免疫缺陷31A；免疫缺陷31B；免疫缺陷31C；信号转导子及转录激活子1

JAK（参见JAK1；147795）/ STAT途径是细胞因子受体下游的广泛的信号传导途径（参见IL2RG；308380）。STAT是具有750至800个氨基酸的胞质蛋白，其共有结构由N端寡聚结构域组成，这有利于STAT二聚体的形成，随后是DNA结合结构域和C端SRC（190090）同源性2（ SH2）结构域，它参与STAT和受体之间的关联。STAT1在I型干扰素IFNA（参见147660）和IFNB（参见147640）和II型干扰素IFNG（147570）的信号转导中至关重要）。IFNG刺激后，STAT1被磷酸化并二聚化。这种磷酸化的STAT1同型二聚体形成了伽马激活因子（GAF），该因子易位至细胞核并上调IFNG调控基因的转录。相比之下，IFNA或IFNB刺激产生几种产物，包括GAF和由STAT1，STAT2（600556）和p48（ISGF3G; 147574）形成的异源三聚体，称为干扰素刺激的伽马因子3（ISGF3）（Rosenzweig和荷兰（2005）。

细胞遗传学位置：2q32.2
基因组坐标（GRCh38）：2：190,968,988-191,014,196

▼ 克隆和表达
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多蛋白复合物ISGF3（参见147574）与一个15 bp的元素结合，该元素被称为ISRE（干扰素刺激的响应元素），与GAS元素不同。α-干扰素通过将正转录调节因子ISGF3从潜在形式转化为活性形式来刺激转录。Fu等（1990）纯化ISGF3，孤立其组成蛋白，并确定其肽序列。48（ISGF3G; 147574），84、91 和113 kD（STAT2）的四种蛋白质组成了ISGF3复合物。使用这些肽序列，Schindler等人（1992）构建简并的寡核苷酸探针以筛选cDNA克隆。他们表明91-kD和84-kD成分来自1个基因（STAT1）衍生的2种不同加工的RNA产物。比较113-kD和91 / 84-kD蛋白的序列，发现它们由紧密相关但截然不同的基因编码。

▼ 测绘
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谷轮等（1995）报道了7个小鼠Stat基因座分布在3个簇中，每个簇位于一个不同的小鼠常染色体上，分别是1、10和11。位点，然后将连接的基因座分散到不同的小鼠染色体上。既STAT1和STAT4地图到小鼠染色体1的近端区域，STAT2和STAT6对应到小鼠染色体10的远端区域，和Stat3，STAT5A和STAT5B地图到小鼠染色体11的远端区域在人，Yamamoto等等（1997年）发现STAT1和STAT4都对应到2q32.2-q32.3。通过鱼和辐射杂交分析，哈达德等（1998）将STAT1基因定位到2q32。

▼ 基因家族
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STAT蛋白具有信号转导和转录激活的双重功能（Darnell等，1994）。这些蛋白质通过响应不同的配体在酪氨酸上的磷酸化被激活，然后形成同二聚体或异二聚体，这些同二聚体或异二聚体易位至细胞核，它们可以直接与DNA结合或与多蛋白转录复合物中的其他DNA结合蛋白一起作用以指导转录。这些蛋白中的第一个被称为STAT1（用于信号转导和转录激活因子1），被许多不同的配体激活，包括干扰素-α（IFNA; 147660），干扰素-γ（IFNG; 147570），EGF（131530），PDGF（请参阅173430）和IL6（147620）。相同的酪氨酸残基至少被IFN-α，IFN-γ和EGF激活。相比之下，STAT2（600556）被IFN-α激活，但未被IFN-γ或上述任何其他配体激活。已知STAT3（102582）被IGF，IL6，LIF和其他配体激活，但未被IFN-γ激活。STAT4（600558）以高浓度存在于睾丸中，但未在细胞中以磷酸化形式发现。STAT蛋白的结合位点有所不同。STAT1同二聚体与IFNG诱导序列（GAS）结合，这是IFNG诱导所必需的。该位点的变异也用于响应IL6，PDGF和其他配体。

