库鲁病；克雅氏病；亨廷顿病1；朊蛋白基因

PRNP基因编码the病毒蛋白，已与各种类型的可遗传性神经退行性海绵状脑病有关。人类病毒疾病以遗传，获得性和散发性形式发生。大约15％的基因被遗传并与PRNP基因中的编码突变相关。遗传的病毒疾病包括家族性Creutzfeldt-Jakob病（CJD; 123400），Gerstmann-Straussler病（GSD; 137440）和致命性家族性失眠（FFI; 600072）。获得性病毒疾病包括医源性克雅氏病，库鲁（245300），人类变异CJD（vCJD），绵羊瘙痒病和牛牛海绵状脑病（BSE）。on病毒疾病也称为传染性海绵状脑病（TSE）。据信变异型克雅氏病是从感染了疯牛病的牛身上获得的。然而，人类大多数of病毒疾病病例是偶发性CJD（sCJD）（Collinge 等，1996；Parchi等，2000；Hill等，2003）。

细胞遗传学位置：20p13
基因座标（GRCh38）：20：4,686,455-4,701,587

▼ 克隆和表达
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Oesch等（1985）从瘙痒病感染的仓鼠脑cDNA文库中分离出与致病性PrP片段相对应的cDNA克隆。用PrP cDNA进行的Southern印迹显示正常和瘙痒病感染的大脑DNA中具有相同限制模式的单个基因。在鼠和人类DNA中也检测到一个与PrP相关的基因。蛋白酶K消化在感染的脑提取物中产生PrP 27-30，但在正常脑提取物中完全降解了PrP相关蛋白。

Kretzschmar等（1986）从人视网膜cDNA文库中分离出PRNP cDNA。253个氨基酸的蛋白质与仓鼠蛋白质具有90％的氨基酸序列同一性。Northern印迹分析在多种人神经外胚层细胞系中检测到2.5-kb的mRNA。

Basler等（1986）确定在痒病和正常细胞PrP的病原体PrP蛋白质由同一个基因编码。PrP编码序列编码氨基末端信号肽。健康动物的基因编码的PrP的一级结构与瘙痒病感染的动物的cDNA编码的一级结构没有差异，这表明正常和瘙痒病感染的大脑的PrP的不同特性是由于翻译后事件引起的。

▼ 基因结构
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Puckett等（1991）确定PRNP基因包含2个外显子。转录起始位点的5区引物具有管家基因中常见的富含GC的特征。

Mahal等（2001）描述了PRNP的启动子区域。该区域的GC含量很高，缺少规范的TATA框，包含CCAAT框，并且具有许多假定的转录因子SP1（189906），AP1（165160）和AP2（107580）结合位点。

▼ 测绘
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Sparkes等（1986）通过体细胞杂交和原位杂交相结合将人类PRNP基因定位到20pter-p12染色体上。廖等（1986）使用斑点染色体的DNA斑点印迹法将其定位到相同区域。通过原位杂交，Robakis等（1986）也分配了PRNP基因座到20p。

通过分析间隙20p缺失，Schnittger等人（1992）证明了以下基因座顺序：pter--PRNP--SCG1（118920）-BMP2A（112261）-PAX1（167411）--cen。Puckett等（1991）确定了RFLP在PRNP基因的5-prime区域具有高度的杂合性，其可以用作染色体20的pter-p12区域的有用标记。

▼ 基因功能
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非致病性细胞人类病毒蛋白PrPc是一种糖蛋白，包含一个二硫键，被N-糖基化，并通过C端连接的糖基磷脂酰肌醇锚定物附着在质膜上。PrPc具有很大的α-螺旋结构，而致病的PrP（Sc）亚型富含β折叠的薄片（Vanik和Surewicz，2002年）。

Mouillet-Richard等（2000）使用鼠1C11神经元分化模型通过抗体介导的交联来寻找PrPc依赖性信号转导。1C11克隆是定型的神经外胚层祖细胞，其上皮形态缺乏神经元相关功能。诱导后，1C11细胞会形成类似神经的形态，并可能分化为血清素能细胞或去甲肾上腺素能细胞。两种分化途径之间的选择取决于所用诱导剂的种类。用特异性抗体连接PrPc会导致血清素能细胞和去甲肾上腺素能细胞中酪氨酸激酶FYN（137025）的磷酸化水平显着降低。PrPc与FYN的偶联依赖于Caveolin-1（601047）。Mouillet-Richard等（2000）提出网格蛋白（见118960）也可能有助于这种耦合。1C11细胞系触发PrPc依赖性FYN激活的能力仅限于其完全分化的血清素能或去甲肾上腺素能后代。此外，PrPc的信号传导活性主要发生在神经突。Mouillet-Richard等（2000）提出PrPc可能是信号转导蛋白。

具有可改变的蛋白酶抗性构象的PrP的一种形式PrP（Sc）被认为是trans病毒疾病的可遗传形式的传染原，或构成其主要成分。Fischer等（2000）确定纤溶酶原（173350），一种牵涉神经元兴奋性毒性的蛋白酶，是PrP（Sc）结合蛋白。如果PrP（Sc）的构象被6摩尔尿素或胍干扰，则结合被取消。纤溶酶原的分离的赖氨酸结合位点-1（kringles I-III）保留了这种结合活性，并且结合可以与赖氨酸竞争。纤溶酶原不与PrPc结合；因此，纤溶酶原代表了区分正常和病理性pr病毒蛋白的第一个内源性因子。Fischer等（2000年） 建议将此意外属性用于诊断目的。

在没有易位辅助因子的情况下，PRNP仅以I型或II型跨膜拓扑结构合成，而不是以GPI锚定的质膜蛋白（最丰富的PRNP亚型）合成。PRNP包含4个N端八肽重复序列（OR），与BCL2（151430）同源域相似。Bounhar等（2001年）表明PRNP包含4个OR或BCL2的表达可保护人类原代神经元免受BAX（600040）诱导的细胞死亡。布雷菲德菌素A或莫能菌素的治疗取消了PRNP的神经保护作用，表明PRNP必须通过顺式高尔基体来介导保护。缺乏GPI锚信号肽序列的截短的PRNP也具有神经保护作用，表明PRNP在BAX所在的胞质溶胶中起作用。突变分析表明，D178N（176640.0010）PRNP变体缺乏神经保护功能，而T183A（176640.0022）变体仅部分抑制神经保护功能。Bounhar等（2001）得出结论，PRNP的跨膜或分泌形式介导神经保护功能，并且引起功能丧失的突变可能与mutation病毒疾病的病理生理有关。

斯蒂尔等（2006年）发现，小鼠Prnp水平与多能神经前体在体外分化为成熟神经元有关，并且Prnp水平以剂量依赖的方式积极影响神经元的分化。

劳伦等（2009年）通过表达克隆将细胞病毒蛋白（PrP-C ）鉴定为淀粉样β寡聚物（104760）受体。淀粉样蛋白-β低聚物以纳摩尔亲和力与PrP-C结合，但相互作用不需要感染性PrP-Sc构象。年轻的成年PrP-null小鼠海马切片的突触反应正常，但长期增强的淀粉样蛋白-β低聚物缺乏。抗PrP抗体阻止了淀粉样蛋白-β-寡聚体与PrP-C的结合，并从海马切片中的寡聚淀粉样蛋白-β拯救了突触可塑性。劳伦等（2009年） 结论认为，PrP-C是淀粉样β-低聚物诱导的突触功能障碍的介质，并且PrP-C特异性药物可能具有治疗阿尔茨海默氏病的潜力。

Sonati等（2013）描述了小鼠和小脑器官型培养切片暴露于靶向PrPc球形结构域的α-1和α-3螺旋的配体的快速神经毒性。配体包括7种不同的单克隆抗体，单价Fab（1）片段和重组单链可变片段微型抗体。与病毒感染相似，PrPc过表达会加剧神经元PrPc所需的球状结构域配体的毒性，与钙蛋白酶激活相关，并被钙蛋白酶抑制剂拮抗。神经变性伴随着活性氧的爆发，并被抗氧化剂抑制。此外，超氧化物酶NOX2（300481）的遗传消融保护小鼠免受球状结构域配体的毒性。Sonati等（2013）还发现神经毒性可以通过在柔性尾巴中删除八肽重复序列来防止。这些删除并没有明显损害球状结构域抗体的结合，表明需要柔性尾巴来传输源自球状结构域的毒性信号并触发氧化应激和钙蛋白酶激活。支持该观点的是，各种八肽配体不仅对小脑器官型培养的切片和小鼠均无害，而且在不干扰球状结构域配体的结合的同时，防止了球状结构域配体的毒性。Sonati等（2013年）结论认为，PrPc由2个功能不同的模块组成，球状结构域和柔性尾部分别发挥调节和执行功能。八肽配体还延长了表达毒性PrPc突变体PrP（δ-94-134）的小鼠的寿命，表明柔性尾巴在2种不同的PrPc相关条件下介导了毒性。Sonati等（2013年）表明，柔性尾巴介导的毒性作用可能在其他ion病毒病理学中起作用，例如携带超额八肽的人类家族性Creutzfeldt-Jakob病（123400）。

Kuffer等（2016）显示，PrPc缺陷型小鼠坐骨神经中的cAMP浓度降低，表明PrPc通过G蛋白偶联受体（GPCR）起作用。PrPc的氨基末端柔性尾巴（残基23-120）在初级施旺细胞，施旺细胞系SW10和过表达GPCR Gpr126（ADGRG6; 612243）的HEK293T细胞中触发了cAMP的浓度依赖性增加。相反，幼稚的HEK293T细胞和表达几种其他GPCR的HEK293T细胞不对柔性尾巴反应，而从SW10细胞切除Gpr126消除了柔性尾巴诱导的cAMP反应。柔性尾部包含聚阳离子簇（KKRPKPG），类似于Gpr126激动剂IV型胶原的GPRGKPG基序（请参见120070））。含KKRPKPG的PrPc衍生肽（FT（23-50））足以在细胞和小鼠中诱导Gpr126依赖性cAMP反应，并改善了亚型gpr126突变斑马鱼（Danio rerio）的髓鞘形成。用丙氨酸取代阳离子残基消除了FT（23-50）和同等IV型胶原蛋白肽的生物活性。Kuffer等（2016）得出结论，PrPc通过灵活的尾部介导的Gpr126激动作用促进髓磷脂稳态。除了阐明PrPc的生理作用外，这些观察结果还与脱髓鞘性多发性神经病的发病机理有关-常见的使人衰弱的疾病，治疗选择有限。

ions病毒，新型传染媒介

布鲁希纳（1982，1987）建议，朊病毒代表一类新感染因子的缺乏核酸。由Prusiner（1982）提出的病毒一词来自“蛋白质感染因子”。Prusiner（1994）回顾了传染性海绵状脑病的发病机理，并指出noted病毒蛋白的蛋白酶抗性同工型在这些疾病的发病机理中很重要。

Collinge等（1990）提出，无论是家族性还是散发性的“ pr病毒病”，都是更合适的诊断术语。

一种解释是that病毒是一种唾液酸糖蛋白，其合成受到感染剂的刺激，而感染剂是该疾病的主要原因。Manuelidis等（1987）提供证据表明PrP肽不是CJD的传染原。

Pablos-Mendez等（1993）回顾了“病毒疾病的曲折历史”，并提出了一种替代病毒具有传染性的观点，即they病毒是细胞毒性代谢产物。作者认为，研究代谢产物PrP的过程以及增强这种蛋白质外观的药物试验将是检验其假设的有用方法。他们的模型预测，能够阻止PrP分解代谢的物质将导致其积累。转基因小鼠中PrP合成的增加缩短了实验性瘙痒病的潜伏期。Pablos-Mendez等人的假设（1993）提出了PrP的降解途径而不是合成途径的细胞内脱轨。

已经提出，可遗传的海绵状脑病的传染性病原体是蛋白酶抗性的，不可溶的PrP蛋白形式，其是翻译后衍生自正常的，对蛋白酶敏感的PrP蛋白（Beyreuther and Masters，1994）。Kocisko等（1994）报道了在由纯化成分组成的无细胞系统中正常PrP蛋白向耐蛋白酶PrP蛋白的转化。从正常的PrP到病原体的这种选择性转化需要存在预先存在的病原体PrP。作者表明，这种转化不需要新的PrP蛋白的生物合成，其氨基连接的糖基化作用或正常糖基磷脂酰肌醇锚的存在。这些发现提供了直接的证据，表明致病性PrP蛋白可以由它与正常PrP蛋白之间的特定蛋白-蛋白相互作用形成。

Lasmezas等（1997）报道，脑内注射BSE感染的脑匀浆接种的所有30只小鼠在2年内出现神经系统症状和神经系统死亡。但是，有55％的小鼠显示没有可检测到的病理蛋白酶抗性亚型（称为“ PrPres”）。疯牛病的神经病理学发现仅限于PrPres阳性小鼠。PrPres阴性的小鼠能够将疾病遗传给第二批小鼠，表明它们感染了TSE剂。在连续传代过程中，PrPres蛋白最终出现在几乎所有受影响的小鼠中。Lasmezas等（1997）得出结论，PrPres蛋白随着时间的推移适应了新物种，并建议在BSE的遗传过程中可能会涉及其他传染因子。

Mestel（1996）回顾了支持和反对感染性蛋白质存在的证据。Prusiner（1996）对of病毒疾病的分子生物学和遗传学进行了全面综述。Collinge（1997）同样回顾了这个话题，并列出了当时报告的PRNP基因的12种致病突变。Collinge（1997）注意到蛋白质编码疾病表型的能力代表了生物学上重要的非孟德尔形式的遗传，因此，如果进化没有将这一方法用于一系列物种的其他蛋白质，那将是令人惊讶的。他提到了酵母中of病毒样机制的鉴定（Wickner，1994；Ter-Avanesyan等，1994）。）。Horwich和Weissman（1997）综述了ion病毒蛋白在相关的可遗传神经退行性疾病中的重要作用。数据证明病毒蛋白是疾病过程所必需的，that病毒蛋白从其正常可溶性α-螺旋构象到不溶性β-折叠状态的构象转化与疾病的产生和传染性密切相关。

Lindquist（1997）指出，“科学中一些最令人兴奋的概念来自看似无关的现象的意外碰撞。” 她所讨论的案例就是Wickner（1994）的建议。酵母遗传学中两个令人困惑的问题可以用类似于病毒假说的假说来解释。两个酵母突变提供了令人信服的情况，即表型的遗传有时可以基于不同蛋白质构象的遗传，而不是基于不同核酸的遗传。因此，酵母可能为研究病毒样过程提供重要的新工具。此外，她建议病毒不必致病。自我促进的大分子结构变化是各种正常生物学过程的核心，不仅是表观遗传现象（例如与染色质结构改变有关的现象），还包括一些正常的，发育调控的事件。

Hegde等（1999）证明传染性和遗传病毒疾病分享神经退行性病的一个共同途径。Hegde等（1999年）观察到积累的PrP（Sc）（一种异常折叠的同种型）在引起神经退行性疾病中的有效性取决于以跨膜形式（称为PrP-Ctm）制成的宿主编码PrP。此外，PrP（Sc）在可遗传的ion病毒疾病中积累的时间过程紧随其后是PrP-Ctm的产生增加。因此，PrPsc的积累似乎反过来调节了参与生成或代谢PrP-Ctm的事件。Hegde等（1999年）结论认为，这些数据共同表明，PrP-Ctm介导的神经变性事件可能代表了遗传性和感染性ion病毒疾病发病机制中的共同步骤。

像通过内质网转移的其他蛋白质一样，错误折叠的病毒蛋白质也经历逆行转移到细胞质中，以被蛋白酶体降解。在培养的细胞和转基因小鼠中，即使少量的胞质病毒蛋白的积累也具有强烈的神经毒性。小鼠发育正常，但出现严重的共济失调，伴有小脑变性和神经胶质变性。Ma等（2002年）得出的结论是，他们的工作建立了将野生型PrP转化为高度神经毒性物种的机制，该机制不同于自繁殖的PrP（Sc）亚型，并提出了看似多样的病毒蛋白神经退行性疾病的潜在通用框架。马和林德奎斯特（2002）报道称病毒蛋白逆行性转运出内质网会在细胞质中产生无定形聚集体和PrP（Sc）样构象。这些形式之间的分布与胞浆中出现的速率相关。一旦转化为PrP（Sc）样构象，就可以维持下去。因此，PrP具有促进哺乳动物细胞自身构象转化的固有能力。Ma和Lindquist（2002）提出，这些观察结果可以解释PrP（Sc）的起源。

注意到与蛋白酶敏感的，富含α-螺旋的PrPc不同，PrP（Sc）具有部分蛋白酶抗性和高的β-折叠含量，Paramithiotis等人（2003）提出PrP（Sc）拥有独特的构象表位。疾病中蛋白质从PrPc到PrP（Sc）的构象转化可能伴随着先前被隔离的氨基酸侧链的分子表面暴露，这些氨基酸侧链可以用作免疫表位。Paramithiotis等（2003年）发现诱导β-折叠结构与增加的溶剂可及性，从而与酪氨酸的分子表面暴露有关。他们用tyr-tyr-arg-NH2肽免疫了兔子，发现该抗体可以特异性识别多种物种的PrP（Sc），但不能识别PrPc，如通过免疫沉淀，平板捕获免疫测定和流式细胞术评估的那样。Paramithiotis等（2003）提出studies病毒疾病中构象蛋白变化的研究可能为其他蛋白错折叠疾病提供原型，包括其他神经系统疾病。

