNA1，PHE249ILE
在患有共济失调/运动障碍综合症（EA1；160120）的家庭的受影响成员中，Browne等人（1994）证明了KCNA1基因中phe249到ile突变的杂合性。残基249位于第一和第二推定跨膜结构域之间的细胞质环中，该区域在所有延迟的整流钾通道中均保守。阿德尔曼等（1995）记录了从非洲爪蟾卵母细胞中显微注射了突变的转录本，发现在残基249处具有异亮氨酸取代基的亚基不产生功能性同源通道。

.0005 EPISODIC ATAXIA，1型
KCNA1，PHE184CYS
布朗等（1995年）报道了一个1型情节性共济失调家庭的突变分析（EA1；160120）。发现受影响的个体在KCNA1基因的551位的T-G转换是杂合的，导致半胱氨酸在184位密码子上被苯丙氨酸取代。残基184在CNNA1基因的第一个跨膜区的C末端结构域中。 KCNA1靠近膜的细胞外边界。它是所有Shaker家庭成员中的保守残基。通过记录非洲爪蟾卵母细胞，显微注射了突变体转录本Adelman等（1995）证明半胱氨酸在这个残基的替换改变电压依赖性和激活动力学，虽然不是C型失活。

.0006 EPISODIC ATAXIA，1型
KCNA1，GLU325ASP
布朗等（1995年）报道了一个1型情节性共济失调家庭的突变分析（EA1；160120）。发现受影响的个体在KCNA1基因的975位上对G到C的转化是杂合的，导致天冬氨酸在325位密码子处被谷氨酸取代。从果蝇到智人的整个进化过程中，该残基都是保守的。残留物325位于细胞质中KCNA1的第五个跨膜区域的界面，该区域形成了孔内部衬里的一部分。该残留物在延迟的整流子亚基之间是完全保守的。通过记录非洲爪蟾的卵母细胞，显微注射了来自人类基因的cDNA，并在该残基处进行了保守的天冬酰胺取代（1995） 他发现，这种突变会导致无功能的同源通道，即使果蝇的Shaker通道发生相同的变化也会导致功能性通道的单位电导率和打开概率降低。

.0007 EPISODIC ATAXIA，类型1
KCNA1，THR226ALA
Scheffer等（1998）描述了一个家庭，其中有多个受影响的个体被临床诊断为情节性共济失调（EA1；160120）。那些受影响的人在KCNA1基因的676位发生A到G的转化，导致在226位密码子处由thr到ala取代。未提供该家族的临床细节。

.0008 EPISODIC ATAXIA，类型1
KCNA1，VAL404ILE
Scheffer等人在患有发作性共济失调的家庭（EA1；160120）的受影响成员中（1998）确定了在KCNA1基因的位置1210的G到A转换，导致在密码子404的val到ile替换。

在一个庞大的英国家庭中，有超过4个世代的16个成员受到1型情节性共济失调的影响，Eunson等人（2000年）确定了KCNA1基因中的V404I突变。对非洲爪蟾卵母细胞中的突变进行功能性表达研究得出的电流幅度与野生型无差异。与野生型共表达可部分纠正激活参数的改变。作者指出，该表型是相对典型的，对治疗反应良好。

.0009 EPISODIC ATAXIA，类型1
KCNA1，ILE177ASN
Scheffer等人在患有发作性共济失调的家庭（EA1；160120）的受影响成员中（1998）确定了在KCNA1基因的位置530的T到A转换的杂合性，导致在177密码子（I177N）的一个ile到asn替换。最初对ILE176ARG（527T-A）突变的描述已在勘误中得到纠正。

.0010 MYOKYMIA 1
KCNA1，ALA242PRO
Eunson等人在患有肌强直（见160120）和癫痫发作但非共济失调发作的母子中（2000）鉴定了KCNA1基因的一个杂合的724G-C点突变，导致在通道的第二跨膜段的ala242对pro替换（A242P）。据报道，先证者的已故父亲患有癫痫和肌强直。在非洲爪蟾卵母细胞中表达的突变的功能研究表明，与野生型（10％）相比，平均峰值电流幅度显着降低。突变体和野生型表达一起与突变的功能丧失作用一致。重要的是，A242P突变仍导致正确翻译的功能性钾通道。Eunson等（2000年） 强调该家族的观察结果是该钾通道缺陷可能与癫痫相关的第一个证明。

