神经元蜡样质脂褐斑症，1

神经元类固醇脂褐藻糖糖（NCL; CLN）是神经退行性疾病的临床和遗传异质性组，其特征在于超荧光结构的自体荧光脂质体存储材料在细胞内的积累。在CLN1中最常出现的脂沉积模式称为粒状嗜油性沉积物（GROD）。在CLN2和CLN3中最常观察到的模式分别是“曲线”和“指纹”轮廓。CLN4，CLN5，CLN6，CLN7和CLN8显示颗粒，曲线，指纹和直线轮廓的混合组合。临床过程包括进行性痴呆，癫痫发作和进行性视力衰竭（Mole等，2005）。

神经元类固醇脂褐藻病1（CLN1）是由1p34染色体上编码棕榈酰蛋白硫酯酶-1（PPT1; 600722）的基因中的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

Zeman和Dyken（1969）称这些条件为“神经性类固醇脂褐藻糖 ”。Goebel（1995）对NCL进行了全面综述，并指出它们可能是儿童中最常见的神经退行性疾病。

痣等（2005年）提供了神经元类固醇脂褐藻糖的详细临床和遗传综述。

神经元性脂质脂沉着病的遗传异质性

另请参见CLN2（204500），由11p15染色体上的TPP1基因（607998）突变引起；CLN3（204200），由16p12上的CLN3基因（607042）突变引起；CLN4A（204300），由15q21的CLN6基因（606725）突变引起；CLN4B（162350），由20q13年DNAJC5基因（611203）突变引起；CLN5（256731），由13q处的CLN5基因（608102）突变引起；CLN6（601780），由15q21的CLN6基因（602780）突变引起；CLN7（610951），由MFSD8基因的突变引起（611124）在4q28; CLN8（600143）和CLN8的Northern癫痫变种（610003），是由于8 pter的CLN8基因（607837）突变所致；CLN10（610127），由11p15的CTSD基因（116840）突变引起；CLN11（614706），由17q时GRN基因（138945）突变引起；CLN13（615362），由11q13 的CTSF基因（603539）突变引起；和CLN14（611726），是由7q11的KCTD7基因（611725）突变引起的。

CLN9（609055）尚未进行分子表征。

以前被称为神经元类脂褐质病12（CLN12）的疾病现在被认为是Kufor-Rakeb综合征（KRS; 606693）的可变形式。

▼ 命名法
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CLN最初按发病年龄进行了广泛分类：CLN1为婴儿发作形式或芬兰婴儿发作形式，最早在该人群中被描述过；CLN2为晚期婴儿发作形式；CLN3为少年发病形式；和CLN4作为成人发病形式。然而，在鉴定出分子缺陷后，现在根据潜在的基因缺陷对CLN进行了指趾分类。CLN1是指由PPT1基因突变引起的CLN，与发病年龄无关（Mole et al。，2005）。

▼ 临床特征
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经典型婴儿发作CLN1

Hagberg等（1968年）描述了一个与芬兰无关父母的孩子的“进行性脑病”。该疾病的特征是智力低下，语言丧失，轻微的运动性癫痫发作，运动发育消退和共济失调。组织学上，大脑显示皮质细胞结构完全紊乱，白质严重变性以及颗粒物质的沉积，表明存在游离脂肪酸和不饱和脂肪酸。生化研究显示亚油酸代谢受到干扰。

Santavuori等（1973）和Haltia等（1973）分别描述了婴儿发作性CLN1的独特临床和形态特征。形态学发现包括严重的神经元破坏，吞噬细胞大量积聚，常为双核，并且在大脑皮层中有异常肥大的原纤维星形胶质细胞。血清卵磷脂的脂肪酸模式显示花生四烯酸增加，亚油酸相应减少。