Deleault等（2003）研究了蛋白酶抗性PrP（Sc）样蛋白，也称为PrP（res）的生化扩增，使用了蛋白质错折叠循环扩增方法的改进版本。他们报告说，体外PrPc到PrP（Sc）的化学计量转化需要特定的RNA分子。值得注意的是，尽管哺乳动物RNA制剂刺激PrP（Sc）的体外扩增，但无脊椎动物物种的RNA制剂却不能。Deleault等人的发现（2003年）建议宿主编码的刺激性RNA分子可能在of病毒疾病的发病机制中发挥作用，并可能提供实用的方法来提高基于PrP（Sc）扩增的诊断技术的敏感性。

Legname等（2004）在大肠杆菌中产生了重组小鼠PrP，聚合成淀粉样蛋白原纤维，代表了富含β-折叠的结构的子集。将由重组小鼠PrP（89-230）组成的原纤维脑内接种到表达鼠PrP（89-231）的转基因小鼠中。小鼠在接种后380至660天之间出现神经功能障碍。脑提取物通过蛋白质印迹显示出对蛋白酶具有抗性的PrP。这些提取物分别将疾病遗传给过表达PrP的野生型小鼠和转基因小鼠，孵育时间分别为150天和90天。神经病理学发现提示，已建立了新型strain病毒菌株。Legname等（2004年）得出的结论是，他们的研究结果提供了令人信服的证据，证明病毒是感染性蛋白质。

Yin等（2007年）提供的证据表明，与野生型Prnp相比，致病性突变Prnp蛋白在N末端结合基序处结合更多的糖胺聚糖（GAG），此外，GAG促进了突变Prnp的聚集。PRNP基因中的点突变引起残基109和136之间区域的构象变化，从而导致正常掩埋的GAG结合基序暴露。Yin等（2007年）假设，这些构象变化，增加GAG结合，可能有助于遗传的病毒疾病的发病机理。

淀粉样蛋白原纤维的致病性形成

Tagliavini等（1991）发现部分PrP蛋白是淀粉样斑块核心的主要成分，该淀粉样斑块核心是从2名患者中分离得到的，该患者来自PRNP中的phe198-to-ser（F198S; 176640.0011）突变引起的患有Gerstmann-Straussler病的大印第安人基因。PrP蛋白片段是11kD降解产物，其N末端对应于氨基酸序列的残基58。淀粉样蛋白级分还包含较大的PrP片段，其具有完整的N末端。Tagliavini等（1991）得出结论，GSD疾病过程的特征是蛋白水解裂解PrP，生成淀粉样肽，该肽聚合成不溶性原纤维。

Forloni等（1993）发现含有氨基酸残基106-126的PrP肽具有很高的固有能力，可在体外聚合成淀粉样蛋白原纤维。细胞培养物中原代大鼠海马神经元长期暴露于相应于该肽的微摩尔浓度的肽，导致神经元死亡增加。Forloni等（1993）建议该肽的神经毒性作用涉及凋亡机制。Tagliavini等（1993）发现PrP肽106-126形成直原纤维，类似于在GSD脑中看到的那些，而PrP肽127-147形成了扭曲的原纤维，类似于瘙痒病相关的原纤维。两种类型的原纤维均显示刚果红染色和与淀粉样蛋白一致的X射线衍射图。

Le等（2001）显示PrP 106-126，在某些阿尔茨海默氏病（见605055）脑损伤中被检测到的肽，使用甲酰肽受体样1（FPRL1; 136538）诱导单核细胞迁移和促炎细胞因子的释放。与in病毒疾病中观察到的神经毒性有关。

Tagliavini等（2001）描述了从患有ala117-to-val（D117V；176640.0004）突变的GSD患者的脑组织中纯化的淀粉样蛋白肽。从淀粉样蛋白原纤维提取的主要肽是7-kD PRNP片段。序列分析和质谱分析表明，该肽在N和C末端被截短，大约从残基88到148，并且是由突变等位基因产生的。鉴定了其他N和C端片段；然而，除了跨越残基191至205的肽，其形成了形态上不同的原纤维类型外，仅7-kD肽在体外是原纤维形成的。Tagliavini等（2001年）有人提出全长253个氨基酸的PRNP蛋白可能在GSD患者体内细胞外沉积，并部分被蛋白水解降解，从而形成7 kD的蛋白酶抗性核心。

Salmona等（2003）合成了几种PrP肽，包括一个7-kD片段，跨越大约82-146位残基，已被确定为GSD脑中的主要淀粉样蛋白成分。片段形成聚集体，该聚集体由直径为9.8 nm的淀粉样蛋白样原纤维组成，具有β折叠结构，部分抗蛋白酶消化。该肽诱导初级神经元的质膜微粘度增加，这表明作者可能与疾病的发病机制有关。C末端氨基酸序列的加扰修饰了7-kD肽聚集并形成原纤维的能力，这表明片段82-146的性质取决于PrP蛋白的C末端区域的完整性。

Cobb等（2007年）使用定点自旋标记和EPR光谱检查致病性重组D178N人PrP90-231的分子结构，该结构进行自催化转化为淀粉样蛋白状态（Legname等，2004）。PrP的构象转换涉及α-螺旋区域的主要重折叠。淀粉样蛋白的核心对应到160到220的C末端残基，这些残基形成单分子层，这些层彼此堆叠，且β链平行配准对齐。

不同病原PrP（Sc）蛋白菌株的鉴定

在一项针对19例散发性CJD的研究中，Parchi等人（1996）确定了2种形式的致病性PrP（Sc）：1型（21 kD）和2型（19 kD），它们是在不同的N端区域被蛋白酶K部分消化后产生的。在Western分析中发现三个主要带，分别包含2个亚型的二糖基化，单糖基化和未糖基化形式。在13个met129纯合子中的11个中发现了1型PrP（Sc）。在其他2个met129纯合子，所有3 129met / val杂合子和所有3个val / val129纯合子中发现2型PrP（Sc）。在测试的不同大脑区域之间，没有看到每种PrP（Sc）的电泳迁移率模式的显着变化。更典型的CJD表型的特征是持续时间少于6个月，脑电图上出现周期性尖波和肌阵挛，与met129纯合性和1型蛋白有关，而非典型形式，其特征在于病程较慢，脑电图上没有尖锐的波型和/或缺乏肌阵挛，与第129位密码子和2型蛋白的不同基因型相关。具有2型PrP（Sc）变异的患者在神经病理学检查中皮层下受累更为严重。Parchi等（1996）提出了基于129个PrP（Sc）蛋白多态性基因型和亚型的sCJD分类。

Collinge等（1996）证实26例sCJD患者中存在PrP（Sc）1型（21-kD）和2型（19-kD）。他们还分别在CJD的医源性和“新变体”病例中鉴定出2种具有不同分子量的其他PrP（Sc）类型，分别为3型和4型。所有10例vCJD患者均纯合于met129。4型是高度糖基化的，类似于在小鼠和猕猴中实验性遗传的牛海绵状脑病以及在家猫中自然获得的疯牛病。Collinge等人的报告（1996年）由Aguzzi和Weissmann（1996 年）回顾，他们得出结论，Collinge等人（1996年）（1996年）提供了进一步的证据，证明疯牛病病原体已经遗传给人。Ironside等（1996） 回顾了与疯牛病有关的CJD“新变种”的神经病理学和临床特征。

Deslys等（1997年）发现Chazot等人首次报道了一名患有新变异CJD的法国患者（1996年）具有PrP免疫染色和电泳图谱（Collinge等人，1996年定义为4型），与在英国的vCJD患者中所见相似，表明vCJD是一种独特且均一的疾病变体。

在一项针对300例sCJD的研究中，Parchi 等人（1999年）发现所有患者中met129的纯合子为71.6％，met / val杂合的为11.75％，val纯合的为16.7％。在95％的met纯合子，3.7％的met / val杂合子和1.4％的val纯合子中鉴定出PrP（Sc）1型，而在2％的met / met，31.4％的met / val和54.6中鉴定出2型。 ％val / val。3种PrP（Sc）糖基化形式的相对比例显示出显着的异质性。Parchi等（1999）根据PrP（Sc）类型，密码子129基因型和疾病表型描述了sCJD的6个亚型。70％的患者表现出经典表型，PrP（Sc）1型，至少有1个等位基因位于129位密码子。

Parchi等（2000）确定32例病毒病患者中分别存在2种PrP（Sc）亚型中的1种，即21-kD 1型和19-kD 2型，其中包括17例散发性CJD，5例医源性CJD，6例家族性CJD，4例CJD和2例致命性家族性失眠。所有vCJD病例均达到129纯合。蛋白质测序表明，类型1和2 PrP（Sc）具有分别从残基gly82和ser97开始的N末端区域，分别对应于蛋白酶K的切割位点。除了这些主要变体外，除1个FFI外，所有病例均显示其他N末端不同的次要PrP（Sc）物种。Parchi等（2000年）注意到2型PrP（Sc）蛋白与所有4例变异型CJD有关，与散发性CJD相关的2型PrP（Sc）没有区别。该发现表明Collinge等人鉴定的3型变体（1996）实际上对应于他们的2型变体。

Wadsworth等（1999）进一步确定了受金属离子结合影响的PrP（Sc）菌株特异性蛋白构象。他们表明，某些PrP（Sc）类型的金属离子螯合导致蛋白质构象变化和蛋白酶K的新蛋白水解位点暴露。该发现代表了PrP翻译后修饰和多种病毒菌株生成的新机制。

Hill et al。在89例sCJD和30例vCJD中（2003年）确定了Collinge等人先前描述的4种PrP（Sc）类型（1996）。所有具有21-kD 1型的病例均对met129是纯合的，而在所有129个密码子基因型的个体中均可见到19-kD 2型蛋白。与4型PrP（Sc）相比，3型PrP（Sc）的分子量略小，见于医源性和散发性疾病，通常与包含val等位基因的129个密码子基因型相关。4型PrP（Sc）是vCJD独有的，仅与met129的纯合性相关，并具有独特的糖基化模式。此外，希尔等（2003年）提到在vCJD感染的小鼠中见到的5型PrP（Sc），在sCJD的单个病例中指6型PrP（Sc）。作者提出了一个分类方案，其中纳入了PrP（Sc）类型，金属离子螯合对PrP（Sc）的影响，129位密码子基因型以及临床和神经病理学特征。

Telling等（1996）发现，在致命的家族性失眠症中，去糖基化后的PrP（Sc）蛋白为19 kD，而其他遗传性和偶发性pr病毒疾病的蛋白为21 kD。FFI患者的脑提取物将疾病遗传给表达嵌合人鼠PrP基因的转基因小鼠，接种后约200天，并诱导形成19 kD PrP（Sc）片段，而家族和散发性Creutzfeldt-Jakob脑的提取物疾病患者在这些小鼠中产生21 kD PrP（Sc）片段。Telling等（1996） 结论认为，PrP（Sc）的构象是指导新生PrP（Sc）形成的模板，并提出了一种机制来解释to病毒的菌株，其中diversity变是通过PrP（Sc）构象而不是通过突变来加密的PRNP基因。

布鲁斯等（1997年）发现，接种了3例人类vCJD病例组织的小鼠表现出与BSE小鼠相似的临床和神经病理学特征，表明这两种疾病都涉及相同的病原体。

在32例sCJD患者中，Zanusso等人（2004年）发现18例和14例分别有二糖基，单糖基和未糖基化的PrP（Sc），分别对应于21-kD型1 PrP（Sc）和19-kD 2型PrP（Sc）。两组均显示了所有met / val129基因型。所有患有1型PrP（Sc）的病例和具有2型PrP（Sc）且具有met / met129基因型的病例也都有16至17 kD的未糖基化PrP片段。met / val129或val / val129的2型PrP（Sc）病例还有一个18-kD未糖基化的PrP片段。该发现强调了sCJD中存在多个PrP（Sc）构象。

Head等（2004年）指出PrP（Sc）的命名一直存在争议，提出了几种分类方案（Parchi等，1996；Collinge等，1996；Hill等，2003）。在59例CJD变异病例中，Head等人（2004年）发现PrP（Sc）蛋白的生化特征是明显的定型，主要由二糖基化的19-kD 2型蛋白组成。另外，所有vCJD病例的met129纯合子。在165例散发性CJD患者中，差异更大得多，其中检出了1型PrP（Sc）（26.6％）或2型（34％）的单糖基化或非糖基化形式。此外，患有sCJD的患者代表了129个密码子的所有3个基因型：满足/满足67％，满足/ val 19％，以及val / val 14％。2型同工型在sCJD和vCJD之间的迁移率没有差异，表明它代表单一构象。分析6例sCJD患者的17个不同的解剖大脑区域，发现PrP（Sc）类型存在区域差异。相反，Head等（2004年）得出的结论是，vCJD中独特且定型的发现与易感个体（met129纯合子）通过确定的途径（可能是口服）暴露于单一of病毒菌株一致。在sCJD中，PrP（Sc）复制可能是一个容易出错的过程，导致形成不同形式的PrP（Sc），然后将其复制。

Haik等（2004年）研究了4例与D178N突变相关的遗传性病毒病患者的PrP（Sc）的生化特征：2例致命家族性失眠（176640.0010）和2例家族性CJD（176640.0007）。这两种疾病在突变的等位基因中在密码子129多态性方面有所不同，在FFI中为met129，在克雅氏病中为val129。蛋白质印迹分析显示，在具有相同突变的患者之间以及在同一患者的不同大脑区域中，PrP（Sc）蛋白具有异质性。这些发现表明，PRNP基因中的病理突变能够在受影响的个体之间和之内诱导PrP（Sc）多样性。在回应Haik等（2004），Head and Ironside（2004）他指出，病毒的多样性已被发现为偶发，遗传和获得性克雅氏病形式，这表明它可能是be病毒疾病的基本方面。

Nishida等人使用快速共培养系统（2005）证明没有免疫系统细胞的神经细胞系支持大量的CJD剂干扰而没有病理性pr病毒蛋白（PrPres）。此外，减毒的Creutzfeldt-Jakob病原体（SY-CJD）可以防止绵羊来源的Chandler（Ch）和22L瘙痒病原体引起的过度感染。然而，尽管两种瘙痒病菌株均引起大量的PrPres，但只有22L而不是Ch阻止了人源性强毒（FU-CJD）感染。西田等（2005）的结论是，特定的绵羊和人类来源的毒株之间的这种关系很可能会影响它们的流行和流行。

Zanusso等（2007）报道了与典​​型的病毒蛋白构象相关的非典型病例sCJD。该患者是一名69岁的女性，其行为障碍和痴呆症进展迅速，导致运动障碍和疾病发作后约13个月死亡。验尸检查显示海绵状变性，细胞内病毒蛋白沉积和充满PrP阳性淀粉样蛋白原纤维的轴突肿胀。生化分析检测到一种新型的ion病毒蛋白三级结构，该结构主要是未糖基化的。在PRNP基因中未发现突变，所有银行田鼠都接种了来自患者的脑部悬浮液，从而发展为疾病。

卡利（Cali）等（2009年）研究了34名sCJD患者，其中有129位纯合子。详细的蛋白酶K和抗体研究发现，9（26％）只具有PrPSc 1型，5（15％）只具有PrPSc 2型，20（59％）分别具有1和2型PrPSc混合在同一解剖区域或在不同地区分开。在混合有1型和2型PrPSc的患者中，1型PrPSc在所有检查的大脑区域中均占主导，尤其是在小脑和皮层下区域。临床上，混合1型和2型的患者的平均病程介于其他两组之间。组织学研究还显示，在隔离的两种类型中观察到的模式之间存在混合模式。卡利（Cali）等（2009年）得出结论，具有1型和2型的sCJD应该被视为一个孤立的疾病实体。

▼ 分子遗传学
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Mead（2006）详细介绍了provided病毒疾病的遗传学。

Owen等人在患有遗传性克雅氏病（CJD; 123400）的家庭的受影响成员中（1989，1990）确定了PRNP基因（一个144-bp的插入176640.0001），导致在该蛋白质的N末端区域6个额外八肽重复。Collinge等（1989）确定了0.15kb的插入，类似于Owen等人报道的（1989）在一个患有Gerstmann- Straussler病的家庭中2个受影响的成员中（137440）。

Goldfarb等（1992）报道了有趣的观察结果，当val129等位基因与asp178到asn突变（D178N）存在于同一条染色体上时，其表型为CJD（176640.0007），而met129 / asn178等位基因（176640.0010）分离致命的家族性失眠（600072）。在遗传的病毒疾病中，取决于突变，突变体亚型自发地呈现构象。位置129处的蛋氨酸或缬氨酸与位置178处的天冬酰胺之间的相互作用可能会导致2种​​构象和致病性后果不同的异常同工型。

Gajdusek（1991）提供了已鉴定的PRNP突变的图表：5个引起单个氨基酸变化的突变以及5个，6、7、8或9个八肽重复序列的5个插入。他还提供了一个表格，列出了在甲状腺素转运蛋白基因（TTR; 176300）中鉴定出的18种不同的氨基酸取代，导致淀粉样变性病，并且在这两种疾病的行为之间得出了相似之处。

Palmer和Collinge（1993）综述了pr病毒蛋白基因的突变和多态性。Windl等（1999）绘制了PRNP编码区的已知致病突变。

Windl等（1999年）在4.5年的时间里，在578名病毒疑似患者中搜索了PRNP基因编码区的突变和多态性，这些患者被转介给德国Creutzfeldt-Jakob疾病监测部门。在PRNP基因中报告的40个致病性错义突变中，D178N突变是最常见的。在所有这些情况下，D178N与蛋氨酸129处的蛋氨酸偶联，导致典型的致命性家族性失眠基因型。发现了两个新的错义突变和几个沉默的多态性。

