杜宾-约翰逊综合征；DUBIN-JOHNSON综合征；高胆红素血症2型；慢性特发性黄疸

Dubin-Johnson综合征是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征为共轭性高胆红素血症，尿卟啉同分异构体I排泄增加，肝细胞中黑色素样色素沉积以及磺基溴酞的保留时间延长，但肝功能正常（Wada等总结）等，1998）。

有证据表明Dubin-Johnson综合征（DJS）是由染色体10q24上CMOAT基因（ABCC2; 601107）中的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
------
Dubin和Johnson（1954）描述了12名患者，他们的独特实体在临床上以“宪法性高胆红素血症”为特征，在组织学上以在肝脏细胞中存在大量无定形棕色色素为特征。这种疾病表现为年轻人慢性或间歇性黄疸的一种形式。最常见的症状是腹痛和疲劳。黄疸，尿色深和肝脏轻度肿大是仅有的体征。黄疸强度波动，并发疾病加剧。预后极好。

在早期的报道中，母子两度描述了杜宾-约翰逊综合症（Beker and Read，1958；Wolf等，1960），但至少有7例多发同胞同父母的情况被描述（Du和Rogers， 1967年）。卡尔德隆和戈德格拉伯（Calderon and Goldgraber，1961）描述了一名秘鲁患者，其父母是最早的表亲。Du and Rogers（1967）描述了3个受影响的姐妹，他们的临床正常父母是一旦被移走的表亲。1个患病姐妹的3个后代的肝脏正常（2个在剖腹手术中检查，第3个在尸检中检查）。

Shani等（1970）指出DJS的特征是高胆红素血症，黑色素样色素沉积在其他正常的肝细胞中，在某些情况下是肝肿大和腹痛，磺基溴酞的保留时间延长（在60至90分钟时，其浓度可能比在60-90分钟时高）。 45分钟），否则肝功能正常。Shani等（1970年）研究人员对1955年至1969年在以色列确定的101名杜宾-约翰逊综合征患者进行了研究。黄疸发作的年龄从10周到56岁不等。女性的渗透率降低。其中有64名是伊朗犹太人。受感染同胞的父母近亲占45％，而伊朗犹太人中这一比例为26％。分离分析得出的结果与外显子减少的常染色体隐性遗传一致。作者建议杂合子中可能会出现轻微异常。Butt等人的发现支持了这一建议（1966），他在许多亲戚中进行了广泛的家庭研究，包括肝活检和其他检查。

在以色列DJS组病例中，Seligsohn等人（1970）报道了缺乏因子VII的惊人的关联（613878）。该协会仅限于伊朗犹太人。亚当（Adam，1972）指出，不仅在伊朗犹太人中，而且在伊拉克和摩洛哥犹太人，阿什肯纳泽姆甚至其他欧洲人中都发现了这种联系。Kondo（1980）在日本DJS病例中未发现VII因子缺乏症。

Arias（1971）对所有遗传性高胆红素血症进行了有益的回顾。

Wolkoff等（1973年）发现尿原卟啉I是Dubin-Johnson综合征中纯合子和杂合子状态的良好指示。正常人排尿的尿原卟啉中的尿原卟啉为I，为24.8％，而纯合子和杂合子分别为88.9和31.6％。这些平均值的标准误分别为1.3％，1.3％和1.2％。

在日本的一个偏远地区，近藤等人（1974年）发现了40例确诊病例和8例可能的DJS病例，分布在22个家庭的25个同胞中。发现父母亲血缘关系的比例为52％。

中田等（1979）报道了一名日本患者在新生儿期被诊断。父母和祖父母双方均显示异卟啉的特征是异卟啉同分异构体I与总尿卟啉之比超过40％。先证者的比率是97％。

Swartz等（1987年）使用电子自旋共振分析杜宾-约翰逊综合征患者的肝癌中的肝素。他们证明与杜宾-约翰逊综合症相关的色素在没有光照的情况下没有自由基，从而将色素与典型的黑色素或其紧密相关的聚合物区分开来。

