PEHO综合症

PEHO是一种严重的常染色体隐性神经发育障碍，其特征是由于几乎完全丧失了颗粒神经元，导致小脑萎缩。患儿在婴儿早期出现肌张力低下，精神运动发育严重延迟，视神经萎缩，小脑和脑干进行性萎缩以及髓鞘异常。大多数患者还会出现婴儿癫痫发作，通常与脑电图上的心律失常有关，并且许多患者患有周围性水肿（Anttonen等人，2017年摘要）。

有证据表明，由17q12号染色体上的ZNHIT3基因（604500）的纯合突变引起的具有水肿，律动性心律失常和视神经萎缩（PEHO）的进行性脑病。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Salonen等（1991）确定了一种新形式的婴儿进行性脑病，来自11个家庭的14名患者中有8名是女性。临床体征包括严重的肌张力低下，惊厥性心律失常，严重的智力低下，反射亢进，短暂或持续性水肿和视神经萎缩。其他特征还包括小头畸形和大脑萎缩，特别是在小脑和脑干区域。Salonen等（1991）在科芬-洛里综合征（303600）中发现了手的水肿和手指的锥度有点像手。面部异常包括“梨形”的脸，耳垂的下部突出，短鼻子和弯曲的上唇张开的嘴巴。未发现代谢异常。

Haltia和Somer（1993）报告了8例神经病理学发现：Salonen等人描述的原始组中有3例（1991）和另外5个人从医疗记录中收集。8名患者中有2名是同胞。另外，1名患者患了1个同胞，而另一名患者患了2个同样受累的同胞。肉眼观察到脑小脑明显萎缩，主要的组织病理学损害局限于小脑皮层和视神经。小脑内部颗粒层有严重的神经元丢失。浦肯野细胞在数量上相对保留，但较小，变形且略微错位。哈尔蒂娅和萨默（1993）发现与先天性小脑颗粒细胞发育不全和智力低下有些相似之处（213200）；但是，智力低下的情况较轻，没有癫痫或视神经萎缩的报道。

在一项综合的神经放射学和眼科研究中，Somer（1993）根据作者建议的临床标准，发现21名可能的患者中有10名患有真正的PEHO综合征。所有婴儿出生时均异常，表现为肌张力低下，嗜睡或进食不良。头围在出生时是正常的，但通常在出生后的第一年降至平均水平以下2 SD。在出生的头几个月，视力注视要么不存在，要么就消失了。9名儿童在儿童早期出现外周水肿。婴儿痉挛发作的平均年龄为4.9个月，从未达到运动里程碑，pa骨反射活跃。在每种情况下，脑干和体感诱发电位均异常，无法引起体感诱发电位的皮层反应，并且运动传导速度随着年龄的增长而延迟。Somer（1993）指出小脑发育不全是PEHO综合征的主要诊断特征，并建议可能发生PEHO样综合征（相同的临床表现，只是轻度的幕上萎缩）。

藤本等（1995）报道了两个患病的同胞，一男一女，出生于日本血统的健康父母，他们符合Somer（1993）建立的PEHO综合征的必要诊断标准，但缺乏周围水肿的支持标准。在女性中，仅在生命的第一年中血浆乳酸盐水平才轻度升高，而在脑脊液中乳酸盐没有随之升高。

Chitty等（1996年）描述了2名女性同胞和2名无关儿童（男孩和女孩）患有进行性脑病，癫痫发作，发作于3天至13个月大，特征性相，手足水肿，手指逐渐变细和视神经萎缩。所有4名患者在10周至34个月大时死亡。尸检被拒绝。3例患者进行了MRI检查，结果显示髓鞘化延迟，但无小脑萎缩。由Chitty等报道的患者（1996年）符合PEHO样综合征的标准，但指出PEHO和PEHO样例之间的区别仍然不清楚。

Longman等（2003年）描述了两个姐妹有PEHO样综合征。姐姐患有早期癫痫性痉挛，伴有心律失常，视力不全，视神经萎缩，进行性小头畸形和无发育。颅骨MRI显示脑室周围白质改变。缺乏真正的PEHO综合征特征的小脑发育不全。MRI改变被认为是由于产前缺血引起的脑室周围白质软化，提示复发风险低。妹妹的出生也受到了类似的影响。Longman等（2003年）他指出，PEHO综合征的诊断是临床的，但对神经影像检查的小脑发育不全被认为是另一个必要标准。据报道，一组异质性PEHO样患者缺乏小脑发育不全，但幕上异常不同（Somer，1993；Chitty等，1996）。由Longman等报道的家庭（2003年）是患有PEHO样综合征的同胞的第二份报告，它支持存在一种独特的常染色体隐性遗传病，其中神经影像学异常可能会被误解。

菲尔德等（2003年）指出，芬兰以外的国家很少报告符合PEHO综合征诊断标准的患者。菲尔德等（2003年）报道了5例澳大利亚患者，首例具有经典PEHO综合征特征的患者，还有4例患有PEHO样疾病。他们认为该疾病可能比基于原始诊断标准所建议的更为频繁。

Anttonen等（2017）报告了27名芬兰人后裔PEHO综合征患者。所有患者均患有新生儿/婴儿肌张力低下。严重的运动和智力残疾，通常会讲话不畅；视力障碍缺乏或早期丧失，常常伴有视盘萎缩；进行性脑萎缩，主要是小脑和脑干；和髓鞘异常。更多的可变特征包括浮肿，畸形特征和反射亢进。1名患者详细描述了畸形特征，包括额头狭窄，上epi褶，向外翻的小叶，张开的嘴巴和逐渐变细的手指。在89％的患者中发现了伴有心律失常的小儿痉挛（2017）建议从基本临床标准中删除这些功能。

▼ 遗传
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Anttonen等人报道了PEHO在家庭中的遗传方式（2017）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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在24名芬兰血统的PEHO综合征患者中，Anttonen等人（2017）确定了ZNHIT3基因的纯合错义突变（S31L; 604500.0001）。前三例患者的突变是通过纯合作图和候选基因的Sanger测序相结合发现的。通过全外显子组测序发现1例患者的突变。突变与所有家庭的疾病分开。在ExAC数据库中发现它的频率较低，为杂合状态（0.07％），而在芬兰个体中发现的频率较高（0.92％）。与野生型相比，突变蛋白不稳定并且经历了更快的蛋白酶体降解。细胞表达研究表明，它也倾向于形成大的核聚集体，表明折叠受损并随后降解。注射S31L突变体无法通过Znhit3基因的吗啉代敲除来挽救斑马鱼胚胎的小头畸形，小脑萎缩和心包水肿，提示该突变会导致功能丧失。小鼠小脑颗粒细胞中Znhit3的细胞敲低使神经元对死亡敏感并损害其迁移。

▼ 人口遗传学
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PEHO综合征在芬兰人口中较为丰富，估计发病率为74,000分之一（Somer，1993）。

▼ 动物模型
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Anttonen等（2017）发现斑马鱼胚胎中znhit3基因的吗啉代敲除导致小头畸形，小脑萎缩和心包水肿。Morphant动物和CRISPR突变体在整个小脑中线以及小脑的后外侧部分都有神经元轴突的消耗，这代表了异常的颗粒细胞表型。这些缺陷可以通过人野生型ZNHIT3的表达来挽救。