米德等（2001年）分析了PRNP基因座中病毒疾病的紧密相关易感性因素。他们确定了PRNP开放解读码组25 kb内的56个多态位点，包括PRNP启动子和PRNP 3-prime非翻译区内的位点。这些在61个CEPH家族中具有特征，表明PRNP周围存在广泛的连锁不平衡，并且存在11种主要的欧洲PRNP单倍型。患有散发性克雅氏病的患者常见单倍型过多。他们可以证明，除了密码子129赋予的强烈敏感性外，零星CJD与PRNP上游的多态性之间存在显着的孤立关联。尽管样本量一定很小，但在这些多态性与变异CJD或医源性CJD之间未发现关联，Cousens等（2001年）描述了英国Queniborough莱斯特郡村庄附近的CJD变异群。米德等（2001年）找不到该组中PRNP创始人的药敏作用的证据。

里维拉等（1989年）描述了一个13岁的男性，患有严重的进行性神经系统疾病，其染色体核型显示由端粒融合15p; 20p导致的假双中心染色体。在淋巴细胞中，异常染色体的着丝粒收缩始终是20号染色体，而在成纤维细胞中，两个着丝粒都交替收缩。作者认为，着丝粒失活是由于功能性DNA序列的修饰构象导致了无法正常结合着丝粒特异性蛋白。他们还假设该患者的疾病可能是Cre病毒蛋白中突变的原因，该患者的疾病让人联想到在克雅氏病中所见的海绵状神经胶质神经营养不良。

Minikel等（2016）通过分析16,025个pr病毒病病例，60,706个人群控制外显子组和531and575个由23andMe，Inc.基因分型的个体，评估了PRNP中的变体对of病毒疾病风险的影响。至少比疾病流行预期的发病率高30倍。一些变体为假阳性，但有些变体的外显率不完全，其终生风险范围从小于0.1％到大约100％。Minikel等（2016）显示PRNP中的截短变体具有位置依赖性效应，在健康的老年个体中发现真正的功能丧失等位基因，这表明作者支持治疗性抑制suppression病毒蛋白表达的安全性。

在神经退行性疾病中排除PRNP突变

Schellenberg等（1991）在76个阿尔茨海默病家族中寻找PRNP基因102、117和200位密码子的错义突变，以及与CJD和GSD有关的PRNP插入突变（见104300），其中127个可能散发阿尔茨海默氏病，唐氏综合症16例（190685）和256名正常对照者；这些突变均无阳性。

Jendroska等（1994）使用组织印迹免疫染色法检测了90例各种运动障碍的病理病毒蛋白，包括特发性帕金森病（PD; 168600），多系统萎缩，弥漫性路易体病（127750），斯蒂尔-理查森-奥尔斯维斯基综合症（260540），皮质基底皮变性和皮克病（172700）。尽管在4个患有Creutzfeldt-Jakob病的对照中都容易检测到，但在这些脑标本中均未发现病理性病毒蛋白。

佩里等（1995年）使用SSCP筛选了来自54个家庭（包括30个家庭病例）的82名阿尔茨海默氏病患者以及39个年龄匹配的对照组的the病毒基因座突变。他们发现在68号密码子周围有一个24 bp的缺失，它删除了晚发病的阿尔茨海默氏病家族的2个患病同胞和1个后代中5个富含甘脯氨酸的八棱豆中的1个。但是，同一谱系内的其他受影响个体没有共享这种缺失，这也是在晚发性阿尔茨海默病家族的6个未患病成员的3个年龄匹配的对照中检测到的。在同一阿尔茨海默氏病家族的另外3个人中发现了另一个八角形缺失，其中2人受到了影响。没有发现其他突变。佩里等（1995） 结论是，在他们的调查中没有证据表明for病毒蛋白突变与阿尔茨海默氏病之间存在关联。

▼ 基因型/表型的相关性
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Mastrianni等（2001）建议每个PRNP突变产生具有独特的临床病理表型的不同病毒株。他们确定了4例由V201I突变（176640.0014）引起的家族性CJD患者，并证实了该疾病可遗传给转基因小鼠。尽管患者的临床表现各不相同，但患者和小鼠大脑中的蛋白质积累模式彼此相似，且与散发的克雅氏病相似，但与E200K（176640.0006），D178N（176640.0010）产生的模式不同和met129（176640.0005）。

▼ 人口遗传学
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Soldevila等（2003）发现PRN​​P基因的V129和M129等位基因的频率的广泛变化（176640.0005）在不同的地理区域。他们研究了来自所有主要大陆群体的对照个体的616条染色体，以及受CJD或致命的家族性失眠症影响的6个个体。除了M129V多态性，他们还研究了E219K（176640.0019）。他们发现V129等位基因在美洲的某些人群中有很高的代表，M129和V129在非洲的发生频率相似。M129易感性等位基因在旧世界人群中以较高的频率出现，在太平洋地区（约81％）和中亚和东亚（高达93％）以很高的频率出现，而在美洲原住民中以较低的频率（约30％）出现。 。保护性K219等位基因仅限于亚太地区。因此，易感性等位基因在频率上显示出显着的地理差异，在发展为病毒疾病的可能性方面也具有推测的差异。

库鲁（Kuru）是一种后天性病毒病，在很大程度上是局限于巴布亚新几内亚高地的前语言群，在食人族盛宴期间遗传的（Mead等，2003）。人类病毒蛋白基因中常见多态性的杂合性赋予了对to病毒疾病的相对抗性。库鲁流行病的老年幸存者在太平间的multiple席中多次接触，与年轻未暴露的福尔形成鲜明对比，主要是PRNP 129杂合子。库鲁人对Fore进行了很强的平衡选择，基本上消除了PRNP 129纯合子。全球PRNP单倍型多样性和编码等位基因频率表明，在现代人类进化过程中，此基因座发生了强烈的平衡选择。米德等（2003年）食人症的可能性增加了可能性，有些证据表明食人症在许多史前人群中很普遍，它可能为选择压力提供了环境，以抵御病毒疾病。Kreitman和Di Rienzo（2004）和Soldevila等（2005年）提出的发现由Mead等报道（2003年）是由于确定偏差，并没有反映出平衡选择。在对全球174位个体的PRNP 129基因多态性进行基因分型的分析中，Soldevila等人（2002年）（2006）发现除了净化选择外，没有其他证据表明选择力。该发现与Mead等人提出的假设相矛盾（2003）。

Zan等（2006年）发现在436名汉族人群中129V等位基因的频率为0.3％。他们提供了进一步的证据，表明PRNP基因的遗传变异模式与该人群的平衡选择不一致。

Kovacs等（2005年）审查了不同国家/地区的遗传性TSE或病毒疾病的表型，分布和频率。在PRNP基因中具有插入突变的遗传性TSE患者代表一个单独的组。在不同国家之间，PRNP基因中的点和插入突变的频率差异很大。最常见的突变是E200K（176640.0006）。在所有突变类型的病例中，都有相当一部分病例没有阳性家族史。FFI或GSS患者比遗传性CJD患者更容易患病。与具有点突变和遗传性CJD的病例相比，具有碱基对插入和CJD表型，GSS或FFI的病例的病程更长。鉴于家族史的患病率较低，Kovacs等（2005年）提出，“遗传性TSE”比“家族性TSE”更可取。

Kovacs等（2005）回顾性分析了1994年至2004年在匈牙利确定的109例confirmed病毒病确诊病例的数据。进行基因分析的27例病例中有17例具有常见的E200K突变。另有10例缺乏PRNP分析的患者有病毒病家族史阳性。在匈牙利，平均每年的发病率（百万分之0.27）和遗传病毒疾病的比例（25.6％）估计异常高，并且被认为与E200K发生率很高的斯洛伐克人的祖先迁徙有关。

▼ 动物模型
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已经将编码小鼠病毒（Prnp）的结构基因定位到2号染色体。与Prnp紧密相连的第二个鼠源Prni确定了小鼠瘙痒病的潜伏期长度（Carlson et al。，1986）。另一个控制瘙痒病孵化时间的基因，称为Pid1，位于小鼠17号染色​​体上（1989）证明，携带叙利亚仓鼠scrap病毒蛋白基因的转基因小鼠接种仓鼠瘙痒病pr病毒后，会表现出仓鼠特有的瘙痒病感染性，潜伏时间和ion病毒蛋白淀粉样斑块。肖等（1994）发现2株表达高水平突变P101L pr病毒蛋白的转基因小鼠出现了神经系统疾病和中枢神经系统病理学，与实验性鼠痒病没有区别。人病毒蛋白中的氨基酸102对应于小鼠pr病毒蛋白中的氨基酸101；因此，P101L鼠类突变等同于导致人类格氏曼- 斯特劳斯勒病的pro102-leu突变（176640.0002）。肖等（1994）报道了神经退行性疾病向低表达P101L转基因的小鼠的串行遗传，以及注射了表达高水平突变P101L ion病毒蛋白的转基因小鼠脑提取物注射的叙利亚仓鼠。尽管高表达的转基因小鼠在大脑中仅积累了少量的感染性ions病毒，但疾病向被接种者的系列遗传表明，病毒的形成是从头开始在这些未接种动物的大脑中发生的，并提供了进一步的证据表明病毒缺乏异源核酸酸。

Bueler等人已经报道了对PrP基因敲除小鼠的研究（1994），Manson等（1994）和Sakaguchi等（1996）。坂口等（1996年）报道说，由他们生产的PrP基因敲除小鼠直到70周龄之前都是正常的，这时它们一直开始表现出小脑性共济失调的迹象。组织学研究表明大多数小脑叶中浦肯野细胞大量丢失。注意到小脑萎缩和第四脑室扩张。在Bueler等人生产的PrP基因敲除小鼠中，未发现类似的病理变化（1994）和Manson等人（1994）。坂口等（1996）注意结果的差异可能是由于菌株差异或PrP基因内敲除程度的差异。值得注意的是，在所描述的所有3株PrP基因敲除小鼠中，都丧失了对病毒感染的敏感性。

Mallucci等（2002）生成了转基因小鼠，其中在正常的神经系统发育后，PrP在9周龄时就耗尽了。敲除后长达15个月，这些小鼠保持健康，没有神经退行性变或神经病理学发现的证据。接种致病性ion病毒后，所有敲除小鼠均未出现瘙痒症状。神经生理学评估显示海马CA1细胞的超极化后电位（AHP）显着降低，表明PrP在调节神经元兴奋性中具有直接作用。Mallucci等（2002年）得出结论，PrP功能丧失不是病毒疾病的致病机制。

根据他们在PrP无效小鼠中的研究，Collinge等人（1994）得出结论，病毒蛋白对于正常的突触功能是必需的。他们推测遗传的病毒病可能是由于生成的PrP（Sc）（细胞PrP的翻译后修饰形式）的显性负作用导致的，最终导致功能性PrPc的进行性丧失。Tobler等（1996）报道了PrP无效小鼠的昼夜节律和睡眠变化，并强调这些变化与致命性家族性失眠的睡眠变化显示出令人着迷的相似性。

不含PrP的小鼠正常发育，但对瘙痒病有抵抗力。引入PrP转基因可恢复对该疾病的敏感性。为了确定该活性必需的PrP区域，Shmerling等人（1998）准备了PrP基因敲除小鼠表达PrPs与氨基近端删除。出人意料的是，PrP具有残基32-121或32-134的缺失，但没有较短的缺失，导致严重的共济失调，并且早在出生后1至3个月就导致神经元死亡仅限于小脑颗粒层。通过引入1个拷贝的野生型PrP基因，该缺陷被完全消除。Shmerling等（1998）推测这些截短的PrP可能是无功能的，并且与具有PrP样功能的其他一些分子竞争共同配体。

Flechsig等（2000）在Prnp-/-小鼠中表达了缺失32-93位密码子的Prnp的截短转基因，从而消除了所有5个八角豆。这些重构的小鼠也容易刮伤。但是，潜伏期更长，脑和脾中的ion病毒滴度比野生型小鼠低30倍。组织病理学分析未发现脑部变化。另一方面，在颈脊髓中存在星形胶质化和神经元丢失。Flechsig等（2000年）得出结论，八角豆对维持病毒的复制和疾病不是必不可少的，但它们确实会影响脑中of病毒的积累和发病机理。

Hegde等（1998）研究了不同拓扑形式的PrP在表达PrP突变的转基因小鼠中的作用，这些突变会改变拓扑形式的相对比率。一种形式被完全转移到ER腔中，被称为PrP-Sec。另外两种形式横跨ER膜，其内腔的羧基末端（PrP-Ctm）或内腔的氨基末端（PrP-Ntm）定向。携带导致高水平PrP-Ctm突变的F2代小鼠在58 +/- 11天出现神经退行性变。PrP的过表达不是原因。神经病理学显示的变化类似于在瘙痒病中发现的变化，但是没有PrP（Sc）的存在。PrP-Ctm的表达水平与疾病的严重程度相关。

Supattapone等（1999年）报道了在缺乏野生型PrP（Prnp-/-）的转基因（Tg）小鼠中表达的106个氨基酸的PrP修饰缺失2个大缺失的表达支持了supported病毒的繁殖。含有全长PrP-Sc的落基山实验室（RML）pr病毒在大约300天后在Tg（PrP106）Prnp-/-小鼠中产生疾病，而遗传含有PrP-Sc106的RML106 pr病毒在Tg（PrP106）Prnp-/中产生疾病。 -小鼠在重复传代约66天后。野生型小鼠PrPc在大约165天后出现瘙痒病的Tg（PrP106）Prnp +/-小鼠中的共表达减少了RML ions病毒通过的这种人工遗传障碍，这表明野生型小鼠PrP反式起作用以加速RML106的复制。 ions病毒。纯化的PrP-Sc106具有蛋白酶抗性，形成细丝，

基耶萨（Chiesa）等人（1998）生成了转基因小鼠品系，它们表达了包含14个八肽重复序列的突变病毒蛋白，其人类同源物（见176640.0001）与遗传性病毒痴呆有关。这种插入是当时PRNP基因中最大的，与insertion病毒疾病有关，病毒疾病的特征是进行性痴呆和共济失调，以及小脑和基底神经节中存在含PrP的淀粉样蛋白斑块（Owen等，1992）。 ; Duchen等，1993 ; Krasemann等，1995）。表达突变蛋白的小鼠在65或240天龄时会出现神经系统疾病，并伴有明显的共济失调，具体取决于转基因阵列是纯合子还是半合子。从出生开始，突变体PrP被转化为蛋白酶抗性和去污剂不溶性形式，类似于PrP的瘙痒病同种型，并且这种形式在小鼠的整个一生中都在许多大脑区域中大量积累。随着PrP的积累，小脑中有大量的颗粒细胞凋亡。

Supattapone等（2001）从PrP106去除了另外的序列并且鉴定了61残基的肽，命名为PrP61，当在神经母细胞瘤细胞中表达时，其自发地采用不溶的，耐蛋白酶的构象。发现合成的PrP61形成β-折叠和淀粉样蛋白纤维。表达PrP61的转基因小鼠发展为具有PrP积累和退化神经元的快速进行性神经系统疾病。尽管PrP61是突变的PrP神经变性的良好模型，但并未发现它具有传染性。

Kuwahara等（1999）建立了Prnp-/-和Prnp + / +小鼠的海马细胞系。从14天大的小鼠胚胎中建立培养物。研究的所有6种细胞系均属于神经元前体细胞谱系，尽管它们的发育阶段有所不同。Kuwahara等（1999）发现从细胞培养物中去除血清会导致Prnp-/-细胞凋亡，但不会导致Prnp + / +细胞凋亡。在无血清条件下，the病毒蛋白或BCL2基因的转导抑制了Prnp-/-细胞的凋亡。Prnp-/-细胞比Prnp + / +细胞具有更短的神经突，但是PRP的表达增加了它们的长度。Kuwahara等（1999年）结论是，这些发现支持了野生型病毒蛋白功能丧失可能部分是of病毒疾病发病机理的想法。提示作者尝试转导BCL2基因，因为先前已证明BCL2在酵母2杂交系统中与病毒蛋白相互作用。他们的结果表明，哺乳动物细胞中BCL2和PRP之间也存在一些相互作用。

在被瘙痒病感染的小鼠中，发现pr病毒与脾脏相关，但与循环的B和T淋巴细胞无关，而在含有滤泡树突状细胞的基质中。成熟的滤泡树突状细胞的形成和维持需要表达膜结合淋巴毒素α/β的B细胞的存在。用可溶性淋巴毒素-β受体治疗小鼠会导致脾脏中成熟的滤泡树突状细胞消失。Montrasio等（2000年）证明这种治疗消除了脾脏pr病毒的积累，并延缓了腹膜内瘙痒病接种后的神经入侵。Montrasio等（2000年）得出的结论是，他们的数据提供了证据，表明卵泡树突状细胞是脾中病毒复制的主要部位。

已知ion病毒蛋白基因中的多态性会影响人和小鼠的ion病毒疾病的潜伏时间和敏感性。然而，对小鼠近交系的研究表明，即使with病毒蛋白的氨基酸序列相同，孵育时间也会有很大差异，这表明其他基因可能也有助于观察到的变异。为了识别这些基因座，Lloyd等人（2001年）分析了来自2个品系的F2交配的1,009只动物，它们在受到RML刮ie病毒攻击时潜伏期明显不同。间隔作图确定了2号，11号和12号染色体上的3个高度显着相关的区域。复合区间作图表明，这些区域中的每一个都包含多个连锁的定量性状基因座。提示在第六和第七号染色体上存在连锁。