Santavuori等（1974）报道了芬兰人群中婴儿起病的CLN在临床上是同质的。正常发育后，视力衰竭，言语和运动能力下降以及癫痫发作出现在6至24个月的年龄之间。到3岁时，大多数患者都没有脑电图可证实的皮质活动。在芬兰至少有55例相同异常的病例被发现（Hagberg，1974）。发病年龄为8到18个月不等，伴有快速的精神运动恶化，共济失调和肌张力低下。其他特征包括小头畸形和肌阵挛性抽搐；抽搐较少见。受影响的个体在2岁时失明，患有视神经萎缩，黄斑和视网膜改变，但没有色素聚集。ERG和EEG均显示出早期灭绝。

Baumann和Markesbery（1982）指出，已经报道了约60例“ Santavuori病”。他们描述了第一例美国病例：2个无关家庭中的3例。一个兄弟姐妹来自肯塔基州的阿巴拉契亚。特征是早期发育恶化，视网膜失明，小头畸形和癫痫发作。Baumann和Markesbery（1982）在循环白细胞中发现了特征性的包涵物。该材料在电子显微镜下与脑组织相同，并且显然是Santavuori病所独有的。

Vanhanen等（1995）回顾了21例婴儿神经元性类脂褐质病患者的MRI表现，并将其与46个神经系统正常对照进行了比较。MRI异常可在临床症状出现之前检测到，并随疾病进展而变化。在早期阶段，从T2加权图像开始，从13个月开始，出现了广泛的脑萎缩，丘脑对白质和基底神经节的低血压，以及室壁薄的高信号边缘。他们注意到在4岁以上的患者中出现了病理诊断现象，并发现T2加权图像上的灰质信号强度小于白质，或者与正常外观相反。

晚期婴幼儿期CLN1

贝克尔等（1979年）描述了一对近亲德国夫妇的孩子，他们在3岁时开始出现精神和视觉障碍，随后出现共济失调和肌阵挛性抽搐。化学变化是婴儿期的化学变化，但是肌肉和皮肤的电子显微镜检查以及临床过程与经典描述的后发性CLN（例如CLN2或CLN3）更一致。

Philippart等（1995）和Hofman和Taschner（1995）描述了一种少年型CLN的变体，其中电子显微镜显示了该婴儿亚型特有的细胞内细粒性嗜油性沉积物（GROD）。曲线和指纹体，其他形式的CLN的特征未确定。学习障碍开始于6至10，但视力障碍被推迟到10至14岁。1个家庭的连锁分析排除了与CLN3相关的16p12号染色体上的标记。

Mitchison等（1998年）报道了11例GROD发作的CLN少年患者，包括Philippart等报道的（1995）和Hofman and Taschner（1995）。智力下降始于7至13岁之间，运动功能下降于7至15岁之间，视力下降于6至14岁之间，脑电图变化和癫痫发作在7至17岁之间开始。16名患者中有11名未检测到空泡淋巴细胞。观察到颗粒状嗜渗透性沉积物的组织包括皮肤，结膜，直肠和血液。

Wisniewski等（1998年）报道了来自3个无关家庭的5例晚期GROD患儿。PPT1活性低于正常值的10％，表明CLN1有变异形式。

Das等（1998年）发现32名无关的CLN个体中PPT1活性缺失与GROD组织学之间存在极好的相关性。所有23例纯GROD患者和9例GROD合并曲线或指纹夹杂物的患者中有6例（67％）的PPT1活性降低。14例患者在24个月大之前发作，5例在2到4岁之间发生小儿发作，13例在5岁以后发生幼年发作。3例PPT1活性正常的患者均患有少年期CLN。随后发现其中1名患者的CLN3基因存在突变（607042）。28例无GROD组织学检查的CLN患者均具有正常的PPT1活性。这些患者包括Wisniewski等报道的3个先证者（1998）。

成人发病CLN1

Van Diggelen等（2001年）报道了2个姐妹，他们的成人成年神经元CLN1通过在PPT1基因中发现复合杂合突变而得到证实（600722.0006；600722.0009）。两名患者的发病时间都在三十多，其抑郁症状逐渐发展为认知能力下降，小脑性共济失调，帕金森病，并在五十多岁时口语流利性下降。两名患者在MRI上均显示全身性脑萎缩。酶分析显示严重的PPT缺乏。