Ihle（1995）综述了Janus激酶（JAKs；例如147795），该激酶将配体结合与细胞因子受体复合物募集的信号蛋白的酪氨酸磷酸化结合。STAT属于此类信号转导蛋白。Ihle（1996）专门回顾了STATs。

Ihle和Kerr（1995）回顾了涉及STATs，细胞因子，细胞因子受体（参见IL2; 147730）和Janus激酶的激活级联反应。

▼ 基因功能
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STAT蛋白之间的N端区域高度同源，并围绕一个完全保守的精氨酸残基。Mowen等（2001）证明了由蛋白精氨酸甲基转移酶-1（PRMT1; 602950）STAT1的arg31的甲基化是由IFN-α/IFN-β（147640）诱导的转录所必需的。甲硫基腺苷是一种在许多转化细胞中积累的甲基转移酶抑制剂，可抑制STAT1介导的IFN反应。这种抑制作用是由于STAT抑制剂PIAS1的缔合增加而导致STAT1-DNA结合受损（603566）在没有精氨酸甲基化的情况下具有磷酸化的STAT1二聚体。因此，STAT1的精氨酸甲基化是调节转录因子功能的另一种翻译后修饰，而精氨酸甲基化的改变可能是造成许多恶性肿瘤中缺乏干扰素应答的原因。

Spagnoli等（2002）发现，化Stat1介导的牛Igf（见IGF1; 147440）IGFBP3（不依赖的凋亡作用146732大鼠软骨细胞）。Igfbp3上调Stat1 mRNA和蛋白表达并诱导Stat1磷酸化和核定位。

武田等（2003）显示，STAT1与WSX1的一个保守的胞质域酪氨酸残基相互作用（605350），IL27（见608273）受体，在残基被磷酸化之后。IL27刺激诱导了STAT1的磷酸化以及TBET（TBX21; 604895）和IL12RB2（601642）在野生型但不是WSX1缺陷的幼稚CD4（186940）阳性T细胞中的表达。IL27与IL12（请参阅IL12B; 161561）一起增加了野生型的IFNG分泌，但没有增加WSX1缺陷的，幼稚的CD4阳性T细胞。武田等（2003年） 结论认为，在Th1分化开始期间，STAT27介导的TBET诱导中IL27-WSX1信号系统先于IL12R系统起作用。

Hikasa等（2003）发现类风湿性关节炎患者的淋巴细胞中p21（CDKN1A; 116899）下调与c-fos（164810）上调结合。类风湿关节炎淋巴细胞中STAT1的磷酸化也降低。Hikasa等（2003）确定c-fos过表达导致STAT1的磷酸化和二聚化下调，进而下调p21基因表达。他们得出结论，该调节途径可能增强类风湿关节炎患者淋巴细胞的增殖。

通过荧光显微镜和免疫沉淀分析，Wesemann等（2004）发现Ifng 在小鼠巨噬细胞的细胞核和细胞质中都诱导了Tradd（603500）的N末端和Stat1 之间的关联。在用siRNA处理Tradd的细胞中，Ifng诱导的Stat1激活得到增强，这表明TRADD是Ifng诱导的Stat1 DNA结合，激活和功能的负调节剂。

IFNG刺激诱导STAT1磷酸化并促进识别GAS的STAT1同型二聚体的形成。IFNA刺激导致STAT1和STAT2都磷酸化，从而产生STAT1同二聚体和STAT1 / STAT2异二聚体，它们表现出不同的DNA结合行为。哈特曼等（2005）在IFN刺激HeLa细胞之后，在22号染色体上鉴定了许多STAT1和STAT2基因靶标。IFNG或IFNA处理导致DNA结合活性的复杂模式。IFNG诱导的STAT1同二聚体结合的位点不被IFNA诱导的STAT1同二聚体占据，反之亦然。同样，IFNA诱导的STAT1 / STAT2异二聚体结合的位点未被IFNA诱导的STAT1同二聚体占据。