可遗传的海绵状脑病的潜伏期和神经病理学已被广泛用于区分接种到近交小鼠品系中的病毒分离株（或品系）。此类研究表明，牛海绵状脑病（BSE）病原与导致变异性克雅氏病（vCJD）的病原没有区别，但不同于散发性CJD的分离株，这强化了以下观念：英国的vCJD流行是由于食用受污染的食物牛肉产品。Manolakou等（2001年）提出了一种遗传和环境因素的小鼠模型，该模型可以改变BSE跨物种遗传的潜伏期。他们使用了2个带有相同PrP等位基因的小鼠品系，但在脑内接种了一次BSE分离株后，它们的平均潜伏期显示了100天的差异。他们报告了潜伏期的遗传效应，该效应对应到小鼠的4个染色体区域。此外，他们发现了宿主环境的重要因素，即宿主母亲的年龄，感染宿主的年龄以及X染色体与宿主细胞质之间的相互作用。

Miele等（2002年）确定了涉及线粒体生理的3个基因，这些基因在正常小鼠和Prnp-/-小鼠的出生后大脑中差异表达。进一步的分析表明，与Prnp + / +小鼠的海马CA1区相比，Prnp-/-小鼠的线粒体含量减少40％，线粒体形态异常，线粒体锰依赖性抗氧化超氧化物歧化酶（SOD2; 147460）的活性显着增加），表明存在更高程度的氧化攻击。这些结果表明正常细胞PrP表达与线粒体的质量和数量之间存在关系。

当突变或变异等位基因的产物干扰野生型等位基因蛋白的功能时，发生显性负抑制。PrP，Q171R和E219K的天然多态变异体（176640.0019）分别已知能使绵羊和人类对痒病和Creutzfeldt-Jakob病产生抗药性，它们在感染痒病的神经母细胞瘤细胞中起显性负性作用（Kaneko等， 1997；Zulianello等，2000）。基于这些发现，Perrier等人（2002年）使用表达带有Q167R或Q218K的突变体PrP或共表达突变体和野生型PrP的转基因小鼠并注射了落基山实验室病毒，对显性阴性PrP进行了研究。他们发现与野生型PrP处于同一水平的显性阴性PrP的表达显着减缓了瘙痒病PrP的形成。此外，显性负性PrP不会转化为瘙痒病PrP，即使在高水平表达也不会对小鼠造成有害影响。

在鼠瘙痒病模型中，White等人（2003）研究了抗PrP单克隆抗体是否对similar病毒体内复制表现出相似的抑制作用。怀特等（2003年）发现，即使在脾脏中PrP（Sc）的最大积累点附近首次施用抗体时，外周PrP（Sc）的水平和病毒的感染性也明显降低。此外，继续治疗的动物在相当的未经治疗的动物死于该疾病后仍保持健康超过300天。

Meier等（2003年）报道指出，在野生型小鼠中，PrPc的表达通过与人IgG1的Fc-γ尾巴（PrP-Fc2）融合而变得可溶和二聚体，从而延迟了PrPsc的积累，药剂复制以及接种感染性pr病毒后疾病的发作。在受感染的表达PrP的大脑中，PrP-Fc2重定位到脂质筏并与PrPsc相关联，而没有获得蛋白酶抗性，表明PrP-Fc2抵抗转化。因此，表达PrP-Fc2但缺乏内源性PrPc的小鼠对瘙痒病具有抵抗力，不会积累PrP-Fc2sc，也不会将疾病遗传给他人。这些结果表明，各种PrP同工型在体内参与复杂的过程，其PrP-Fc2的变形影响病毒的繁殖和瘙痒病的发病机理。

Peretz等人使用一组可识别细胞病毒（PrPc）蛋白不同表位的重组抗体抗原结合片段（Fabs）（2001）确定了一组能够抑制感染了PrPsc的小鼠成神经细胞瘤细胞中病原性病毒蛋白PrPsc形成的Fab。Fab D18识别出掺入PrPc螺旋A的残基132-156，在体外从小鼠神经母细胞瘤细胞中清除了PrPsc，其消除了ion病毒繁殖的方式以及该细胞中已存在的PrPsc。在体内，用Fab D18或某些但不是全部其他PrPc结合Fab处理的小鼠神经母细胞瘤细胞，并经脑内接种到小鼠脑中，可保护动物免受疾病侵害。Peretz等（2001年）他提出Fab D18通过阻断或修饰蛋白表面上的PrPc与PrPsc的相互作用而机械地操作，该蛋白的表面与被认为参与结合辅助分子的残基相反，被Kaneko等人称为“蛋白X”（1997），这对于病毒的遗传至关重要。Peretz等（2001年）提出PrPc的132-140位残基是开发抗pr病毒药物的逻辑目标。Peretz等（2001年）得出结论，特异性抗体可能是抵抗与错误折叠的蛋白质积累相关的神经退行性疾病的有力武器。

Prinz等（2003）发现在缺乏Cxcr5的小鼠中（601613），滤泡树突状细胞（FDC）与主要脾神经并列，腹膜内施用的ions病毒向脊髓的转移被加速。神经侵袭速度仅与FDC和神经的相对位置相关。Cxcr5-/-骨髓向野生型小鼠的转移诱导了神经周围的FDCs并增强了神经侵袭，而相互转移至Cxcr5-/-小鼠则废除了它们并恢复了正常的神经侵袭效率。抑制淋巴毒素信号消耗了FDC，消除了脾脏感染性，并抑制了Cxcr5-/-小鼠的发病机理。Prinz等（2003年）结论是病毒神经免疫过渡发生在FDC和交感神经之间，并且FDC和神经的相对位置控制了周围peripheral病毒感染的效率。

Mallucci等（2003）生成了双转基因小鼠，它们在神经元和非神经元细胞中表达PrP，直到大约12周龄，此时神经元PrP耗尽。用感染性瘙痒病pr病毒接种转基因小鼠会导致CNS感染，当PrP耗尽时，这种感染会停止，与对照组相比，小鼠的长期存活。此外，在转基因动物中有海绵状菌的逆转和神经元丢失的预防。尽管神经外PrPsc积聚在神经胶质细胞中，还是发生了这种情况。Mallucci等（2003）得出结论，非神经性PrPsc的繁殖不是致病性的，并且在瘙痒病感染期间阻止神经元内PrPc继续转化为PrPsc可以防止病毒的神经毒性。

Chesebro等（2005）发现在表达PrP而缺乏糖基磷脂酰肌醇膜锚的表达上被瘙痒病感染的转基因小鼠中，异常蛋白酶抗性的PrPres（PrPsc）沉积为淀粉样蛋白斑块，而不是通常的非淀粉样形式的PrPres。尽管PrPres淀粉样蛋白斑块引起的脑损伤让人联想到阿尔茨海默氏病（参见104300），但临床表现很少。相比之下，无锚和野生型PrP的联合表达产生了加速的临床瘙痒病。因此，Chesebro等（2005年）得出结论，PrP GPI锚可能在of病毒疾病的发病机理中起作用。

使用流式细胞仪，张等（2006年）发现Prnp在小鼠长期造血骨髓干细胞的表面表达。Prnp无骨髓的干细胞表现出受损的自我更新。当用细胞周期特异性骨髓毒性药物治疗时，用Prnp-null干细胞重建的动物对造血细胞耗竭的敏感性增加。Prnp缺失的骨髓细胞中Prnp的异位表达挽救了造血植入的缺陷。张等（2006年）得出结论，PRNP是造血干细胞的标志物，并支持它们的自我更新。

Trifilo等（2006）研究了痒病感染的转基因小鼠的神经外表现，这些小鼠表达的ion病毒蛋白缺乏糖磷脂酰肌醇膜锚。在脑，血液和心脏中，通过免疫印迹和接种到非转基因受体中都可以很容易地检测到抗蛋白酶的病毒蛋白和abnormal病毒的感染性。血浆中传染性瘙痒病的滴度超过每毫升10（7）50％感染剂量。Trifilo等（2006年）发现这些转基因小鼠的心脏中含有蛋白酶抵抗性病毒蛋白阳性的淀粉样蛋白沉积物，从而导致心肌僵硬和心脏病。

Asante等（2006年）发现表达人类met / val129并接种4型PrP（Sc）的转基因小鼠没有发展出特征性的vCJD神经病理学。取决于源自人和牛ion病毒分离株的接种物来源，小鼠产生了四种不同的疾病表型。用vCJD pr病毒攻击的小鼠的感染率比BSE攻击的小鼠高。研究结果表明，PRNP 129杂合子可能比人源性vCJD ions病毒更易感染，而不是牛源primary病毒。

斯蒂尔等（2008年）发现，与具有完整的Hsf1基因的野生型小鼠相比，接种病毒蛋白后的Hsf1（140580）敲除小鼠死亡明显更快。但是，Hsf1基因敲除小鼠和野生型小鼠在接种后表现出相似的行为异常发作时间和病理变化。这些发现提示HSF1在病毒发病机理中具有保护作用，并确定它对疾病的进展具有特异性，与疾病的发作不同。

Heikenwalder等（2008）在有和没有Prnp的小鼠中产生了对称的软组织肉芽肿，发现在腹膜内接种病毒后，他们只能在Prnp + / +肉芽肿和脾脏匀浆中检测到病毒。免疫组织化学分析显示，FDC的标志物Mfge8（602281）在脾脏中表达，但在肉芽肿中不表达，这表明除了FDC以外，基质Ltbr（600979）阳性的间充质细胞也可以表达病毒。Heikenwalder等（2008年）得出的结论是，肉芽肿可作为in病毒感染的临床沉默库，并且依赖淋巴毒素的病毒复制可发生在与FDC不同的炎性基质细胞中。

杰克逊等（2009）发现，老鼠表达的鼠突变D177N Prnp蛋白相当于FFI相关的D178N突变（176640.0010）在人类中发生的生化，生理，行为和神经病理学异常与人类中的FFI类似，与其他动物病毒疾病不同。纯合子小鼠的病理性脑部变化包括神经核萎缩，脑室扩大，小脑深部白质的空泡化和反应性神经胶质增生，以及丘脑神经元丧失和神经胶质增生。如在人类FFI中所见，蛋白酶K抗性PrP的含量非常低。突变小鼠表现出与年龄相关的行为变化，反映睡眠中断。从突变动物向野生型动物注射脑匀浆在连续受体中导致相似的病理，表明该疾病是可遗传的，Prnp中的单个氨基酸变化足以自发产生generation病毒感染性。注射的Prnp-null小鼠保持正常，表明疾病遗传需要生理量的Prnp蛋白。D177N突变蛋白诱导的疾病不同于瘙痒病，表明与FFI相关的突变代表了pr病毒感染性的独特菌株。

崔等（2010）通过表达在残基101（MoPrP（P101L））具有亮氨酸取代的小鼠pr病毒蛋白（PrP），建立了格斯特曼-斯特劳斯勒病（GSD; 137440）的果蝇模型。表达MoPrP（P101L）但不表达野生型MoPrP（MoPrP（3F4））的苍蝇在攀爬能力和早期死亡中表现出严重缺陷。果蝇中表达的MoPrP（P101L）被差异糖基化，定位在突触末端，并主要存在于成年大脑中。MoPrP（P101L）苍蝇的行为缺陷和早期死亡不是由于半胱天冬酶-3（CASP3 ; 600636）依赖性程序性细胞死亡信号转导。此外，MoPrP（P101L）蝇的幼虫神经肌肉接头中的1型谷氨酸能突触钮扣显示卫星突触钮扣的数量显着增加。MoPrP（P101L）果蝇中的bruchpilot和大圆盘（DLG1; 601014）的数量显着减少。与对照小鼠相比，来自被瘙痒病感染的小鼠的大脑显示出ELKS（ERC1; 607127）（一种活性区域基质标志物）明显减少。作者提出，在果蝇和瘙痒病感染小鼠中，GSD的发病机制可能与分子水平上活性区结构的改变有关。

实验动物的on病毒潜伏期与细胞病毒蛋白的表达水平成反比。Sandberg等（2011年）证明病毒在大脑中的遗传通过两个不同的阶段进行：临床上无声的指数阶段不受速率的限制，该阶段不受迅速达到最大病毒滴度的protein病毒蛋白浓度的限制，随后又明显地切换到了平台期。后者以与病毒蛋白浓度成反比的方式确定临床发作的时间。这些发现证明了感染性和毒性之间没有联系。Sandberg等（2011年）提示病毒本身没有神经毒性，但能催化PrPC形成此类病毒。当病毒遗传饱和时，会触发神经毒性物质的产生，从而导致从感染的自催化产生（阶段1）转换为毒性（阶段2）途径。

▼ 历史
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Aguzzi and Brandner（1999）回顾了“病毒的遗传学”，并提出了一个问题，即这是否是自相矛盾的，因为他们将病毒定义为引起可遗传的海绵状脑病的神秘病原体，是一种非遗传性病理学的范例。纯蛋白质假说，最初由格里菲斯（Griffith，1967）提出，他说ion病毒的感染性与痒痒蛋白相同，后者是细胞蛋白的一种异常形式，现在称为PRNP。复制通过瘙痒scrap病毒募集细胞病毒并将其转化为进一步的瘙痒scrap病毒而发生。新形成的瘙痒病pr病毒将参与转化周期，并导致事件的连锁反应，从而导致瘙痒病ion虫的积累速度越来越快。在Prusiner（1982）纯化了病理蛋白并由Weissmann及其同事（Oesch等人，1985；Basler等人，1986）克隆了编码痒​​病蛋白及其正常细胞的基因后，这一假设得到了广泛的认可和接受。对应的PRNP。当魏斯曼（Weissmann）的小组（Bueler et al。，1993）表明，纯蛋白质假说预测，Prnp的基因消融可保护小鼠免于暴露于病毒后的实验性瘙痒病。阿古齐和布兰德纳（Aguzzi and Brandner（1999）认为，发现病毒疾病的家族形式与病毒基因突变之间的联系是重要的里程碑（Hsiao et al。，1989）。

劳埃德等（2001年）指出，the病毒疾病潜伏期的定量性状基因座（QTLs）的确定使人们对流行病学研究中使用的遗传模型的有效性产生怀疑，这可能导致对“新变异” CJD流行病的大小过于乐观的预测。这些模型假设只有蛋氨酸纯合的个体易受“新变异” CJD的影响。这本身似乎不太可能，因为随着流行病的发展，其他所有获得性人类病毒疾病（医源性克雅氏病和库鲁病）均在所有129个密码子基因型中发生，其中129个密码子杂合子的平均潜伏期最长。根据定义，迄今鉴定为“新变异” CJD的患者是疯牛病潜伏期最短的患者。鉴于没有异常的饮食，职业，

布朗等（2003年）提出了一种可能的方法，以防止人感染被BSE污染的加工肉，该方法包括在商业上可行的条件下，在高温下对食品进行短时脉冲冲击。作者用适应仓鼠的瘙痒病脑刺激热狗，并使用Western病毒蛋白质的Western印迹作为感染性水平的指标。布朗等（2003年）指出，在19世纪末首先研究了高压对降低食品中细菌含量（从而增强保鲜性）的影响，但直到1980年代后期才开发出可靠的高压设备，这种影响一直被忽略。并引入了商业。

▼ 等位基因变异体（35个示例）：
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.0001 CREUTZFELDT-雅各布病
GERSTMANN-STRAUSSLER疾病，包括
HUNTINGTON 疾病，类似于1，包括
PRNP，八肽重复扩展
PRNP基因在51和91号密码子之间有5个变异的串联八肽编码重复序列的不稳定区域。

Owen等人在患有遗传性克雅氏病（CJD; 123400）的家庭的受影响成员中（1989，1990）确定了PRNP基因的144碱基对插入。通过MspI多态性鉴定了插入。对照组和未受影响的家庭成员显示一条条带，而对受影响个体淋巴细胞或死后脑组织DNA的相似分析显示两条条带。该插入编码蛋白质的N端区域51和91之间的6个额外的八肽重复序列。

Collinge等（1989）确定了0.15kb的插入，类似于Owen等人报道的（1989）在一个家庭中有2个受影响的成员中，以前没有怀疑过Gerstmann-Straussler病（GSD; 137440）。在该家族的后续报道中，Collinge等人（1990）在患病患者的神经病理学检查中未发现GSD或Creutzfeldt-Jakob病的特征。作者得出的结论是，并非总是可以从神经病理学的角度排除海绵状脑病，并建议可能低估这些疾病的真实发生率。

根据家谱和分子研究，Poulter等人（1992年）证明了4个具有早发性痴呆常染色体显性遗传的家庭均来自4个同胞，他们的父母出生于18世纪后期在英格兰东南部。该疾病与PRNP基因开放解读码组中的144-bp插入密切相关（θ= 0时最大lod = 11.02）。与met / val129杂合子的患者相比，met129等位基因纯合子的患者（176640.0005）的死亡年龄明显早。临床特征变化很大。如Collinge等人所述（1992），有时包括海绵状脑病。在不同的时间，家庭成员进行了阿尔茨海默氏病（104300），亨廷顿病（143100），帕金森氏病（168600），肌阵挛性癫痫，非典型痴呆，皮克病（172700），克雅氏病和克雅特曼-施特劳斯勒综合症的诊断。

