戊二酸尿症，I型；戊二酸血症，I型

戊二酸血症I是一种常染色体隐性遗传代谢疾病，其特征在于基底神经节的神经胶质增生和神经元丢失，以及一种进行性运动障碍，通常始于生命的第一年（Goodman等，1995）。

Hedlund等（2006）提供了I型戊二酸血症的临床和生化方面的详细综述。

戊二酸血症I（GA1）是由19p13染色体上编码戊二酰辅酶A脱氢酶（GCDH; 608801）的基因中的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Goodman等（1974年）描述了患有神经退行性疾病的兄弟姐妹中的戊二酸尿症和酸血症，该疾病始于约6个月大，特征为眼角膜张力亢进，肌张力障碍和无动脉粥样硬化。口服给予L-赖氨酸会增加戊二酸尿症，L-赖氨酸通过戊二酰辅酶A代谢，而蛋白质摄入减少会降低戊二酸尿症。放射性戊二酰辅酶A的代谢在白细胞中是不足的，其结果与遗传性戊二酰辅酶A脱氢酶的遗传缺陷是相容的（Goodman等，1975）。

布兰特等（1978）描述了一个患有进行性肌张力障碍性脑瘫的10岁女孩。尿中含有大量戊二酸。从对此的回顾和较早报道的4例病例中，作者得出结论，进行性肌张力障碍性麻痹的患者应寻求有机酸代谢异常。患者体内溶解的白细胞在代谢戊二酰辅酶A的能力上显示出严重的损害。

阿米尔（Amir）等（1987）描述了两对同胞同胞患有这种疾病。在计算机断层扫描（CT）上，所有人都有独特的额颞萎缩模式。值得注意的是，在两个同胞对中，有1名儿童无症状。先前报道的所有12位患者均在婴儿期出现均质表型，并伴有虚弱的肌张力障碍和胆汁淤积症。

在患戊二酸尿症的婴儿中，Mandel等人（1991年）描述了CT的发现：岛囊水箱的扩张，颞叶的消退以及Sylvian裂隙的“蝙蝠翼”扩张和双凸状晶状体核的低密度。在症状发作之前3个月出现CT改变。经过一段时间的治疗后，颞叶萎缩得到了改善，与明显的临床改善相吻合。

在宾夕法尼亚州兰开斯特县的Old Order Amish社区的14名I型戊二酸尿症儿童中，Morton等人（1991）注意到从急性婴儿脑病和猝死到静态锥体束外脑瘫的临床表现变化很大。在10例患者中，该疾病首先在急性感染疾病的3到18个月之间出现。这些儿童中有四个在儿童早期以及急性疾病中死亡。然而，幸存的儿童在5岁以后神经系统疾病进展甚微，即使在严重的痉挛性麻痹的儿童中，智力也通常得以保留。他们认为，疾病期间饮食蛋白质的限制以及蛋白质分解代谢，脱水和酸中毒的限制可能会阻止患有该病的阿米什人的神经系统疾病的发作或发展。Morton等（1991）向约翰·拉普（John Lapp）和他的妻子（分别于1730年代移居美国）展示了一份谱系图表，该图描绘了除了一个案件之外的所有父母双方。年龄最大的患者是一名28岁的男性，直到3个月大时才正常，在经历了水痘感染的第7天烦躁不安和喂养不良后，他经历了急性，高热的强直性发作，随后变得虚弱而且反应迟钝 从被诊断为水痘脑炎的急性发作中恢复后，他残留有痉挛性截瘫，部分延髓性麻痹和胆囊炎。GA I的诊断基于尿中的戊二酸水平为166 mg / g肌酐。尽管有痉挛性截瘫和中度胆囊炎，但他的智力正常，并定期在马车和马具修理厂工作。

Kyllerman等（1994）报告了12例新病例，年龄9个月至16，包括瑞典和挪威的所有GA I已知病例。10例患有严重的肌张力障碍-运动障碍，1例患有轻度的运动障碍，1例无症状。两个孩子因体温过高而死亡。重度肌张力障碍和吞咽困难的患者会出现肉碱缺乏和营养不良，这需要进行替代治疗和胃造口术。尽管有足够的早期饮食治疗，但仍有1名受试者发生了缓慢进行性运动障碍。在3中发现了大头畸形。在10中的计算机断层扫描和磁共振检查中发现7中存在深处的颞空间隙。对12位受试者中的8位进行的神经心理学测试表明，其接受语言功能优于表达语言和运动功能，尽管认知功能的影响不如运动功能。一项对57例合并病例的审查表明，有77％的患者出现严重的肌张力障碍综合征，有10％的患者出现轻度锥体外系综合征，而有12％无症状。