斋月等（2007年）报道了一名24岁的女性，她表现出精神病学特征，包括情绪低落，易怒，缺乏兴趣，奇怪的行为和学业下降。在接下来的18个月中，她恶化了，出现了隧道视觉，色素性视网膜炎，幻觉和进一步的认知能力下降。脑MRI显示明显的广泛性脑和小脑萎缩。皮肤和直肠黏膜活检显示为储存性疾病，伴有自发荧光粒状嗜渗透性沉积物，生化研究显示PPT1活性降低。遗传分析确定了PPT1基因2个突变的复合杂合性（600722.0006 ; 600722.0010）。斋月等（2007年）强调了该患者的晚期发作，并指出了与Van Diggelen等报道的姐妹的相似之处（2001）。

▼ 测绘
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Jokiaho等人通过在芬兰有婴儿发作的CLN1家庭进行连锁分析（1990年）排除了与16号染色体的连锁，在那里已经绘制了Batten病（CLN3）的基因。

Jarvela等人在对15个有婴儿发作CLN1的芬兰家庭的研究中（1991年）证明了与1p染色体的连锁（D1S57的最高lod得分，D1S7的最高lod得分，D1S79的lod最高得分为3.56）。Jarvela（1991）绘制了35名CLN1患者的曾祖父母的出生地地图。这种血统的广泛分布表明其创始人的历史非常悠久。根据进一步的联系研究，Jarvela等（1991）将CLN1基因定位于染色体1p32。

Hellsten等（1993年）观察到CLN1和新发现的高度多态性标记之间的连锁不平衡。将观察到的连锁不平衡现象纳入多点连锁分析显着提高了有限家族材料的信息量，并促进了CLN1基因座的精细分配。Hellsten等。等（1995）在CLN1基因区域构建了4 Mb的脉冲场凝胶电泳（PFGE）图。他们通过结合从1号染色体体细胞杂交组，PFGE和相间荧光原位杂交分析获得的数据，确定了1p32处几个基因座的顺序。他们发现1-Mb重叠群含有MYCL1，这是与CLN1，RLF（180610）和COL9A2（120260）。在重叠群中，除了与早期克隆基因相关的那些岛外，他们还鉴定了5个CpG岛。

▼ 诊断
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Voznyi等（1999）报道了一种基于荧光染料4-甲基伞形酮的新的PPT活性荧光测定法。在成纤维细胞，白细胞，淋巴母细胞，羊水细胞和绒毛膜绒毛中可检测到PPT1活性，但在CLN1患者的组织中却缺乏。

产前诊断

De Vries等（1999）报道了绒毛膜绒毛取样对CLN1的产前诊断。PPT1活性不足，并且分子分析确定了PPT1基因的纯合突变（600722.0008）。终止妊娠并在培养的绒毛膜绒毛细胞以及培养的胎儿皮肤成纤维细胞中证实PPT缺乏。

▼ 分子遗传学
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通过位置候选基因方法，Vesa等（1995年）在42个芬兰​​家庭中有40个患婴儿期CLN1的患者中鉴定出PPT1基因的纯合突变（R122W; 600722.0001）。这些发现与创始人效应是一致的。

Mitchison等（1998）鉴定纯合性或杂合性化合物为在PPT1基因（突变600722.0002 - 600722.0006）在11例有粒状嗜锇沉积物的超微结构的研究结果青少年发病CLN1。

Das等（1998年）在来自29个患者来源的细胞系的58个突变的等位基因中的57个中，在PPT1基因中鉴定出19种不同的突变。R151X突变（600722.0006）占等位基因的40％，而T75P突变（600722.0002）占等位基因的13％。50％的患儿为婴儿发作，17％的患儿为晚期婴儿发作，33％的患儿为青少年发作。