Goldfarb等（1991年）确定杂乱的扩展八肽重复序列的10个，12个或13个重复在4个无关家庭的受影响成员中：3个患有CJD，1个具有CJD和GSD的“混合”表型。在每个家庭中，先证者疾病均通过神经病理学证实，并通过实验遗传给灵长类动物。此外，Goldfarb等（1991）在没有因肝硬化死亡的神经系统疾病的个人或家族病史的对照患者中，发现了9个八肽重复序列。这些发现强烈表明PRNP基因中10个或更多八肽重复序列的发生是CJD的诱因。大多数具有插入突变的患者患有异常长的疾病，持续长达15年（平均7年），而且发病较早（23至55岁）。作者推测不平等的交换机制可产生额外的重复序列。Goldfarb等报道的一个家庭（1991）也由Brown等人研究（1992）。患病年龄为4至13，发病年龄为23至35岁。但是，先证者的疾病已经持续11年的实验性遗传，在3种被接种的灵长类动物中，通常都有短暂的潜伏期和病程。在一例海绵状巨变的情况下，在大脑中积累的PrP淀粉样蛋白仅在提取的脑组织中几乎检测不到，而在另一例海绵状变的情况下则无法检测到。

Krasemann等（1995年）发现一个插入突变的杂合性，该突变预测一名进行性痴呆和共济失调已有6年病史的34岁妇女中51和91位密码子之间有9个八肽重复。该患者中插入的对齐方式与先前报道的不同。

坎贝尔等（1996）证明了在零星的Creutzfeldt-Jakob疾病的情况下一个4-八肽重复插入突变。作者指出，由于在野生型等位基因中仅观察到2个八肽重复序列，并且该突变体由4个R2重复序列组成，因此该突变可能进化了几个中位基因。

Laplanche等（1999年）描述了一个5代法国血统，其中11名成员已知或已经受到某种形式的海绵状脑病的影响，被诊断为Gerstmann-Straussler-Scheinker病。在4名有症状的受试者中，在密码子129甲硫氨酸等位基因中PRNP基因的八肽编码区中发现了192 bp的插入（每个序列有8个额外的8个重复序列）。在这个家庭中，发病年龄小，精神症状突出，病程长是明显的临床特征。Moore等（2001年）在一个患有Huntington病样疾病的家庭的受影响成员中，在PRNP基因中插入了一个192 bp的插入，定位到20p12（HDL1; 603218）。成人早期发作（年龄范围23-41岁；平均29.7岁），包括常人性格改变，认知能力下降，运动障碍伴舞蹈症，构音障碍和共济失调以及基底神经节萎缩。

Lewis等人从29岁开始患有16年神经退行性疾病（2003）在PRNP基因鉴定了168个bp 7-肽重复插入突变。临床特征包括认知能力下降，不自主运动和异常行为。据报道，同胞和父母患有类似疾病。验尸分析显示神经元丢失，海绵状变化和神经胶质增生，但PrP免疫反应性很小。

Pietrini等（2003年）报道了2例散发性CJD的不相关患者，每个患者在PRNP基因中携带1个额外的八肽重复序列。

西田等（2004年）报道了一名68岁的日本男子，患有CJD，其插入72 bp，PRNP基因中额外有3个八肽重复序列，并且对于219K等位基因是纯合的（176640.0019）。该患者的疾病进展相对较慢，没有肌阵挛，作者推测E219K等位基因可能已经改变了该患者的表型。但是，在这种情况下，219K等位基因的纯合子显然不是保护性的。

基耶萨（Chiesa）等人（2000年）发现，在PRNP基因中有14个八肽重复插入的转基因小鼠系（Chiesa等，1998）发展为共济失调性神经系统疾病。从出生开始，突变体PrP被转化为类似于痒病PrP同工型的蛋白酶抗性形式。突变体同工型逐渐积累在许多大脑区域，并导致小脑颗粒细胞大量凋亡。

.0002 GERSTMANN-STRAUSSLER疾病
PRNP，PRO102LEU
Hsiao等人在2个无关家庭中，具有常染色体显性遗传Gerstmann-Straussler病（GSD; 137440）的受影响成员中（1989年）确定了PRNP基因的C到T过渡，导致pro102到leu（P102L）取代。在100名白种人对照个体中未发现该突变。作者报告说，这些家庭表现为共济失调。其中一个家族也具有一个多态性，这是由于在丙氨酸密码子117的第三个位置“沉默”了A至G取代所致。

Goldgaber等（1989年）在一个患有GSD的家庭的3个受影响的成员中发现了P102L突变。负责密码子102改变的碱基取代可能涉及对鸟嘌呤（CpG突变）的5个引物的甲基化胞嘧啶的脱氨基。密码子102上的脯氨酸似乎是高度保守的，因为迄今为止测序的所有啮齿动物脯氨酸基因也都以等价密码子编码脯氨酸。Doh-ura等（1989）报道在所有研究的11名日本GSD患者中鉴定出P102L突变。

Speer等（1991年）发现与德国的GSD大家庭P102L突变的链接。德国家庭的三名无症状成员进行了替代。他们的年龄分别为41、42和42，低于该家庭GSD的平均发病年龄（47岁）。

Gerstmann等人报道的原始家庭中有一名36岁的GSD妇女（1936）和Seitelberger（1962），Kretzschmar 等（1991）确定了PRNP基因的杂合P102L突变。

Goldfarb等（1990）排除了CJD和kuru患者的P102L突变，表明它对GSD具有特异性。

Goldhammer等（1993年）描述了一个居住在以色列的Ashkenazi犹太家庭，其中Gerstmann-Straussler综合征是由于PRNP基因中的P102L突变引起的。

Doh-ura等（1990年）证实了7例患有Creutzfeldt-Jakob病并伴有库鲁斑块的患者中有6例发生P102L突变。没有嗜血性库鲁斑块的CJD患者均无此等位基因。他们还发现了3名患者的一些未患病亲属中的leu102等位基因，尽管尚无家族性类似神经系统疾病的发生。Doh-ura等（1990年）得出结论，伴有库鲁斑块的克雅氏病应归为Gerstmann-Straussler综合征，而不是克雅氏病。

Parchi等（1998）报道了7名无关的GSS患者，他们携带了杂合的P102L突变。鉴定出两种主要的PrP（res）类型：在所有患者中发现的未糖基化的8-kD片段，在7名患者中的5名中发现了另外的未糖基化的21-kD片段。在具有21-kD片段的5例患者中还发现了其他糖化形式的21-kD片段27-kD和29-kD片段。8-kD片段在N端和C端均参差不齐，而21-kD片段仅在N端被截短。8-kD片段与淀粉样斑块的存在相关，而21-kD片段与海绵状变性相关。这些PrP（res）片段存在于体内。研究结果表明病毒疾病的神经病理学很大程度上取决于PrP（res）片段的类型。

在转染了P102L突变的成神经细胞瘤细胞中，Mishra等人（2002年）表明病毒蛋白的加工和周转发生了变化，导致正常的18 kD片段的表达减少，而20 kD片段在这些细胞表面的积累增加。作者认为，这种改变可能通过淀粉样蛋白生成或由致病性ion病毒蛋白引发的神经毒性信号的放大，使细胞更容易受到致病性ion病毒蛋白的感染和毒性。

从数据库中删除了.0003

.0004葛斯曼-STRAUSSLER疾病
PRNP，ALA117VAL
Doh-ura等人在法国阿尔萨斯患有Gerstmann-Straussler病（GSD; 137440）的患者中（1989）确定了PRNP基因中的ala117-to-val（A117V）取代。患者的家人至少有8位受影响的人，分布了4代。受影响的成员呈现出所谓的“脑性Gerstmann-Straussler综合征”的痴呆特征。

Mastrianni等（1995）报道了一个家庭，其中A117V突变的杂合子表现为共济失调而不是痴呆。先证者是纯合的val129（176640.0005），并有在上正常等位基因（密码子117的附加无声GCA到GCG突变176640.0003）。

Hegde等（1998年）报道，患有A117V突变的GSD患者的大脑具有高水平的ER跨膜形式的PrP（PrP-Ctm），但没有PrP（Sc）。作者认为，A117V突变导致体内增加的PrP-Ctm生成，表明PrP-Ctm积累很可能是造成这些GSD病例中至少某些神经病理学改变的原因。

Mallucci等（1999年）描述了一个具有A117V突变的大型英国家庭。该家族显示常染色体显性遗传性老年性痴呆，共济失调和其他神经精神病学特征。在不同的时间对特定个体进行了脱髓鞘疾病，阿尔茨海默病（104300），克雅氏病（123400）和格斯特曼-斯特劳斯勒-舍因克综合征的诊断。Mallucci等（1999）也描述了一个爱尔兰家庭，可能是同一个家庭的一部分，其中诊断为多发性硬化症（126200），痴呆，皮质基底膜变性（600274）），并且已在受影响的个人中考虑了“新变异” CJD。作者强调了在这些亲戚中看到的表型表达的多样性，并建议对于任何表现为非典型性老年性痴呆或神经精神病学特征和共济失调的个体，包括疑似“新变异” CJD病例，应通过PRNP分析排除遗传性pr病毒病。

.0005 ION病，易感
阿尔茨海默氏病，发病初期，易感性，包括
失语症，主要进展性，易感性，包括
PRNP，MET129VAL
在白种人控制个体中，Doh-ura等人（1989年）鉴定出PRNP基因第129位密码子的第一个核苷酸从A到G的过渡，导致了met129到Val（M129V）的取代。作者得出结论，M129V取代代表多态性变化。Owen等（1990）证实了M129V是一个多态性，并建议将其用于尚未发现PRN​​P基因突变的可遗传性痴呆的遗传连锁研究。在对36名高加索人的研究基础上，Owen等人（1990年）估计，met129等位基因的频率为0.68，而val129等位基因的频率为0.32。他们将这些等位基因分别称为A1和A2。

在一项针对英国所有患者的研究中，他们在用人尸体垂体激素治疗后患上了后天性克雅氏病（CJD; 123400）（1991）发现显着过量的val129纯合子。

在英国总人口中，Palmer等人（1991年）发现met129纯合子的频率为37％，val / met129杂合子的频率为51％。相反，散发性CJD患者中met129纯合子和val / met129杂合子的频率分别为83％和9％。作者得出的结论是，met129的纯合子赋予了散发性CJD的易感性。他们认为the病毒蛋白的二聚化是CJD发病机理中的重要因素，而且纯合子比杂合子更容易发生。

Doh-ura等（1991）提出val129突变的纯合或杂合可能导致日本患者的病毒病，并且通常以Gerstmann-Straussler病的形式出现。

De Silva等（1994年）仅在29例散发性CJD病例中发现7例淀粉样斑块。在患有淀粉样斑块的患者中，val129纯合子为43％，val / met杂合子为29％，met129纯合子为29％。这些指趾与他们审查的所有零星CJD病例中发现的频率形成对比：9％val129纯合子，9％val / met杂合子和83％met129纯合子。这些发现表明129基因多态性可以影响人类海绵状脑病的神经病理表型。

Goldfarb等（1992）报告了一个有趣的观察结果，当val129等位基因与asp178到asn突变（D178N）存在于同一条染色体上时，其表型为CJD（见176640.0007），而met129 / asn178等位基因（176640.0010）。与致命的家族性失眠症隔离（600072）。在遗传的病毒疾病中，取决于突变，突变体亚型自发地呈现构象。位置129处的蛋氨酸或缬氨酸与位置178处的天冬酰胺之间的相互作用可能会导致2种​​构象和致病性后果不同的异常同工型。

Monari等（1994）提供了D178N突变表型差异的解释，具体取决于是否存在甲硫氨酸或缬氨酸作为残基129。他们发现，两种疾病中the病毒蛋白的异常同工型在糖基化形式的相对丰度和蛋白酶抗性片段的大小。大小差异与不同的蛋白酶切割位点一致，表明在两种疾病中存在的蛋白酶抗性pr病毒蛋白具有不同的构象。这些差异被认为是表征这两种疾病的病变类型和位置的原因。因此，密码子178上的突变和密码子129上的多态性的组合通过产生2个2病毒蛋白的改变构象来确定疾病表型。见评论Gambetti等（1993）。

Aguzzi（1997）指出，所有牛海绵状脑病或人类的“疯牛病”病例均属于纯合的met129基因型。他列举了由于大脑研究中使用的电极被污染而导致的一系列病例的未发表观察结果，其中除1个病例外，其他所有病例均被确定为是纯合子。唯一的例外是单个val / met129杂合子，其病程比其他人更长。

通过PRNP对92位库鲁（245300）患者的冷冻血液样本进行基因分型，Cervenakova等（1998）发现，与129号密码子杂合子相比，129号密码子的纯合子，特别是甲硫氨酸，与发病年龄显着更早，病程更短。但是，其他基因型在129 号密码子的其他临床特征相似。等（1998）注意到由口服摄入被感染组织引起的所有变种CJD病例均已证明与met129纯合。由于kuru因其口腔和/或粘膜皮肤感染途径而成为与vCJD相比最适合遗传的病毒疾病，因此作者推测vCJD的进化可能与PRNP密码子129的遗传异质性有关。

Deslys等（1998）报道了法国人队列的过程，该队列由1984年1月至1985年6月期间从人垂体中纯化的生长激素（GH）治疗并被CJD药物污染。在此期间，有968例患者接受了GH治疗。作者发现，在该队列的54例确诊的CJD病例中，有51例在129位密码子处表现出以下基因型分布模式：6 met / val（12％）；13 val / val（25％）；32 met / met（63％）。由于杂合病患者约占受污染人群的一半，Deslys等人（1998）假设有45名杂合患者接受了与45名纯合患者相同的感染剂量。然而，杂合子组的CJD病例数比预期的低7.5倍。此外，在met / val杂合子中确诊的CJD病例显示发病延迟。在纯合子的第一例之后，杂合子中第一例的出现延迟了5年。

Riek等人根据对小鼠Prnp完整208个残基的多肽链的NMR结构进行仔细研究的基础（1998）指出残基128和178之间的氢键为观察到的人PRNP位点129的多态性对疾病表型与D178N突变分离的高度特异性影响提供了结构基础。

Head等（2001年）报道了一例散发性克雅氏病的病例，该名女子是一名荷兰妇女，在129位密码子上因缬氨酸纯合。

Plaitakis等（2001年）在克里特岛上发现了9例散发性CJD病例，这些病例在1997年至2001年之间，估计这些病例的年发病率比该岛人口预期的发病率高5倍。分子分析显示，在所研究的7位患者中，没有任何PRNP基因突变。5名患者在129位密码子上是蛋氨酸纯合子，2位在129位密码子上是缬氨酸纯合子。对照的基因分型显示，密码子129等位基因的频率为0.76：0.24 met：val，这与其他高加索人群明显不同。

Erginel-Unaltuna等（2001）确定了M129V多态性的基因型频率在100个不相关的健康土耳其受试者。他们分别是57％met / met，34％met / val和9％val / val，等位基因频率比为0.74：0.26 met：val。met / met基因型和met等位基因的频率在土耳其人群中明显高于在白种人人群中，但与Plaitakis等报道的克里特岛人群的频率几乎相同（2001）。土耳其129met纯合子的发生频率高于西欧，这表明土耳其人口罹患CJD的风险更大。

Petchanikow等人使用对应于129多态性区域并含有甲硫氨酸或缬氨酸的人类病毒蛋白的短合成肽（2001年）表明，含蛋氨酸的肽具有更大的倾向采取β-sheet构象，并聚集成淀粉样蛋白原纤维，这是致病性pr病毒同工型的特征。Petchanikow等（2001年）得出结论，在位置129处存在met赋予该蛋白更高的易感性，使其转化为致病的同工型，但指出必须在整个病毒蛋白的背景下对这些发现进行评估。

由于在所有形式的克雅氏病中，第129位密码子的纯合性MM是公认的危险因素，Brandel等人（2003）研究了法国和英国患者通过人类生长激素通过医源性遗传的CJD患者中129密码子多态性的分布。这些患者中129个密码子基因型的总频率与未受CJD影响的人群中的总频率不同。与散发性CJD病例相比，医源性CJD者中VV纯合子过多。与法国患者（62％）相比，英国患者的MM基因型比例低得令人惊讶（4％）。对于这种不同的分布没有明显的解释，这可能是由于人类生长激素中different病毒不同菌株的感染所致。

在52例散发性CJD的荷兰患者和250例对照中，Croes等人（2004年）发现M129V多态性与CJD之间存在显着关联，V纯合子的风险增加了3倍以上（OR，3.22； 95％CI，1.00-10.45； p = 0.05）。他们还使用PRND（604263）基因上的M129V多态性和T174M多态性评估了单体型相互作用，发现散发性CJD患者中MM-MM携带者显着增加（OR为4.35； 95％CI为1.05-8.09 ； p = 0.04）。

Wadsworth等（2004）发现在转基因小鼠中产生变异CJD需要在位置129上表达具有蛋氨酸的人病毒蛋白。在具有缬氨酸-129的人PRP中表达导致明显的表型和持久的BSE来源病毒遗传障碍。子通道。人PRP的多态性残基129决定了BSE病毒感染后不同infection病毒菌株的繁殖。Wadsworth等（2004年）得出的结论是，除了变异CJD以外，原发性和继发性人类感染BSE的病毒还可能导致偶发的CJD样或新型表型，具体取决于the病毒来源和受体的基因型。

Jeong等（2005年）发现，韩国150名散发性CJD患者全部为129MM和219QQ（176640.0019）纯合子。作者得出的结论是，任一等位基因的杂合性均可以预防该疾病。

Papassotiropoulos等（2005）研究了PRNP基因的SNPs对健康年轻人长期记忆的影响。PRNP基因组区域SNP与具有不同教育背景的2个孤立人群的长期记忆表现更好。在检查的PRNP SNP中，常见的M129V多态性产生最大的效应大小。在完成单词列表学习任务后的24小时，129MM或129MV基因型携带者比129VV携带者回忆的信息多了17％，但短期记忆并未受到影响。Papassotiropoulos等（2005）提出suggested病毒蛋白在人类长期记忆形成中的作用。