竹内等（2003年）发现麻疹病毒V蛋白通过阻断STAT1和STAT2磷酸化来阻断IFNA / IFNB诱导的抗病毒信号传导。V蛋白对STAT蛋白的降解没有影响。

Rodriguez等（2003）发现亨德拉和Nipah病毒V蛋白与STAT1和STAT2共沉淀，但与STAT3不共沉淀。亨德拉病毒V蛋白在转染的人胚胎肾细胞中抑制IFN信号传导，并将STAT1定位改变为主要的细胞质分布。此外，亨德拉病毒V蛋白阻止STAT1和STAT2的IFN依赖性核再分布，并导致STAT1和STAT2隔离到500 kD的细胞质复合物中。

Kosaka等（2008年）使用盲肠烧灼来开发独特的实验小鼠肠粘连模型。该处理后，小鼠出现严重的肠粘连。粘附的发展取决于IFNG（147570）和STAT1系统。天然杀伤性T（NKT）细胞缺陷型小鼠的黏附能力较差，而野生型小鼠的NKT细胞重构后却形成了严重的黏附力，这表明NKT细胞IFNG的产生对于黏附形成必不可少。此响应不取决于STAT4（605989），STAT6（601512），IL12（161560），IL18（600953），TNF-α（191160），TLR4（603030）或MYD88（602170）介导的信号。盲肠烧灼后，野生型小鼠增加了纤溶酶原激活物抑制剂1型（PAI1; 173360）与tPA（173370）的比例，而Ifng-null或Stat1-null小鼠则没有，表明IFNG在PAI1的差异调节中起关键作用。和tPA。此外，肝细胞生长因子（HGF; 142409）是一种有效的肝细胞促有丝分裂因子，可通过减少IFNG的产生来强烈抑制肠粘连，为预防术后粘连提供了潜在的新途径。

Braumuller等（2013年）表明T辅助1细胞因子IFNG和肿瘤坏死因子（TNF; 191160）的联合作用直接诱导了癌症的永久性生长停滞。为了安全地将肿瘤免疫诱导的衰老与癌基因诱导的衰老区分开，Braumuller等人（2013）中使用，其中，大鼠胰岛素启动子的控制下表达的猴病毒40大T抗原（TAG）通过衰减的p53（创建肿瘤的小鼠模型191170） -和R b（614041）介导的细胞周期控制。如果将它们结合在一起，Ifng和Tnf通过诱导G1 / G0中的永久性生长停滞，p16Ink4a的激活（CDKN2A；600160），将表达Tag的癌症推入衰老。），以及在Ser795处的下游Rb低磷酸化。除p16Ink4a外，这种细胞因子诱导的衰老还严格要求Stat1和Tnfr1（TNFRSF1A; 191190）信号转导。在体内，标签特异性T-helper-1细胞通过诱导Ifng和Tnfr1依赖性衰老而永久性地阻止表达标签的癌症。相反，即使在表达Tnfr1的宿主中，表达Tnfr1无效标签的癌症也能抵抗细胞因子诱导的衰老，并能积极生长。Braumuller等（2013年）得出结论，由于IFNG和TNF在许多鼠类和人类癌症中诱导衰老，这可能是阻止癌症进展的一般机制。

作为抗病毒防御的一部分，IFN信号传导通过KPNA核转运蛋白（包括KPNA5）诱导酪氨酸（Y）磷酸化STAT1（PY-STAT1）的核转运（604545）。丝状病毒（例如埃博拉病毒）拮抗STAT1信号转导以抵抗IFN抗病毒作用。埃博拉病毒VP24蛋白（eVP24）与KPNA结合以抑制PY-STAT1核转运和IFN作用。徐等（2014年）他描述了KPNA5的C末端和eVP24之间的复合物的结构，分辨率约为3埃。他们显示eVP24与KPNA5的犰狳重复10（ARM10）内的非经典核定位信号（NLS）结合位点具有高亲和力。ARM10是有效传输PY-STAT1所必需的。eVP24与KPNA5的结合抑制了PY-STAT1核的转移，但并未影响经典NLS货物的转移。徐等（2014年）得出结论，埃博拉病毒禁用细胞内在的抗病毒信号转导，以促进病毒复制而不影响正常的细胞货物转移。