▼ 发病机理
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Kim等（2006）指出，凋亡是INCL神经变性的主要原因之一。在对CLN1小鼠模型的研究的后续研究中，CLN1小鼠显示出内质网应激反应的激活（Zhang等，2006），Kim等（2006）研究了来自CLN1患者脑样本中细胞凋亡的信号。脑组织显示线粒体超氧化物歧化酶2（SOD2; 147460），半胱天冬酶9（CASP9; 602234），半胱天冬酶3（CASP3 ; 600636）和裂解的PARP1（173870）水平升高）与对照大脑样本进行比较。这些发现与凋亡引起的神经元快速死亡一致。对Ppt1空小鼠的研究显示出相似的模式，对培养的神经球的研究表明内质网应激导致活性氧（ROS）水平升高。Kim等（2006）提出人INCL中神经变性的快速发展可能是由ER应激介导的半胱天冬酶-12（CASP12; 608633）活化以及活性氧升高引起的，后者刺激了SOD2的产生和钙稳态的不稳定。这些异常共同介导了CASP9，CASP3的激活和PARP的裂解，这指示了细胞凋亡。

▼ 人口遗传学
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CLN1最常见于芬兰人后裔，发病率为1：20,000，载波频率为70分之一（Miller等人，2015年摘要）。

▼ 动物模型
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Gupta等（2001）设计了Ppt1和Ppt2的中断（603298）基因来创建基因敲除的小鼠，而这两种酶都缺乏。这两系小鼠均存活且受精。然而，这两条线分别在中位年龄为21周和29周时出现痉挛（“拍击”表型）。运动异常在Ppt1基因敲除小鼠中发展，导致10个月大时死亡。相反，大多数Ppt2小鼠在12个月时仍存活。在Ppt1小鼠中，肌阵挛性抽搐和癫痫发作很明显。自体荧光存储材料袭击了这两种小鼠的大脑。在缺乏Ppt1的大脑中神经元丢失和凋亡尤为突出。这些研究提供了婴儿神经元类脂褐藻病的小鼠模型，并进一步表明PPT2在大脑中起着PPT1不能发挥的作用。

张等（2006）报道，Ppt1无效的小鼠的大脑积聚了自体荧光物质，神经元内质网（ER）异常，并显示出与神经运动障碍相关的进行性神经元凋亡。内质网中有棕榈酰化的GAP43（162060）异常积聚。该蛋白和其他S酰化蛋白水平的增加与未折叠蛋白应答的激活相一致，其特征在于EIF2A的磷酸化增强（609234）和CASP12的激活，最终导致细胞凋亡。张等（2006年） 结论认为，由于棕榈酰化蛋白的异常积累，PPT1缺乏会通过激活未折叠的蛋白反应而导致神经变性。

神经通讯依赖于神经末梢质膜上含有神经递质的突触小泡的胞外和内吞作用的重复周期。在小鼠大脑中，Kim等人（2008年）发现Ppt1在生理条件下位于突触前区的突触小体和突触小泡中。Ppt1缺乏症导致棕榈酰化的突触小泡相关蛋白异常和持续的膜保留，包括VAMP2（185881），SNAP25（600322），突触融合蛋白-1（STX1A; 186590），SYTI（185605）和GAD65（138275））来自患有神经元脂褐藻病的人类患者和缺乏Ppt1的小鼠的脑组织中。由于这些S-酰化的蛋白质必须经过去棕榈酸酯化才能从膜上脱离，这是回收所必需的，因此Ppt1缺乏症可能导致这些蛋白与膜保持结合。Kim等（2008）提出了一种机制，PPT1缺乏会导致突触小泡循环的破坏，阻止新鲜小泡的再生，并导致总库大小的逐渐减少，最终损害神经传递。

米勒等（2015）生成了一个常见的R151X PPT1突变纯合的转基因小鼠模型（600722.0006）。突变小鼠的表型概括了在人类中观察到的表型，包括运动功能受损，探索行为减少，自发荧光物质在大脑中蓄积以及遍及整个大脑的广泛星形胶质化和小胶质细胞活化。纯合小鼠中的PPT1酶活性为对照的1.7％至3.1％。在原理证明研究中，通读化合物ataluren（PTC124）的使用可提高突变小鼠的PPT1酶活性和蛋白水平。