Zan等（2006年）发现在436名汉族人群中129V等位基因的频率为0.3％，这验证了先前在东亚人中发现的129V低频率的现象。

米德等（2009年）证实了Mead等人的结果（2003年），M129V多态性的杂合性赋予了对the病毒病库鲁（245300）的发展的抵抗力。在米德等（2003年），与确诊该病的女性相比，尽管多次接触但未发展为库鲁的30名老年妇女主要为PRNP 129杂合子。米德等（2009）通过研究东部高地地区的3,000多人，其中包括709名参加葬盛宴的人，扩展了这些发现。在同一人口中，Mead等人（2009）还观察到PRNP基因中不同但相邻的SNP对杂合性的保护作用（G127V; 176640.0028）。

老年痴呆症和痴呆症

据报道，密码子129基因型与认知能力下降或阿尔茨海默氏病（AD；104300）之间存在关联。

Berr等（1998年）发现在1163名年龄在59至71岁的法国人中，认知障碍与129VV的纯合性之间存在关联。克鲁斯等（2003年）提供的流行病学证据表明，与MV或MM基因型相比，具有129VV基因型的55至64岁的个体的认知能力下降明显更高。该发现并未扩展到以后的年龄。Dermaut等（2003年）在123名荷兰患者中发现129VV的纯合性与早发性阿尔茨海默氏病之间存在显着关联。对于有家族史的人来说，这一发现更为明显。

Riemenschneider等在482位AD患者的研究中，包括138位60岁之前发病的患者（2004年）发现129MM基因型在早发组中增加了罹患AD的风险（比值比为1.92，p = 0.013）。风险随着年龄的降低而增加，并且在那些没有APOE E4等位基因的患者中风险更大（107741）。在晚期AD患者中未观察到关联。Riemenschneider等（2004年）指出，PrP参与AD的致病机制可能与病毒疾病不同。

相反，Combarros等（2000年）发现在278例西班牙散发性AD患者中，对于早发和晚发均分层的129MM或129VV纯合性之间没有关联。同样，Casadei等（2001年）和Ohkubo等人（2003）发现在意大利和日本患者中AD和密码子129基因型之间没有关联。

原发性进行性失语症

在415名白种人对照中，Li等人（2005）发现密码子129基因型分布为49.9％MM，42.4％MV和7.7％VV。39例原发性进行性失语症（PPA；见额颞叶痴呆，FTD，600274）患者中的129基因型存在显着差异，分别为12.8％MM，84.6％MV和2.6％VV，得出了MV基因型的年龄校正比值比与对照组相比，疾病发展的风险系数为8.47。在256例肌萎缩性侧索硬化症患者（ALS; 105400）或281例AD 患者中未观察到129位显着的基因型差异。Li等（2005）提出PrP可能间接改变PPA的表型。Rohrer等（2006年） 在66名各种形式的FTD患者中，没有发现129号密码子的PRNP等位基因频率与FTD谱障碍之间无显着关联。

.0006 CREUTZFELDT-雅各布病
致命家族失眠，包括
PRNP，GLU200LYS
Goldgaber等在同一家庭的2名患有Creutzfeldt-Jakob病的患者（123400）中（1989年）在PRNP基因中发现了从G到A的转变，从而导致了从glu200到lys（E200K）的取代。

Goldfarb等人在斯洛伐克农村地区研究了一组不常见的CJD病例（1990年）在所有11个“局灶性CJD”病例中，在40个健康的一级直系亲属和其他23个亲戚中，发现了E200K突变。相比之下，没有病灶外病例或其亲属有突变。在集群区域之内或之外的任何无关的人也没有。具有E200K突变的健康个体之一是其中一名患者的75岁母亲。斯洛伐克的Orava和Lucenec地区的CJD异常高发似乎是最近才有的。Goldfarb等（1990）解释这表明突变是疾病的必要因素，但不足。提出了另一种因素，例如被瘙痒病感染的绵羊。

Mitrova等（1990年）描述了斯洛伐克3个定型和2个可能的CJD病例的家族发生，其中时空分离在斯洛伐克的CJD聚集区域。根据患病母亲的死亡与第一个患病儿童的临床发作之间的间隔来判断，潜伏期约为51年。受影响的后代倾向于同时死亡，而不是同一年龄。由于患病儿童的分离，可能在他们的童年时期将其常见的CJD感染暴露限制在大约7岁。

Goldfarb等（1991）在NIH实验室研究的55个受CJD影响的家庭中，发现了45个E200K突变。这些家庭总共有87名患者，来自7个不同的国家：斯洛伐克，波兰，德国，突尼斯，希腊，利比亚和智利。47例患者进行了神经病理学检查，14例患者的脑组织将疾病传染给了实验灵长类动物。来自聚类区域的所有患者均携带该突变，但在同一区域的103名无关对照个体中只有1名发生了突变，而在其他区域的102名对照中没有发现这种突变。从聚居区迁移到其他国家的一些家庭的分支机构在几代人中仍然患有克雅氏病。

Gajdusek（1991）提出E200K突变可能在Sephardic犹太人和converted依Sephardic犹太人的后裔中很常见。他们发现了在希腊的CJD患者中的突变，这些患者是Sephardic犹太人和从突尼斯来法国进行诊断的Sephardic犹太人，以及在以色列出生的CJD的Sephardic犹太人（出生于利比亚和以色列）。Ashkenazic犹太CJD患者没有突变。Gajdusek（1991）认为，伊比利亚半岛甚至智利的克雅氏病病例可能代表了从犹太先祖converted依天主教而继承的E200K突变。Brown等人在智利进一步报道家族性CJD时（1992）再次提出犹太人从西班牙的移民可能将这种突变带到了南美。Chapman等（1992）报道了海绵状脑病的第一次遗传给灵长类动物，灵长类动物接种了来自密码子200突变的利比亚犹太人的材料。潜伏期为6年，但作者评论说，偶尔观察到更长的潜伏期。Gabizon等（1993）报道，利比亚犹太人患者的E200K突变与CJD遗传相关，lod得分大于4.8。在家族性克雅氏病的发展与在残基129处编码met或val的多态性之间没有发现联系（176640.0005）。

Goldfarb等（1994年）估计E200K突变的渗透率为0.56。Chapman等（1994）通过对52名具有确定或可能的CJD的个体和34个临床上未受影响的突变携带者进行生命表分析，估计了携带E200K的利比亚-突尼斯犹太人中CJD的年龄特异性外显率。60岁时的累积外pen率达到50％，80岁时的累积外reached率达到80％。如果他们包括7名可能患有CJD的老年个体，则80岁时的外et率接近100％。

Bertoni等（1992年）在受影响最大的亲属中鉴定出E200K突变。这个德国血统的家族拥有368名成员，其中9名死于CJD。在临床上，该亲属的CJD是非典型的，具有早期核上凝视麻痹，但没有肌阵挛或特征性脑电图周期性模式。

根据后代鉴定，已经鉴定出三名纯合E200K突变的患者（由于血缘关系），并且怀疑有其他患者（Chapman和Korczyn，1991；Gabizon等，1993；Hsiao等，1991）。在3名经过验证的患者中，有2名的临床过程与杂合患者相似，而第三名患者的病程更长。第二个突变的等位基因不会使疾病的临床病程恶化的发现支持了这种观点，即E200K CJD变种是真正的显性疾病。

Meiner等（1997年）回顾了家族性克雅氏病，特别提到了E200K突变，这种突变在利比亚犹太人中异常常见。

PRNP基因中的E200K点突变是遗传性CJD的最常见原因，占全世界CJD家庭的70％以上。200K变体的流行在斯洛伐克，智利和意大利以及利比亚和突尼斯犹太人中特别高。为了研究200K突变相关染色体的祖先起源，Lee等人（1999年）在20pter-p12上位于PRNP基因侧翼的测序微卫星标记和PRNP密码子129处的基因内单核苷酸多态性。为来自11个世界人口的62个CJD家族构建了单倍型。结果表明，利比亚，突尼斯，意大利，智利和西班牙的家庭具有主要的单倍型，这表明200K突变起源于单个突变事件，也许是在西班牙，并随着从西班牙驱逐出西班牙的西班牙裔移民而遗传到所有这些人群。中世纪。斯洛伐克家庭和波兰血统的家庭表现出另一种独特的单倍型。来自德国，西西里岛，奥地利和日本的家庭中的单体型不同于地中海或东欧的单体型。在这项研究的基础上，李等人（1999年） 结论是，创始人效应和孤立的突变事件是造成与200K突变相关的CJD当前地理分布的原因。

科伦坡（2000）提出李等人提出的单倍型数据的“证明”强度（1999年）如果对它们随时间的连锁不平衡（LD）衰减进行定量分析，并将结果与​​利比亚犹太人口的历史进行比较，则可能更具说服力。为此，他使用了2种不同的方法，这两种方法均基于遗传时钟方程，将追溯到​​追溯到突变染色体的最新共同祖先的世代时间，疾病基因座和标记之间的重组频率以及疾病染色体上的标记等位基因是祖先的概率。他得出的结论是，该结果可以将带有E200K突变的最新祖先追溯到1450年至1530年，或者追溯到13世纪下半叶。此日期指向当时或之前的利比亚犹太人在CJD的起源，Colombo（2000）得出结论，可以通过对Lee等人报告的单倍型数据的分析得出有说服力的进一步证据，以证明利比亚犹太人CJD中的“西班牙奠基人效应”（1999）。

西蒙等（2000年）确定了70名来自犹太利比亚的CJD患者，其PRNP基因中存在E200K突变。他们定义了5个E200K纯合子与杂合子的临床特征。他们发现纯合子患者的发病年龄具有统计学意义的年轻年龄，尽管该组的平均发病年龄仍处于中年。两组的疾病特征无统计学差异。

Minikel等（2014年）没有发现因PRNP E200K突变而在217名CJD患者中进行遗传预测的证据。作者得出的结论是，对遗传病毒疾病的任何预期报道均来自确定性偏倚。

Chapman等（1996）证明了致命的失眠（FFI；600072）和significant病毒蛋白基因密码子129的E200K突变杂合子和蛋氨酸纯合子的患者的丘脑病理。他们强调了该表型与密码子178（176640.0010）突变相关的表型的相似性。Taratuto等（2002年）报道了另一例E200K-M129单倍型妇女严重丘脑受累所致的顽固性失眠。

.0007 CREUTZFELDT-雅各布病
致命家族失眠，包括
PRNP，ASP178ASN和MET129VAL
在一个患有Creutzfeldt-Jakob病（CJD; 123400）的芬兰家庭中，Goldfarb等人（1991）在PRNP基因鉴定了一个G到A转换，导致asp178到asn（D178N）替换。

Nieto等（1991年）发现D178N突变是美国家族的荷兰裔，匈牙利裔的美国家族和布列塔尼的法国家族中可遗传的克雅氏病的病因。芬兰家庭是该国唯一的家族性克雅氏病（Haltia等，1991）。家谱包括4个世代中的15个受影响成员，其模式与常染色体显性遗传一致。发病的平均年龄为47，未观察到周期性的脑电活动，家族性或散发性CJD患者的平均病程为27.5个月，比平常更长。对脑活检和尸检标本的神经病理学检查显示海绵状变化而没有淀粉样斑块，并且1名患者的脑组织将疾病遗传给了卷尾猴。

Goldfarb等（1992年）在西欧起源的7个无关家族中鉴定出D178N突变，其中已知共有65名成员死于CJD。在17位接受测试的患者中，包括每个家庭中至少有1位患病成员，及其一级亲属中的16位中，有16位被检测出突变，但在其他突变的受影响家庭中，非家族性疾病患者未检测到该突变或83位健康对照者。信息丰富的家族之间的连锁分析得出lod得分为5.30，由于未找到重组子，因此强烈表明178号密码子突变是该病的原因。

布朗等（1992年）比较了由D178N突变引起的受CJD影响的7个家庭的43名患者与散发性疾病的211名患者的比较。通常，具有178位密码子突变的患者发病年龄较早，几乎总是表现为隐匿性记忆丧失，疾病持续时间较长以及缺乏定期的脑电活动。使用10名患者中的6名患者的脑组织匀浆将疾病遗传到灵长类动物，与因零星CJD接种引起的潜伏期相比，潜伏期明显缩短。这些发现被解释为通过其突变改变的模板前体加速了聚合淀粉样蛋白的诱导。布朗等（1992）提示密码子178突变患者的发病年龄比散发患者组更早，这可能反映了正常宿主前体蛋白转化为淀粉样聚合物的速率不同。如果人们接受改变的蛋白质分子可以作为启动并维持转化过程的成核模板，那么其随机发生的概率（百万分之一）将相当于全球范围内零星CJD的发生率。具有通过密码子178突变已经改变的一级结构的前体蛋白可以被认为具有相应改变的3维结构，并且该结构可以通过将其百万倍转化为淀粉样蛋白原纤维的β折叠片状构型来促进。

Brown等人发现了早期发作的表型规则的一个例外。Laplanche et al（1992）的描述（1992年），一个患有D178N突变的男人，身体健康，职业活跃，直到57，开始出现记忆力减退，眩晕和定向障碍，并在9个月后导致专业残疾。定期的脑电活动的存在也使他区别于其他携带这种突变的人。多种遗传或环境因素可能会调节与178号密码子突变相关的CJD的临床表现。

Riek等人根据对小鼠Prnp完整208个残基的多肽链的NMR结构进行仔细研究的基础（1998）指出残基128和178之间的氢键为观察到的人PRNP位点129的多态性对疾病表型与D178N突变分离的高度特异性影响提供了结构基础。

家族性克雅氏病首先描述于居住在德国北部的贝克家族（Meggendorfer，1930）。其他人报告了进一步的临床和神经病理学细节。在1920年代和1940年代对该家族的3个成员进行了尸检。Kretzschmar等（1995年）提供了72年前已嵌入Celloidin中的脑组织DNA测序数据。DNA的PCR扩增显示D178N突变。

Goldfarb等（1992年）证明，D178N突变与同一等位基因（176640.0005）上的met129多态性共同导致致命的家族性失眠（FFI；600072）。他们发现，在6个血统的所有15个受影响成员中，CJD与val129相关，而在5个血统的所有15个受影响的成员中met129与FFI相关。

Dagvadorj等人对PRNP区域的分析（2002年）在13个家庭和2例散发性患者中，D178N和129V引起的CJD或D178N和129M引起的FFI（176640.0010）显示，D178N染色体在每个受影响的家系或患者中都有孤立的起源。另外，在1个家庭中观察到自发性PRNP突变。Dagvadorj等人注意到涉及密码子178的突变发生在CpG二核苷酸基序上，该基序被认为是自发性人类突变的热点（2002年）得出的结论是，与D178N突变有关的病例是由多次复发性突变事件引起的。

Zarranz等（2005年）报道了来自13个西班牙家庭的23例病毒病患者。九个家族起源于巴斯克语，其中六个家族通过单倍型分析具有遗传相关性。他们确定了2例D178N和val / met129杂合度为致命性家族性失眠的患者（FFI; 600072）。一名患者为零星患者，另一名患者具有与CJD相同基因型的亲戚。PrPSc同种型分析没有提供信息。最大的家庭有5个受影响的人。所有5个家庭成员的基因型均为D178N和met129纯合子（176640.0010），但只有2个带有FFI。其他3名家庭成员出现CJD，2名共济失调，1名失语，失语和痴呆。在另一个患有D178N和met129纯合子的家庭中，1例患有典型FFI且伴有失眠，1例伴有FFI伴有抑郁，冷漠和自主神经功能障碍，另2例家庭成员则伴有CJD。总体上，7例D178N和met129纯合子患者的临床和神经病理学特征与CJD兼容。Zarranz等（2005）得出结论，必须有其他环境或遗传因素影响D178N突变的表型表达，并且由于此基因型，FFI和CJD是表型谱的极端，而不是2个离散实体。

Dossena等（2008）产生了转基因小鼠模型，其表达了D178N / M129V突变的小鼠同源物。这些小鼠的临床和病理特征让人联想到CJD，包括运动功能障碍，记忆障碍，脑pr蛋白沉积和神经胶质增生。其他特征包括脑电图异常和与人患者相似的严重的睡眠-觉醒模式改变。突变小鼠的神经元显示内质网（ER）肿胀，细胞内保留了突变mutant病毒蛋白，表明ER功能障碍可能是CJD的病理原因。突变蛋白具有蛋白酶抗性并形成聚集体。

.0008 移至176640.0005

.0009从数据库中删除

.0010致命家族
包括CREUTZFELDT-雅各布病
PRNP，ASP178ASN和MET129
Goldfarb等（1992）证明PRNP基因中的asp178-to-asn（D178N）替换与同一个等位基因上的met129多态性（176640.0005）一起导致致命的家族性失眠（FFI; 600072）。他们发现Creutzfeldt-Jakob病（CJD; 123400）与6个亲属的所有15个受影响成员的val129相关（见176640.0007），而met129与5个亲属的所有15个受影响的成员的FFI相关。

Medori等（1992年）在所有4名受影响的人和29名未受影响的人中，从一种致命的家族性失眠症中鉴定出D178N突变。连锁分析显示了点突变与疾病之间的密切关系（在θ= 0.0时，最高lod得分= 3.4）。先前报道的D178N突变和CJD表型的3个家族分别是匈牙利-罗马尼亚，芬兰和法国。拥有FFI的家庭是意大利血统。Medori等（1992年）确定了另一个具有相同突变的意大利FFI家族。