Li等（2017）将缺少Stat1，Stat2或Irf9的鼠类混合神经胶质细胞培养物中的基因表达与野生型MGCs进行了比较（147574），发现所有这3个基因均调节了参与其中的一个基因子集的组成型表达抗病毒反应，蛋白水解和逆转录病毒包膜多蛋白生产。Stat1和Stat2基因敲除的MGC中ISG的数量明显少于Irf9基因敲除的MGC，这表明ISGF3的调控（参见147574）应答IFN-α的非依赖性基因主要依赖于Stat1和Stat2信号传导，在较小程度上依赖于Irf9信号传导。尽管MGC中ISG的功能注释表明可能存在其他信号分子调节ISGF3依赖性基因的表达，但仍显示了微阵列结果，并且RNase保护测定证实Stat1，Stat2和Irf9是功能性参与非规范IFN-α的主要信号因子。 I信号转导，因为当细胞中所有3种信号转导基因均缺乏时，仅诱导了少量ISG。对干扰素调节基因（IRG）反应在不同时间的研究表明，与野生型相比，IFN-α处理在突变型MGC中的IFN-I信号诱导了相似的反应，由于响应时间增加，动力学延长。

使用定量RT-PCR，Wang等（2017）研究人员发现，ISGs在永生化条件下在永生化细胞系，原肠和肝类器官以及肝组织中组成性表达。击倒人肝细胞中的STAT1，STAT2或IRF9会降低ISG的组成型表达，并增加丙型肝炎（HCV）和戊型肝炎（HEV）病毒的复制。此外，STAT1，STAT2和IRF9分别是驱动组成型ISG表达所必需的，但还不够。STAT1，STAT2和IRF9在人肝细胞中的过度表达表明，这3个因子起着未磷酸化的ISGF3（U-ISGF3）复合物的作用，而不受外源性IFN的激活。对U-ISGF复合物的分析表明，它由IRF9组成，其原子核中具有未磷酸化的STAT1和STAT2。

▼ 生化特征
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晶体结构

Chen等（1998）研究人员确定了STAT1同型二聚体的67 kD核心片段的DNA复合物的晶体结构，其晶体结构只有2.9埃，仅缺少N结构域和C末端转录激活结构域。STAT1利用具有免疫球蛋白折叠的DNA结合结构域，类似于核因子κB和p53肿瘤抑制蛋白。STAT1二聚体在DNA周围形成连续的C形钳位，通过一个单体的SH2结构域与另一个在酪氨酸上磷酸化的C末端片段之间的相互和高度特异性的相互作用来稳定化。每个单体中的SH2结构域的磷酸酪氨酸结合位点在结构上与DNA结合结构域偶联，表明SH2-磷酸酪氨酸相互作用在稳定DNA相互作用元件中的潜在作用。