.0011 MYOKYMIA 1
KCNA1，PRO244HIS
Eunson等人在一个男孩和他的父亲患有孤立的肌强直症（见160120）和腿部肌肉肥大，但没有共济失调发作的情况（2000年）在KCNA1基因中鉴定出杂合的731C-A点突变，导致跨膜片段2和3之间的细胞内环中的pro244到his取代（P244H）。之间的突变为野生型。尽管使用野生型RNA的共表达实验产生的峰值电流振幅仅为单独野生型的200％，但突变体和野生型基因的共表达对电流激活参数的影响很小，作者建议这可能反映在相对简单的肌强直表型上没有共济失调。

.0012 EPISODIC ATAXIA，类型1
KCNA1，ARG417TER
在有耐药性1型发作性共济失调（EA1; 160120）的患者中，Eunson等人（2000）在KCNA1基因鉴定了1249C-T突变，导致在氨基酸417（R417X）的一个过早的终止密码子。预计这将导致细胞内C末端丢失近80个氨基酸。家庭研究与该突变是从头事件一致。对非洲爪蟾卵母细胞突变的功能表达研究表明，与野生型相比，电流幅度显着降低（2％）。与野生型的共表达显示了R417X突变的显性负作用以及动力学参数的深刻改变。Eunson等（2000年） 提示严重的耐药表型可能与截短蛋白的功能后果有关。

.0013 EPISODIC ATAXIA，类型1
KCNA1，THR226ARG
Zuberi等（1999）报告了一个苏格兰家庭，患有发作性共济失调1型（EA1; 160120），其中KCNA1基因中的677C-G颠倒导致在通道第二个跨膜区段的高度保守位置处thr226-arg氨基酸取代。在3代以上的5位受影响个体中，有2位除了EA1之外还患有部分癫痫病。对先前报道的EA1家庭的回顾显示，患有EA1的家庭成员中癫痫症的表现过多。最初的表现是姿势异常，除了1例。由于持续的肌肉纤维活动，拳头紧握，膝盖弯曲，脚掌弯曲。有时会误诊家族性关节病。腹股沟疝被认为是继发于腹壁肌肉组织肌强直的。Zuberi等人的功能研究（1999年） 结果表明，突变体亚基对钾离子通道功能表现出显性负性作用，预计会损害神经元复极化。

.0014 MYOKYMIA 1
KCNA1，THR226LYS
在Chen等人的 4例患有孤立性肌强直的家庭（见160120）中，没有癫痫或发作性共济失调（2007年）在KCNA1基因中发现了杂合的676C-A转化，导致第二个跨膜结构域中的thr226-to-lys（T226K）取代。在转染的非洲爪蟾卵母细胞中进行的电生理研究表明，T226K蛋白在去极化过程中导致钾离子流出减少，这可能导致肌肉细胞活性增加。突变蛋白与野生型蛋白的共表达研究产生显着降低的电流，表明突变的严重影响。该家族的表型不常见，伸肌足底反应提示皮质脊髓束受累，并伴有高热疾病或麻醉症状加重。

.0015低钾血症性肌病1
KCNA1，ASN255ASP
Glaudemans等人在一个大的5代巴西家庭的受影响成员中，他们分离了常染色体显性遗传性低镁血症和肌强直（见160120）（2009年）确定了KCNA1基因中763A-G过渡的杂合性，导致在靠近电压传感器的第三个跨膜片段（S3）中高度保守的残基上出现了asn255-asp（N255D）取代。在100条对照染色体中未发现该突变。在人肾细胞系中过表达后的膜片钳分析显示，N255D突变导致一个非功能性通道，对野生型Kv1.1通道功能产生显性负作用。Glaudemans等（2009）发现Dv1.1与上皮镁通道TRPM6共定位（607009）在肾脏的远端回旋小管（DCT）中；他们认为Kv1.1是一个肾脏钾通道，可在DCT细胞中建立有利的腔膜电位，以控制TRPM6介导的镁重吸收。尽管先证者报告说她“不能直走”，但在检查中没有明显的小脑功能障碍的客观临床症状。脑MRI显示小脑ver部轻度萎缩。