在一个具有D178N突变的法国家庭中，Medori和Tritschler（1993）得出结论，FFI表型不受多态位点129的影响，并且表型的变化可能反映了修饰位点的作用或环境的影响。他们发现，发病初期或晚期的人具有129到Val的多态性。此外，在5名无D178N突变的无症状者中，有2名分别是62岁和68，表现出纯合的met129，而其他3人则具有met129 val。

立石等（1995年）报道了通过脑内注射受影响的患者脑组织将致命的家族性失眠成功地遗传到实验动物，从而将FFI置于感染性脑淀粉样蛋白组中。认为从那里获得脑组织的患者是一例孤立病例，但后来被发现与先前报道的美国FFI家庭有祖先联系（Bosque等，1992）。）。疾病始于发作性的感觉，运动和视觉不适，其后遵循相当典型的过程，包括顽固性失眠，特征性丘脑病理以及FFI基因“签名” PRNP基因型：D178N和met129。像他家族远亲分支中的其他受影响成员一样，他在51和91号密码子之间也缺失了24个碱基（Reder等，1995）。在接种的小鼠中，18只中有14只出现了海绵状脑病的典型体征，并在397至506天之间死亡。

Spacey等（2004年）描述了一个中国血统家庭，其中至少6个成员（跨越4代）受到常染色体显性遗传性致命家族性失眠的影响。PRNP基因的分子分析确定了met129的D178N突变和纯合性。

Dauvilliers等（2004年）指出，具有met129纯合性的FFI患者的临床病程往往少于1年，严重的失眠，反复发作的自发性发作，持续的运动过度活跃和严重的自主神经障碍。相反，具有met / val129杂合性的FFI患者倾向于具有2年以上的临床病程，失眠或假性高渗，疾病发作时严重的共济失调和构音障碍，正常的休息活动以及轻度的自主神经障碍。

通过对来自西班牙巴斯克地区的几名FFI患者的单倍型分析，Rodriguez-Martinez等人（2005）提供了病原D178N / M129等位基因的创始效应的证据。

Zarranz等（2005年）报道了来自13个西班牙家庭的23例病毒病患者。九个家族起源于巴斯克语，其中六个家族通过单倍型分析具有遗传相关性。最大的家庭有5个受影响的人。所有的基因型均为D178N和129MM，但只有2个具有FFI。其他3位家庭成员获得了CJD（123400），2名共济失调，1名失语，失语和痴呆。在另一个患有D178N和met129纯合子的家庭中，1例患有典型FFI且伴有失眠，1例伴有FFI伴有抑郁，冷漠和自主神经功能障碍，另2例家庭成员则伴有CJD。总体上，7例D178N和met129纯合子患者的临床和神经病理学特征与CJD兼容。此外，有2名D178N和val / met129杂合子（176640.0007）的患者进行了FFI。PrPSc同种型分析没有提供信息。Zarranz等（2005年） 得出的结论是，必须有其他环境或遗传因素影响D178N突变的表型表达，并且由于该基因型而引起的FFI和CJD是表型谱的极端，而不是2个离散实体。

Saitoh等（2010）报道了一个日本母亲，他们的儿子是D178N和met129纯合子。他在54岁时出现了睡眠障碍，与FFI一致，但她的表型与CJD更为一致。两名患者均患有2型PrPSc。作者注意到与Zarranz等人的报告相似（2005）。

.0011葛斯特曼-STRAUSSLER疾病
PRNP，PHE198SER
Hsiao等人在一个大型印第安纳州的受灾成员中，其具有常染色体显性遗传的Gerstmann-Straussler病（GSD；137440）（1992年）确定了PRNP基因的T到C转换，导致phe198到ser（F198S）取代。Dlouhy等（1992）显示印第安纳州血统的F198S突变与临床表型的绝对联系。他们的研究表明met / val129纯合子（176640.0005）的发病年龄比met129或val129纯合子的个体晚。

Farlow等（1989）发现印第安纳州血统的受影响的成员有广泛的阿尔茨海默氏（104300）样的神经原纤维缠结，由在大脑皮层和皮层下核中成对的螺旋状细丝组成。用针对PrP的抗体对斑块的淀粉样蛋白核心进行免疫标记，但针对β-淀粉样蛋白的抗体则不进行免疫标记（104760）。Giaccone等（1992）提出了免疫组织化学证据，表明GSD Indiana亲缘族中的主要淀粉样蛋白成分是ion病毒蛋白的内部片段，并且ion病毒蛋白的全长异常同工型和/或大的and病毒蛋白片段积聚在受淀粉样蛋白沉积影响最大的大脑区域。该发现被认为支持这样的观点，即在淀粉样蛋白原纤维形成过程中原位发生PrP的逐步降解。Tagliavini等（1994）结果表明，在印第安那州受影响的成员中发现的淀粉样原纤维仅含有突变肽。患者的met / val129多态性是杂合的，淀粉样蛋白中仅存在val129。由于val129与ser198处于偶联阶段，该发现表明只有突变肽参与淀粉样蛋白的形成。

通过体外研究，Vanik和Surewicz（2002）发现F198S突变体PrP蛋白具有自缔合为富含β-淀粉样蛋白的低聚物的趋势。在存在变性化合物的情况下，F198S突变体从正常的α螺旋结构过渡到β折叠的片层结构，其速度比野生型蛋白质快50倍。在没有变性化学物质的情况下，F198S突变蛋白表现出自发转变为具有淀粉样样原纤维结构和对蛋白酶K消化有抵抗力的低聚β-折叠形式，类似于在GSD脑和其他病原体PrP（Sc）中看到的病原体结构。蛋白质。相反，野生型蛋白保持单体状态，富含α-螺旋结构，并且在相同条件下易于被蛋白酶K降解。Vanik和Surewicz（2002） 假定由F198S突变引起的蛋白质结构变化导致蛋白质的热力学稳定性降低，并具有转化为PrP（Sc）样形式的倾向。

.0012葛斯特曼-STRAUSSLER疾病
PRNP，GLN217ARG
在瑞典家庭的受影响成员中，Gerstmann-Straussler- Scheinker病（GSD; 137440）与PrP淀粉样斑块和新皮层神经原纤维缠结的发展有关，类似于印第安纳州在176640.0011中描述的发现，Hsiao等（1992）发现PRN​​P基因的一个错义突变，导致gln217到arg（Q217R）替换。在瑞典家庭中，受影响的人的met / val129（176640.0005）是杂合的。但是，与印第安纳家族一样，沉积的淀粉样蛋白仅含有val129。由于val129与arg217处于偶联阶段，该发现表明只有突变肽参与淀粉样蛋白的形成。

.0013 移至176640.0006

.0014 CREUTZFELDT-雅各布病
PRNP，VAL210ILE（rs74315407）
Pocchiari 等人在一名68岁的家族性Creutzfeldt-Jakob病（CJD; 123400）患儿中（1993）在PRNP基因鉴定了从G到A转换，导致从val210到ile（V210I）替换。在记录的家族病史为痴呆的22例CJD患者中，有4例也发现了这种突变。在103名健康对照受试者中未发现该突变。这些发现以及仅在先证者的脑组织中积累的突变蛋白支持突变的致病意义的发现。但是，发现该先证者家族的两个成员在81岁和82岁时没有CJD症状。作者得出结论，可能涉及环境因素或外在渗透率不完全。

Mouillet-Richard等（1999年）在一名54岁的摩洛哥CJD患者中发现了V210I突变。这是在北非首次鉴定出PRNP V210I突变。除了观察到异常的早期感觉症状外，该患者的临床表现与经典CJD相似。先证者的母亲，现年72，是这种突变的无症状老年携带者的另一个例子，表明其外表不完全。

Minikel等（2016年）通过分析大型人群控制队列评估了PRNP变异体对of病毒疾病风险的影响。他们报告说，V210I型号的渗透率低，估计终身风险为10％。

.0015葛斯特曼-STRAUSSLER疾病
PRNP，PRO105LEU
山田等人在一名去世时享年53岁的日本男子中（1993）与Gerstmann-Straussler病（GSD; 137440 ）相关联是PRNP基因中存在杂合的C到T过渡，导致pro105到leu（P105L）取代。P105L突变伴有val129（176640.0005）。母亲在生命的最后三年中表现出痴呆症，但没有其他神经系统症状，享年78岁。义肢首先注意到42岁时右手的笨拙，然后出现步态障碍。他49岁时表现出痉挛性轻瘫，共济失调，记忆力减退和构音障碍。他在50岁时卧床不起，并在53岁时因肠梗阻死亡而经历了逐渐的衰落和智力功能。

.0016 CREUTZFELDT-雅各布病
PRNP，VAL180ILE（rs74315408）
Kitamoto 等人在一名患有Creutzfeldt-Jakob病（CJD; 123400）的日本患者中（1993）确定了PRNP基因的突变，导致val180到ile（V180I）取代。临床过程相似，引起D178N（176640.0007），其中发病的平均年龄大约是由于E200K（比CJD的年轻9年176640.0006）。

Jin等（2004年）报道了由V180I突变引起的9例CJD患者的临床特征。没有患者有痴呆家族史。与123例散发性CJD患者相比，具有V180I突变的患者发病年龄更大，从发作到出现肌阵挛性抽搐，运动障碍和突变，病程更长，并且CSF神经元特异性烯醇化酶（NSE; 131360）。没有V180I患者出现视觉或小脑体征，但与散发性CJD相比，他们确实有更严重的更高的皮质功能障碍。与临床症状的严重程度相比，V180I患者的MRI显示不成比例的显着皮质病变，而基底神经节病变则不那么显着。在任何V180I患者中均未见到周期性的脑电波和波复合物。Jin等（2004年）指出，由V180I突变引起的家族性CJD患者通常没有该病的家族史，异常的临床特征通常会导致误诊。

Minikel等（2016年）通过分析大型人群控制队列评估了PRNP变异体对of病毒疾病风险的影响。他们报告说，V180I型号的渗透率低，估计终身风险为1％。

.0017重新分类-各种未知的意义
PRNP，MET232ARG（rs74315409）
该变体以前称为CREUTZFELDT-JAKOB DISEASE和DEMENTIA，包括LEWY BODY，已根据Beck等人的发现进行了重新分类（2010）和Beck等（2012）。

Kitamoto等（1993年）发现了一个met232到精氨酸（M232R）朊病毒蛋白的组合变异与V180I突变（176640.0016 2例）谁了（CJD典型的临床和病理结果123400）。

Koide等（2002年）报道了一个55岁的男人，他的M232R突变是杂合的。他患有缓慢的进行性痴呆，构音障碍，步态障碍和僵硬。SPECT扫描显示皮质的灌注不足，尤其是在枕骨区域。没有肌阵挛和脑电图未显示定期同步放电。他被初步诊断为克雅氏病。死后脑部检查显示黑质和大脑皮层中有许多路易体，并且缺乏of病毒蛋白免疫反应性，最终诊断为路易体痴呆（127750）。Koide等（2002年） 注意到M232R突变涉及蛋白质的C末端区域，该蛋白质的C末端区域在翻译后过程中被糖蛋白锚定物取代，并且似乎不影响成熟蛋白质的构型。

Soldevila等（2006年）在来自健康日本人的16条染色体中的1条中鉴定出M232R取代，表明这是一种多态性。

贝克等（2010）和Beck等（2012年）发现M232R在日本对照人群中的发生频率高于3％，这表明它是良性多态性。但是，他们不能排除M232R变异可能会改变CJD患者的表型。

Minikel等（2016年）通过分析大型人群控制队列评估了PRNP变异体对of病毒疾病风险的影响。他们报告说，M232R型号的渗透率低，估计终身风险为0.1％。

.0018重新分类-各种未知的意义
PRNP，ASN171SER
该变体以前称为海绵状脑病，具有神经支配特征和癫痫病，局部，由于可塑性变形，易感性，包括在内，已根据Beck等人的发现进行了重新分类（2010）。

在具有神经精神病学特征的海绵状脑病患者中（606688），Samaia等人（1997年）鉴定出PRNP基因中的A到G过渡，导致从asn171到ser（N171S）取代。N171S突变等位基因也具有val129（176640.0005）多态性。

Walz等（2003年）确定了N171S等位基因的杂合性，在100例与海马硬化（MTLE-HS）相关的中颞叶癫痫患者中，有23例（23％）与180个对照组中的0个相比。在任何个体中均未观察到ser / ser基因型。N171S变异患者在颞叶切除术后18个月手术失败率增加；N171S变异患者中有68.2％的患者无癫痫发作，而野生型等位基因患者中有91.8％的患者无癫痫发作。相反，N171S等位基因与术前变量无关联，包括发病年龄，癫痫持续时间，初发性侮辱或双侧性。Walz等（2003）指出，Prnp-null小鼠对化学诱导的癫痫发作更敏感（Walz等，1999）与野生型小鼠相比，表明PRNP蛋白可能在癫痫发生中起作用。Walz等（2003年）表明，N171S等位基因与一部分MTLE-HS患者的癫痫发生特别相关。

Walz等（2004年）确定了N171S等位基因杂合性的68名患者中有9名（13.2％）患有不同的皮质发育和难治性癫痫畸形，而180名对照中没有一个。作者认为，N171S等位基因可能是局灶性癫痫的危险因素。在2007年的勘误中，作者说，对他们的数据的审查显示，在6.2％的皮质发育畸形患者中检出了N171S等位基因，这一关联性低于最初报道的水平，但仍然很显着。

贝克等（2010年）在Biaka y格米人和5％健康的牙买加人以及撒哈拉以南非洲，以色列和撒丁岛控制人群中的11％等位基因中鉴定了N171S替代，这表明它不是病原体。

.0019重新分类-各种未知的意义
PRNP，GLU219LYS
该变体以前称为CREUTZFELDT-JAKOB病，防护，已根据Beck等人的发现进行了重新分类（2010）和Lukic等（2010）。

涩谷等（1998）报道了PRNP基因的多态性，其中在密码子219的第一个位置上有一个G到A的转变，导致了从glu219到lys（E219K）的取代。在20例确定的和65例可能的日本散发性CJD（123400）病例中，作者发现所有个体均为219glu纯合子。一般人群中有100人中有12人是glu / lys杂合子，而88人是glu / glu纯合子。因此，在219位密码子上的lys的取代似乎是针对零星CJD的保护因子。

涩谷等（1998）指出，欧洲人尚未发现219 glu / lys密码子杂合多态性。

Soldevila等（2003）研究了来自所有主要大陆组的对照个体的616条染色体的密码子129和E219K多态性。他们发现保护性K219等位基因仅限于亚太地区。

西田等（2004年）指出，日本人群中E219K等位基因的频率为6％。

西田等（2004年）报道了一个68岁的日本男子，患有CJD，在51和91号密码子之间插入了72个碱基对（176640.0001），并且对于219K等位基因是纯合的。该患者的疾病进展相对较慢，没有肌阵挛，作者推测E219K等位基因可能已经改变了该患者的表型。但是，在这种情况下，等位基因的纯合子显然不是保护性的。

Jeong等（2005年）发现150名韩国散发性CJD患者全部为129MM（176640.0005）和219QQ 纯合子。作者得出的结论是，任一等位基因的杂合性均可以预防该疾病。

Lukic等（2010年）报道了2名不相关的英国CJD变异患者，他们的E219K等位基因是杂合的。两者均为met129纯合子（176640.0005）。这些发现表明，E219K变体不能预防vCJD，甚至可能增加患病风险。仅从1名患者获得组织样本，并显示出vCJD的典型PrP（Sc）。但是，尚不知道PrP（Sc）是来自219E等位基因还是219K等位基因。Lukic等（2010年）建议219K蛋白可能不采用在散发性CJD中发现的分子构象，从而导致对该病的抗性，但219K蛋白暴露于vCJD中发现的牛海绵状脑病菌株时，可能允许病原体转化。

贝克等（2010年）发现美拉尼西亚，巴基斯坦和贝都因族的E219K等位基因频率分别约为0.1、0.08和0.02。尽管无法进行关联研究，贝克等人（2010年）得出结论，该变种不是致病的。

.0020移动到176640.0001

.0021葛斯特曼-STRAUSSLER疾病
PRNP，GLY131VAL
Panegyres等（2001年）描述了一个51岁的Gerstmann-Straussler病（GSD；137440）具有异常表型的男性PRNP基因中的gly131-to-val（G131V）突变。他在以痴呆症和共济失调为特征的9年疾病中去世。神经病理学研究显示小脑中有丰富的病毒蛋白免疫阳性淀粉样斑块，而没有海绵状变性。

.0022具有神经性精神分裂症特征的海绵状脑病
PRNP，THR183ALA
在一个巴西家庭中，有9名成员患有常染色体显性遗传的老年性痴呆，伴有海绵状脑病和神经精神病学特征（606688），Nitrini等人（1997）在PRNP基因中鉴定出547A-G过渡，导致非保守的thr183-ala（T183A）取代。发病的平均年龄为44.8 +/- 3.8，平均症状持续时间为4.2 +/- 2.4岁。痴呆的临床特征是额颞部特征，包括早期人格改变。4名患者出现记忆力减退，几名表现出攻击性，过度口感和言语刻板印象，还有6名出现帕金森氏症状。7例患者的脑电图未见周期性活动。3例患者的病理学评估显示，在受影响最严重的地区，海绵状改变，神经元丢失和神经胶质增生程度最小。PRNP免疫染色仅限于小脑和壳壳。

.0023重新分类-各种未知的意义
PRNP，ARG208HIS（rs74315412）
该变种以前称为CREUTZFELDT-JAKOB病，已根据Minikel等人的报告进行了重新分类（2016）。