▼ 分子遗传学
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免疫缺陷31A，常染色体显性

对分枝杆菌疾病的遗传易感性（请参阅209950）已与IFNGR1（107470），IFNGR2（147569），IL12B和IL12RB1（601604）基因的隐性突变相关，所有这些均编码1型细胞免疫成分。Dupuis等人在一位法国人的病史中发现，该病史具有散发性卡介苗（BCG）感染史（IMD31A; 614892），而这些基因均未发生突变（2001年）观察到，当用IFNG或IFNA刺激细胞时，核蛋白与IFNG激活序列（GAS）的结合严重受损。GAS结合蛋白也称为γ激活因子（GAF），由STAT1同型二聚体组成。免疫荧光显微镜显示，由于tyr701的磷酸化较弱，与对照组相比，IFNG刺激后患者细胞核中的STAT1积累有缺陷。STAT1与IFNGR1的解离，同型二聚化和核易位需要tyr701的磷酸化（有关综述，请参见Ramana等人（2000年））。Northern印迹分析显示，患者细胞中对IFNG的响应存在缺陷的ISGF3G转录，而MX1（147150）对IFNA的诱导正常。序列分析确定患者的JAK1基因没有突变，但在患者及其女儿的STAT1基因中鉴定出leu706-ser-ser突变（L706S; 600555.0001）。该突变在患者的父母中不存在。一位有鸟分枝杆菌感染史的美国无关患者对同一突变是杂合的。Stat1缺陷的小鼠成纤维细胞转染野生型STAT1，但未转染L706S STAT1，在IFNG刺激后显示出核表达和STAT1的tyr701磷酸化，表明L706S是由于tyr701磷酸化受损导致的功能丧失突变。Dupuis等（2001年） 指出在这些患者中只有抗分枝杆菌的免疫而不是抗病毒的免疫受到损害。

Chapgier等（2006）鉴定了3个STAT1等位基因L706S，gln463为其（Q463H; 600555.0004）和glu320至gln（E320Q; 600555.0005）），来自其他健康的分枝杆菌病患者。他们显示，这三个等位基因对于IFNG诱导的GAF介导的免疫和IFNA诱导的ISGF3介导的免疫均具有内在的有害性。Q463H和E320Q影响STAT1的DNA结合活性，而L706S破坏tyr701的磷酸化。杂合症患者的IFNG介导的免疫力受损，因此容易感染分枝杆菌病，但他们对病毒性疾病的感染并不特别敏感，这表明这3个等位基因在IFNG介导的抗分枝杆菌免疫中占主导地位，而在IFNA介导的抗病毒免疫中则处于隐性地位。Chapgier等人使用一系列的遗传，免疫和生化方法（2006年）他们发现，L706S，Q463H和E320Q在杂合状态下会损害GAF活性，但仅在纯合状态下会损害GAF和ISGF3 / ISRE活性。

Tsumura等人在来自日本和沙特阿拉伯的2例无关联的常染色体显性STAT1缺乏症患者中（2012年）确定影响STAT1的SH2域的杂合错义突变。一个突变，从lys673到arg（K673R; 600555.0023），是亚型突变，STAT1酪氨酸磷酸化受损。另一个突变，从lys637到glu（K637E; 600555.0024）无效，并且影响STAT1磷酸化和DNA结合活性。这两个等位基因均为显性阴性且对IFNG和IL27的STAT1介导的细胞反应受损，而对IFNA和IFN-λ的反应（参见607403）则保持在正常水平。Tsumura等（2012年）结论是STAT1 SH2结构域对酪氨酸磷酸化和DNA结合以及抗分枝杆菌免疫性很重要。

Mork等在2名无关的丹麦男性（P7和P8）中，IMD31A表现为60岁以后成人成年单纯疱疹性脑炎（HSE）（2015）在STAT1基因（V266I; 600555.0028）中鉴定了一个杂合错义突变。该突变是通过对16名成年HSE患者的队列进行全外显子测序发现的，并通过Sanger测序得到了证实。与对照组相比，患者外周血单核细胞显示出明显降低了对HSV-1感染的β-干扰素（IFNB1; 147640），CXCL10（147310）和TNFA（191160）反应，表明抗病毒反应缺陷和功能丧失。患者细胞对TLR3的反应没有受损（603029）激动剂poly（I; C）。研究结果表明，STAT1变异可能会导致成人HSE易感性。