Kartenbeck等人使用双标记免疫荧光和共聚焦激光扫描显微镜对MRP和二肽基肽酶IV（102720）进行了抗体检测（1996）证明了Dubin-Johnson综合症患者的肝细胞中选择性缺乏MRP的小管亚型（CMOAT，ABCC2）。但是，在患者的外侧肝细胞膜中检测到了另一种MRP亚型。此外，MRP存在于来自杜宾-约翰逊综合症和正常人的红细胞膜的免疫印迹中。这些发现与先前关于正常和转移缺陷的Wistar大鼠肝脏中MRP及其小管同型体的大鼠同源物定位的观察结果相似（Mayer等，1995）。

▼ 遗传
------
Dubin-Johnson综合征是一种常染色体隐性遗传疾病（Shani等，1970；Wada等，1998）。

▼ 人口遗传学
------
近亲群体对于研究稀有隐性隐性动物的有用性很好地说明了这种疾病，这种疾病在伊朗犹太人中每1300人中最少出现1次（Shani等，1970）。

▼ 测绘
------
Zimniak（1993）提出，Dubin-Johnson综合征的缺陷可能存在于CMOAT基因中，该基因对应到10q24染色体。Van Kuijck等（1997年）也表明CMOAT是DJS中突变位点的非常强的候选者。

▼ 分子遗传学
------
与在两个高胆红素血症大鼠模型中同源cmoat基因缺陷的发现相一致（Paulusma等，1996；Ito等，1997），Wada等（1998）报道了2个缺失和在CMOAT基因的主动转运家族签名区中的错义突变（ABCC2; 601107.0001 - 601107.0003）患者的DJS。

Kajihara等人在一名63岁的日本男子中患有DJS，他是由表兄弟姐妹的父母所生（1998年）确定纯合性的ABCC2基因剪接位点突变（601107.0006）。

Toh等（1999）确定的3个突变，其中2个是新的，在DJS患者MRP2 / CMOAT基因（601107.0001和601107.0003 - 601107.0004）。

Mor-Cohen等（2001年）分析了来自24个无关家庭的35名以色列DJS患者的ABCC2基因，其中大多数是先前由Shani等确定的（1970年），至今已追踪了30多年，包括来自13个伊朗犹太家庭的22位患者，来自4个摩洛哥犹太家庭的5位患者，来自摩洛哥和伊朗混合家庭的2位患者，来自Ashkenazi犹太裔的3位患者以及来自土耳其，库尔德的3位患者，和阿富汗犹太人血统。所有22名伊朗犹太患者都是ABCC2中I1173F突变纯合子（601107.0007），所有5名摩洛哥犹太患者都是R1150H突变纯合子（601107.0008）。两种突变对于那些特定人群都是独特的。

在有新生儿DJS的2个兄弟中，Pacifico等人（2010）确定了ABCC2基因的R768W突变（601107.0001）和无意义突变（R1066X; 601107.0009）的化合物杂合性。尽管这两个突变的复合杂合性是新颖的，但以前在成年患者中都发现了这两个突变。

▼ 动物模型
------
转运缺陷型大鼠品系TR（-）的鉴定与人Dubin-Johnson综合征一样表现出慢性共轭高胆红素血症，有助于CMOAT的功能鉴定。Paulusma等（1996）指出，肝脏中许多内源性和外源性亲脂性化合物的排毒是通过转移酶介导的与谷胱甘肽，葡糖醛酸或硫酸盐部分的结合来完成的，从而导致带负电荷的两亲化合物有效地分泌到胆汁或尿液中。这些结合物的肝胆排泄由位于肝细胞的顶膜或小管膜中的称为CMOAT（小管多特异性有机阴离子转运蛋白）的ATP依赖性转运系统介导。Paulusma等（1996）鉴定了大鼠CMOAT的cDNA，并提供了证据，尽管多药耐药相关蛋白1（MRP; 158343）在肝细胞中显示了基底外侧位置，但CMOAT仅显示了小管定位。他们的观察表明，CMOAT而不是MRP参与了胆汁有机阴离子的转运。他们提供了表明两个序列具有不同序列的序列数据，这使得它们不太可能通过差异剪接来自单个基因，并暗示MRP和CMOAT由两个不同基因编码。Paulusma等（1996） 发现CMOAT基因中的1 bp缺失会导致mRNA水平降低和无活性蛋白被截断，这是TR（-）大鼠体内有机化合物从肝脏到胆汁转移受损的原因。