Mastrianni等人在经病理证实为CJD的患者中（123400）（1996年）在PRNP基因中发现了G到A的转变，导致了从非保守的arg208到他的（R208H）取代。没有该病的家族病史，但是一个未受影响的年轻家庭成员也携带了R208H突变。在200个对照等位基因中未发现该突变。

Capellari等（2005年）在另一位没有该病家族史的CJD患者中发现了R208H突变。该患者为met129纯合子（176640.0005）。她58岁时患上了这种疾病。父母双方均在69岁和52岁时死于癌症。蛋白质纯化和质谱分析表明，致病性PrP（Sc）蛋白来源于突变型和野生型等位基因。作者认为，R208H突变是从头开始的，显示出较低的外显率，或赋予了疾病发展的易感性。

Basset-Leobon等（2006年）报道了一个61岁的家族性CJD男性，其具有R208H突变，val129的纯合性和2型蛋白酶抗性pr病毒蛋白。自孩提时代起，他就因行为和情感障碍而丧失记忆力。ion病毒病表现为攻击性，进食障碍，del妄，小脑性共济失调和认知能力下降，并迅速发展为运动性默症。他在共济失调发作7个月后死亡。肌阵挛缺失。脑电图显示活动缓慢，并且14-3-3 CSF蛋白（参见113508）检测为阴性。神经病理学检查显示额叶皮层，纹状体，丘脑和库鲁的严重海绵状变化（245300）/小脑和额叶皮质深层皮质的淀粉样斑块。

Minikel等（2016）通过分析16,025个病毒病病例，60,706个人群控制外显子组和531,575个由23andMe，Inc.基因分型的个体，评估了PRNP变体对disease病毒疾病风险的影响。在13例disease病毒病病例，9个ExAC中发现了R208H变体个人和23andMe数据库中的22个人。鉴于其在对照组中的频率很高，作者建议该变体可能是良性的，或可能会稍微增加pr病毒疾病的风险。

.0024葛斯特曼-STRAUSSLER疾病
伴有神经性精神功能的海绵状脑病
PRNP，HIS187ARG
Cervenakova等人在临床上与Gerstmann-Straussler病（GSD; 137440）相似的a病毒疾病的美国英语家庭感染者中（1999）和Butefisch等（2000年）在PRNP基因中发现了一个从A到G的转变，从而在该蛋白质的第三个α螺旋片段中导致了his187到arg（H187R）取代。六个未受影响的家庭成员没有该突变。疾病发作的中位年龄为42岁（33至50岁），其特征为共济失调步态，构音障碍，行为异常和认知能力下降。所有患者均患有小脑萎缩，3例发展为肌阵挛性抽搐，2例发展为癫痫发作。仅1例患者在EEG上显示出间歇性的三相周期性同步波。中位病程为12年。1名患者的脑活检显示皮质中有圆形或细长的PrP“卷曲”颗粒状沉积物，没有海绵状变化。没有进行尸检。

霍尔等（2005年）在患有痴呆症，小脑征象和锥体外系征象的家庭的受影响成员中发现了H187R突变。四名患者在儿童期或青春期出现了神经精神症状（见606688），包括精神分裂症，发热症和冲动性。痴呆发作的年龄为20至44岁。4例患者的神经病理学检查显示中度至重度脑萎缩，无其他明显特征。

.0025具有神经性精神分裂症特征的海绵状脑病
PRNP，PRO105THR
Rogaeva等人在东印度裔家庭的3个受影响成员中，其特征是人格变化，痴呆和运动能力下降（见606688），其疾病迅速发展为神经退行性疾病（2006年）在PRNP基因中鉴定出杂合的413C-A转化，导致pro105-thr（P105T）取代。家族病史表明至少有6个人患有该病，平均发病年龄为36岁。然而，该先证者的发病年龄明显低于13岁。除先证者外，还提供了他受影响的母亲和受影响的叔叔的信息。母亲和叔叔都是纯合的129met（176640.0005），而先证者为129met / val的杂合子。在2个未受影响的亲戚或200个正常对照中未发现该突变，并且预计该突变会在高亲和力的铜结合位点附近的功能重要域内改变进化保守密码子。;同样的密码子受到影响（P105L 176640.0015与格-施病（GSD;一些日本家庭）137440）。在印度血统的家庭中，Rogaeva等人（2006）指出了GSS和CJD（123400）之间的表型差异，并强调了在如此早期就发病的先证者中明显的精神障碍。

.0026葛斯特曼-STRAUSSLER疾病
PRNP，ALA133VAL
Rowe等在一名62岁的妇女中，其表型与Gerstmann-Straussler病（GSD; 137440）最一致（2007）确定了PRNP基因的一个杂合的C到T转换，导致ala133到val（A133V）替换。她为met129（176640.0005）纯合子。该表型对于GSS而言有些不寻常，因为她在疾病过程的早期表现出了核上的凝视麻痹，并且没有肌阵挛，CSF中缺乏14-3-3蛋白，并且没有明显的EEG或MRI表现。病人在出现后4个月后发展为该疾病的更多典型特征，并迅速发展为死亡。验尸检查显示典型的弥漫性海绵状脑病，淀粉样样斑块局限于小脑。

.0027葛斯特曼-STRAUSSLER疾病
PRNP，PRO105SER
Tunnell 等人在一个具有与Gerstmann-Straussler病变体（GSD; 137440）最一致的表型的女性中（2008年）在PRNP基因中鉴定出从C到T的过渡，从而导致了pro105到ser（P105S）的替代。在第129位密码子处遇到了她/ val杂合子（176640.0005）。她在30岁时表现出渐进的行为改变，额叶功能障碍，失语症，后来发展为严重的帕金森综合症。她发病10年后就去世了。神经病理学显示皮质和皮质下区域严重脑萎缩。在海马和脑干中存在严重的神经元丢失，斑块状海绵状变性以及多个PrP阳性斑块。PrP（Sc）蛋白的蛋白质印迹分析显示2个21和26 kD的片段，分别代表未糖基化的和单糖基化的PrP（Sc），这种模式以前尚未与GSS结合报道。Tunnell等（2008）提出，这种不寻常的模式代表了一个独特的病毒亚型。此密码子还报告了另外两个致病性突变：P105L（176640.0015）和P105T（176640.0025）。

.0028库鲁，反对保护
PRNP，GLY127VAL
米德等（2009年）在PRNP基因中鉴定出380G-T颠倒，导致东部高地巴布亚新几内亚省居民的gly127-to-val（G127V）取代。对3,000多个个体进行基因分型，包括709个参加了食人丧葬盛宴，其中152人随后死于库鲁（245300），发现G127V多态性的杂合性（127GV）赋予了针对库鲁的保护。val127变体始终与met129（176640.0005）多态性，仅在古鲁流行的Purosa山谷和附近村庄的人们中发现。127GV基因型的频率为0.08。在年龄小于20岁的48位库鲁患者中，有36例携带127GG / 129MM或127GG / 129VV基因型，而对库鲁耐药的125位老年女性中有36位（p = 3.4 x 10（-8））和在104位年龄超过20岁的库鲁患者中，有27位（p = 1.2。x 10（-8）），表明这些SNP的杂合性可提供保护。此外，在任何库鲁病患者中均未发现127GV基因型，这表明它可能对该疾病具有完全抵抗力。包含51 127V的染色体中，大约50％具有共同的单倍型，这表明大约10代前是共同的祖先。研究结果与选择压力一致。

Asante等（2015）研究了G127V变体的保护作用及其与全球常见的M129V多态性的相互作用（176640.0005）。V127变体仅在M129 PRNP等位基因上可见。Asante等（2015年）证明了同时表达变体和野生型人PrP的转基因小鼠对库鲁和经典CJD ions病毒都具有完全抗性（二者非常相似），但可以感染变异CJD ions病毒，这是一种人牛病毒株，是由牛海绵状脑病病毒引起的。前面没有暴露出来的 值得注意的是，仅表达PrP V127的小鼠对所有病毒菌株都完全耐药，这表明M129V具有不同的分子机制，从而为杂合子状态下的经典CJD和Kuru提供了相对保护。确实，Asante等（2015年）指出在脊椎动物进化过程中不变的残基上的单个氨基酸取代（GV）与蛋白质的缺失一样具有保护性。在表达不同比例的变异型和野生型PrP的转基因小鼠中的进一步研究表明，PrP V127不仅完全抵抗to病毒的转化，而且还是有效的剂量依赖性野生型propagation病毒繁殖的抑制剂。

.0029葛斯曼·斯特劳塞尔病
PRNP，GLU211ASP
Peoc'h等人在患有Gerstmann-Straussler病（GSD; 137440）的患者中（2012年）确定PRNP基因中的杂合c.633G-C转换，导致在第三个α-螺旋结构域中的glu211-to-asp（E211D）取代。该患者为val129纯合子（176640.0005）。神经病理学研究显示GSD的典型特征，包括多中心淀粉样蛋白PrP免疫反应性斑块，海绵状变化，轻度神经胶质增生和神经原纤维缠结。发现了PrP（res）蛋白，免疫化学研究显示C端截短的7-kD PrP片段积聚。生物物理研究表明，与E211Q突变相比，突变蛋白具有增加的聚集趋势，对PrP结构动力学的影响不同（176640.0030），在患有表型和病理学上不同的疾病CJD（123400）的患者中发现。还显示了E211D突变蛋白在体外模型中将野生型病毒蛋白转化为截短的突变蛋白。在7494条法国染色体中未发现E211D突变，包括可能患有possible病毒病患者的1458条染色体。Peoc'h等（2012年）得出结论，E211D突变驱动残基150周围的C末端裂解，并且此C末端截短的PrP片段与GSD中发现的特定的tau和淀粉样蛋白病理有关。

.0030 CREUTZFELDT-雅各布病
PRNP，GLU211GLN
Peoc'h等在2例无关的Creutzfeldt-Jakob病患者中（CJD; 123400）（2012年）确定PRNP基因中的杂合c.631G-C转换，导致在第三个α-螺旋结构域中的glu211-to-gln（E211Q）取代。患者病程短（6个月和8个月），神经病理学检查显示海绵状变化和神经胶质增生，没有淀粉样斑块或神经原纤维缠结。两名患者均为met129纯合子（176640.0005）。在其中1名患者中发现了耐蛋白酶K的病毒蛋白，该蛋白属于CJD中通常发现的2种主要类型：1型和2A型。生物物理研究表明，突变蛋白具有增加的聚集趋势，尽管它对PrP结构动力学的影响中等但不如表型和病理学患者的E211D突变（176640.0029）严重。GSD（137440）。

.0031与PRNP相关的脑淀粉样血管病
PRNP，TYR145TER
Ghetti等人的一名日本妇女在38岁时发展为痴呆症，导致59岁时死亡，并伴有PrP免疫反应性脑淀粉样血管病（参见137440）（1996）确定PRNP基因的一个杂合的T到G转换，导致tyr145到ter（Y145X）替换。这种C端截短的蛋白没有糖基化位点，也没有GPI锚的信号序列，表明它可能是可溶的。神经病理学检查显示严重的皮质萎缩，在实质和软脑膜血管以及血管周围神经纤维中有淀粉样蛋白沉积，并且具有明显的tau（MAPT; 157140）-免疫反应性神经原纤维缠结，类似于在阿尔茨海默病（AD;104300）。淀粉样蛋白也存在于周围的薄壁组织中。淀粉样蛋白对PrP具有免疫反应性，免疫印迹分析主要检测到一个7.5 kD肽，该肽在N和C末端被截短，在残基90和147之间具有免疫反应性。载有淀粉样蛋白的血管也被抗C末端的抗体标记，提示来自正常等位基因的PrP也参与了病理过程。加蒂等（1996）指出在类似的部位（残基144和150之间）的类似位点（在残基144和150之间）出现了不正常的PRNP截短现象，其中已分析了淀粉样蛋白的GSS变体表明该截短的PrP肽对于淀粉样蛋白的形成很重要。

.0032与PRNP相关的脑淀粉样血管病
PRNP，GLN160TER
Jayadev等人（Jayadev et al。）从39岁开始患有渐进性记忆障碍和抑郁症，并在47岁时导致死亡的妇女（见137440）（2011年）确定PRNP基因中的杂合c.527C-T过渡，导致gln160-to-ter（Q160X）取代。该患者的M129V（176640.0005）是杂合的。该患者最初被诊断出患有阿尔茨海默氏病（AD；104300）。神经病理学检查显示额颞萎缩，严重tau（MAPT; 157140）-免疫反应性神经原纤维缠结和与PrP免疫反应的淀粉样斑块。C病毒沉积物对残基90-102免疫阳性，但对220-231残基免疫阳性，与C端截短一致。蛋白质印迹分析显示对蛋白酶K耐药的PrP涂片，其中最突出的是11 kD。还观察到PrP免疫反应性淀粉样血管病。对α-突触核蛋白也有免疫反应性（SNCA；163890），形式为路易体和路易神经突。没有观察到海绵状变化。患者的已故母亲有类似疾病史，并伴有严重的慢性腹泻，但发病较晚。她被诊断出患有阿尔茨海默氏病，但对她的病理学进行的重新检查显示出与女儿中观察到的异常相同。母亲也携带Q160X突变，M129纯合。Jayadev等（2011）提出了截短的PRNP突变与疾病发展之间的联系，这种疾病的临床病程相对较长，并且具有与AD类似的特征。

.0033与PRNP相关的脑淀粉样血管病
PRNP，TYR226TER
Jansen等人在一名57岁的荷兰妇女中患有PRNP相关性脑淀粉样血管病（参见137440）（2010）发现PRN​​P基因的杂合c.678C-A颠倒，导致tyr226对ter（Y226X）替换。该患者的M129V是杂合的（176640.0005）。该患者在55岁时出现12个月的认知障碍增加，健忘和幻觉相关浓度降低的病史。她还患有失语症，但没有锥体束外体征，共济失调或肌阵挛性抽搐。脑电图显示具有典型的周期性同步波复合体的广义减慢。疾病进展，由于精神抑制药治疗，变，运动障碍和肌阵挛性抽搐，她发展出帕金森氏病。发病后27个月她死了。神经病理学检查显示严重的PRNP反应性淀粉样血管病和实质斑块。神经原纤维缠结不存在，但有局灶性tau（MAPT; 157140）积累。根据可比的症状和体征，她的母亲被诊断为可能患有克雅氏病。Jansen等（2010年）还报道了一名不相关患者，具有类似的PRNP截短突变Q227X（176640.0034），与淀粉样斑块和广泛的神经原纤维缠结有关，但与淀粉样血管病无关。Y226X和Q227X都导致C端截短的蛋白质几乎缺乏GPI锚，因此不能定位于质膜，这表明缺乏该锚可能导致淀粉样蛋白形成。

.0034葛斯特曼-STRAUSSLER疾病
PRNP，GLN227TER
Jansen等人在一名患有Gerstmann-Straussler病（GSD；137440）的荷兰妇女中（2010年）确定PRNP基因中的杂合c.679C-T过渡，导致gln227-to-ter（Q227X）取代。该患者的M129V是杂合的（176640.0005）。Western blot分析检测到一个7-kD PrP（Sc）片段，主要针对89-112位残基进行了免疫染色，类似于先前在GSS患者中报道的片段。该患者在四十岁初期表现为进行性记忆困难，人格改变和运动能力低下的刚性运动综合症。她发展为震颤，癫痫发作和默症，并于临床发病后72个月去世，享年45岁。她没有共济失调或金字塔形体征。她父亲的一个姐姐因类似疾病去世，享年42岁。先证者的神经病理学检查显示散在的海绵状病变，多处PrP反应性淀粉样斑块，神经原纤维缠结和黑质中色素性神经元的丢失，但未观察到淀粉样血管病。小脑相对幸免。Jansen等（2010年）也报道了一位不相关的患者，该患者具有类似的PRNP截短突变Y226X（176640.0033）与严重的淀粉样血管病相关，但未观察到坦率的神经原纤维缠结。Y226X和Q227X都导致C端截短的蛋白质几乎缺乏GPI锚，因此不能定位于质膜，这表明缺乏该锚可能导致淀粉样蛋白形成。

.0035与PRNP相关的脑淀粉样血管病
PRNP，TYR163TER
Revesz等在患有PRNP相关性脑淀粉样血管病的患者中（见137440）（2009）报道了PRNP基因中的tyr163-to-ter（Y163X）取代。没有提供临床信息，但是神经病理学研究显示血管和实质PRNP免疫反应性淀粉样蛋白沉积和广泛的神经原纤维缠结病理。

米德等（2013年）报道了一个由11个受影响家庭成员组成的大型英国血统，其中一种新型病毒病表现出常染色体显性遗传方式。研究了11位成员中的6位，以及从5位家庭成员那里获得的尸检或活检样本。所有患者均携带具有M129V多态性的Y163X截短突变（176640.0005），并表现出具有自主神经功能衰竭的慢性腹泻表型和成年早期发作的长度依赖性轴突，主要是感觉性周围性多发性神经病。当患者在40多岁或50多岁时出现认知下降和癫痫发作。throughout蛋白淀粉样蛋白的沉积可见于整个周围器官，包括肠和周围神经。终末期疾病的神经病理学检查显示of病毒蛋白以频繁的皮质淀粉样斑块，脑淀粉样血管病和tauopathy的形式沉积。在脑组织中观察到异常病毒蛋白片段的独特模式。所有患者的心脏功能均正常。这些患者的脑组织无法将病毒疾病遗传至接种后600天之内的3条系中的24只小鼠。米德等（2013年）得出的结论是，新的临床和病理学表型与Y163X突变相关，与非神经学表现，presentation病毒蛋白淀粉样蛋白在全身器官中广泛沉积以及疾病进展缓慢相关。