霍夫曼等（1995）介绍了超过21名GCDH缺乏症患者的临床发现。76％的患者出现了急性脑病性危机，主要与2到37个月大之间的上呼吸道和/或胃肠道感染有关。低血糖和代谢性酸中毒等代谢症状极少。康复后，儿童失去了大多数运动技能，并在1至2个月大的水平上工作。在这一点上，可以识别出具有明显保留的智力功能且前额突出的机敏的儿童中严重的肌张力障碍运动综合征的非常独特的临床表现。约四分之一的患者从未经历过脑病性危象，但表现为亚急性运动延迟。霍夫曼等（1995年）观察到，尽管在大多数患有GCDH缺乏症的患者中，严重的运动障碍与正常的或接近正常的智力功能之间通常存在明显的差异，直到疾病进程的后期，但从未发育正常的儿童更容易受到损害精神上。该系列的百分之四十三在出生时显示大头畸形，而67％在婴儿期显示大头畸形。35％的人发现大量出汗。

Merinero等（1995）描述了在培养的皮肤成纤维细胞中有7名严重缺乏戊二酰辅酶A脱氢酶的新患者，其中只有3名患者在尿液中排泄了高水平的戊二酸。在所有这些患者的脊髓液中均观察到高水平的戊二酸。患者出现6个月至2岁之间的惊厥或肌张力低下和肌张力障碍。除1以外，其他所有患者的精神运动发育均受到严重损害，T2加权MRI异常，主要是基底节的双侧高密度，颞叶萎缩或广泛的白质低密度。

Bjugstad等（2000年）进行了前瞻性，逐步，多元回归分析，以寻找115位先前描述的I型戊二酸血症患者的预后指标。分析表明，在运动症状首次出现之前未患有急性疾病的患者中，发病年龄与运动障碍的严重程度和整体临床结局显着相关。在患有严重疾病的患者中，发病年龄无法预测结果。在两组患者中，基底神经节变性，含有脑脊液的空间增大和白质异常均预示较差的预后。症状出现后给予的治疗与更好的临床结局或更少的运动障碍无关。

在讨论GA I的自然历史时，Strauss等人（2003年）评论说，中脑大头畸形是GA I的独特放射学特征。在大多数新生儿中，头围增大是该疾病的唯一表现。作者指出颅中窝有大量积液的放射学体征。可以看到静脉在该空间中微弱地延伸，在那里它们容易变形和破裂。头部轻微外伤后可发生急性硬脑膜下出血，在某些情况下还伴有视网膜出血。在一些非阿米什人的儿童中，对虐待儿童的调查先于正确的代谢诊断。

Strauss等（2003年）总结了37例阿米什人和40例非阿米什人患有GA I的临床特征。在阿米什人患者中，通过筛查无症状新生儿在诊断后进行了回顾性鉴定，17例进行了前瞻性治疗。在所有组中，基底神经节变性是功能障碍的主要决定因素。非阿米什人患者的基底节神经损伤的发生率为85％，回顾性鉴定的阿米什人儿童为94％。在其他20名阿米什儿童中，大多数是通过新生儿筛查确诊的，前瞻性管理伴有35％的基底神经节损伤率。急性纹状体坏死是发病率和死亡率的主要原因，肌张力障碍引起慢性内科和外科并发症。在老年患者中，经常会出现运动不耐症，低血糖和癫痫发作。Strauss等（2003年）指出，空腹低血糖可能在GA I中有两个不同的原因：非酮症和低酮症。前者是由于肉碱缺乏引起的，后者也可引起肌病，心肌病和雷伊样肝脑危机，后者甚至在补充肉碱的儿童中也可能在并发疾病期间发生。

Bahr等（2002年）报道了一个以前健康的19岁女性，她在MRI上表现出反复出现的头痛，动眼症状和严重的白质脑病。随后的评估表明，对于GCDH基因中的突变，尿戊二酸和化合物的杂合度增加。

Kulkens等（2005年）报道了2位不相关的患者，分别在35岁和15岁时出现神经系统症状。首例患者在35岁时开始头痛，在50岁时出现两臂震颤，并且在54岁至62岁之间发生了6次强直性阵挛性癫痫发作。63岁时，他出现了共济失调，进行性痴呆和言语障碍。另一名患者在上呼吸道感染后15岁时出现头痛，眩晕和步态障碍。两名患者均从出生开始就有大头畸形，并表现为幕上白质脑病。遗传分析证实了戊二酰辅酶A脱氢酶缺乏症。临床治疗分别改善和完全康复。

尽管有早期诊断，但有戊二酰辅酶A脱氢酶缺乏症的阿米什人婴儿中有三分之一出现纹状体损害，使他们永久性残疾。为了更好地了解纹状体变性的机制，Strauss等人（2007）回顾性研究了25名阿米什人纯合患者GCDH中1296C-T突变的成像结果（608801.0002）。无症状的婴儿在整个灰质中的葡萄糖示踪剂摄取减少，血容量增加，这可能表明易患脑损伤。9例儿童（36％）发生纹状体病变：3例婴儿期突然运动退步，而6例隐匿性运动延迟与发病原因未定的纹状体病变相关。急性纹状体坏死包括3个阶段：（1）运动消退24小时内的急性阶段，其特征在于基底神经节内的细胞毒性水肿，脑性少尿症以及血液在整个灰质中的快速转运；（2）临床症状发作后4至5天的亚急性期，其特征是纹状体灌注和葡萄糖摄取减少，以及血管性水肿减轻（3）纹状体萎缩的慢性阶段。Strauss等（2007年） 提示静脉输液和右旋糖治疗对于生命最初2年内的疾病是唯一对这些患者具有神经保护作用的干预措施。

Marti-Masso等（2012年）报道了2名成年西班牙姐妹，他们在婴儿期开始出现严重的进行性肌张力障碍，影响了上肢和下肢，面部，颈部和躯干，导致严重的言语障碍和十几岁时无法行走。儿童期均无大头畸形，器官肿大，认知障碍或急性脑病。全外显子序列分析确定了GCDH基因的纯合突变（V400M; 608801.0008），与戊二酸血症一致。实验室研究表明，长链酰基肉碱的减少和3-羟基戊二酸的高排泄，但尿戊二酸的排泄是正常的。脑部成像显示，双凸透镜状核的信号增加。这些发现暗示线粒体脂肪酸代谢是肌张力障碍发展的重要途径，Marti-Masso等人（2012年）得出结论，在早期发作的广义肌张力障碍的进行性鉴别诊断中应考虑GCDH突变分析。

▼ 临床管理
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Heringer等（2010年）总结了Kolker等人发表的指南（2007年）的戊二酰辅酶A脱氢酶缺乏症的管理。建议包括限制赖氨酸的饮食，以减少神经毒性代谢产物戊二酸，3-羟基戊二酸和源自前体氨基酸赖氨酸的戊二酰辅酶A的积累；补充肉碱，以防止继发性肉碱消耗，促进无毒C5DC的产生，并补充细胞内游离辅酶A库；以及在可能的威胁性发作（例如传染病）中使用高热量，低蛋白或无蛋白的紧急治疗方案间歇性和逐步加强代谢治疗，以预防纹状体损伤。Heringer等（2010年）我们评估了1999年至2009年在德国通过新生儿筛查确定的52例患者的结局。评估了结局与治疗和治疗孤立参数之间的关系。根据Kolker等人的指南（2007），Heringer等（2010年）发现在完全按照治疗建议治疗的戊二酸尿症1病人中，结果最好（n = 37； 5％有运动障碍（MD））。与推荐的基本代谢治疗方法（低赖氨酸饮食，肉碱）的偏离导致中等结果（n = 9； 44％MD），而忽视紧急治疗建议与不良结果相关（n = 6； 100％MD） 。偏离建议的治疗方案显着增加了运动障碍（OR，35； 95％CI，5.88-208.39）和急性脑病性危机（OR，51.32； 95％CI，2.65-993.49）的风险。代谢中心的监督改善了结局（18％vs. 57％MD； OR，6.17； 95％CI，1.15-33.11），而迁移背景和生化表型（高或低排泄状态）没有显着影响。

▼ 诊断
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Kyllerman等（1994）指出，脑瘫和智力低下的患者可能未发现戊二酸尿症。在怀疑患有该疾病的患者中，可能需要对尿液中的有机酸和酶测定法进行反复检查以确认诊断。

Tortorelli等（2005年）发现，在尚无定论生化结果的患者中，戊二酸肉碱的尿排泄可作为生化诊断戊二酸血症I的信息工具。

产前诊断

Goodman等（1980）监测了2例有I型戊二酸血症风险的孕妇。在1例胎儿未受影响的情况下，羊膜穿刺术（15周）在羊水中未检测到戊二酸，并且培养的羊膜细胞未检测到戊二酰辅酶A脱氢酶活性。很正常。在另一种情况下，羊水中戊二酸显着增加，而培养的羊膜细胞中戊二酰辅酶A脱氢酶不足。妊娠终止，验尸证实了戊二酸血症的诊断。

Christensen（1994）描述了绒毛膜绒毛取样在该疾病的孕早期诊断中的经验。在16例怀孕中，预计有4例代表胎儿。在3例受影响的病例中，在未培养的和培养的绒毛膜细胞中均检测到了GCDH活性，并通过这两次测量确定了正确的诊断。

▼ 分子遗传学
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Biery and Goodman（1992）和Goodman等在Navajo儿童患有I型戊二酸血症（1995）确定了GCDH基因突变的纯合性（608801.0001）。

Biery等在64位I型戊二酸血症无关患者中发现了这种情况（1996）确定了12个突变和几个多态性7个外显子的基因GCDH的（参见，例如，608801.0007 - 608801.0009）。在多于一名患者中发现了几种突变，但在普通人群中未发现任何一种普遍的突变。然而，在宾夕法尼亚州兰开斯特县的旧秩序阿米什人中发现了一个单一的突变是戊二酸血症的原因（A421V；608801.0002）。

▼ 人口遗传学
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Morton等（1989年，1991年）中描述的在兰开斯特县，宾夕法尼亚州的旧秩序的阿米什社区14名儿童I型戊二酸尿症。作者估计兰开斯特县旧秩序阿米什人中这种疾病的载波频率为10％。

在确诊GCDH缺乏的48个个体中，Zschocke等人（2000）确定了总共38个不同的突变。R402W（608801.0004）是欧洲人中最常见的突变，占德国起源患者等位基因的40％。

I型戊二酸血症发生在全世界约100,000个婴儿中，其中1个发生在婴儿身上（Hedlund et al。，2006）。