免疫缺陷31B，常染色体隐性

Dupuis等（2003年）研究了2名无关的婴儿P1和P2，他们患有严重的分枝杆菌和病毒性疾病的临床综合征（IMD31B；613796），与任何已知的原发性免疫缺陷症都不相符。婴儿P1死于由单纯疱疹病毒1引起的复发性脑炎的遗传疾病；婴儿P2死于病毒样疾病，但无法进行病毒培养和血清学检查。两个孩子均已发展为散发性BCG疫苗感染，抗生素治疗后出现病毒感染症状时已缓解。考虑到STAT1参与IFN-γ和IFN-α/β信号通路，因此被认为是可能的候选基因。每个婴儿在STAT1中都是点突变纯合子（600555.0002 ; 600555.0003）。STAT1与STAT2（600556）和p48 / IRF9（147574）相互作用形成转录因子干扰素刺激的基因因子3（ISGF3）。STAT1二聚体形成伽马激活因子（GAF）。尽管两种因子均可被两种类型的IFN激活，但ISGF3主要由IFN-α/β诱导，GAF由IFN-γ诱导。IFN-γ受体链IFNGR1（107470）或IFNGR2（147569）任一处发生突变的个体都容易感染分枝杆菌。在患有分枝杆菌病的个体中发现了一种杂合的STAT1突变，该突变损害GAF而不是ISGF3活化（600555.0001）。Dupuis等人描述的婴儿（2003年）代表了IFN-α/β信号通路中有害突变的第一个例子。像患有IFN-γ受体缺乏的个体一样，两个婴儿都患有分枝杆菌病，但与患有IFN-γ受体缺乏的个体不同，都是死于病毒性疾病。病毒的繁殖不受2例婴儿细胞系中重组IFN-α/β的抑制。STAT1依赖人类IFN-α/β的反应的遗传性损伤因此导致对病毒性疾病的易感性。

Chapgier等（2006年）报道了一个表亲巴基斯坦父母的3个月大婴儿，在接种BCG疫苗后出现了弥散性BCG感染。该患者患有弥漫性黄斑丘疹，大量肝脾肿大和呼吸窘迫。尽管进行了抗分枝杆菌和抗炎治疗以及最终的骨髓移植，但该患者在移植后3个月内因多次病毒感染（包括暴发性爱泼斯坦-巴尔病毒感染）而死于多器官衰竭。在用BCG刺激后，患者的单核细胞无法产生高于背景水平的IL12或IFNG，并且BCG诱导的TNF（191160）的产生也受到抑制。Western blot分析显示STAT1不表达，而STAT3正常表达。Chapgier等（2006）发现在核苷酸1928（600555.0006）的纯合1 bp插入导致移码和在核苷酸1936至1938的终止密码子。EMSA分析显示，在IFNG和IFNA刺激后，GAS和ISRE结合蛋白表达不足。FACS分析表明在IFNG刺激后HLA II类表达缺乏。IFNA无法抑制患者B细胞系中单纯疱疹或水疱性口炎病毒复制的复制。Chapgier等（2006年）得出结论，STAT1对病毒和细胞内细菌感染均至关重要。

Kong等（2010年）报道了在2例分枝杆菌和病毒性疾病的近亲中常染色体隐性STAT1缺陷。纯合的lys201-to-asn（K201N; 600555.0007）突变导致大多数STAT1 mRNA从外显子8异常剪接，从而使STAT1蛋白水平降低了约70％。K201N突变型STAT1蛋白在酪氨酸磷酸化，去磷酸化，同源二聚化为GAF，异源三聚化为ISGF3，与DNA元件结合以及转录激活方面不是内在有害的。GAF和ISGF3的激活仅在患者细胞的早期被削弱，并且延迟反应是正常的。Kong等（2010年） 得出的结论是，早期对IFN的细胞反应严重依赖于STAT1的量，对于控制分枝杆菌和病毒感染至关重要。

免疫缺陷31C，常染色体显性

van de Veerdonk等 通过评估来自2个荷兰家庭和3个英国家庭的14个常染色体显性遗传慢性皮肤粘膜念珠菌病（IMD31C; 614162）患者（2011年）确定了STAT1基因第10外显子的2个杂合突变。arg274突变为trp（R274W; 600555.0008）和ala267突变为val（A267V; 600555.0009）这两种突变均发生在STAT1的卷曲螺旋结构域中，并在Th1和Th17细胞中导致缺陷应答，其特征是IFNG，IL17的产量很低（ IL17A；603149）和IL22（605330）。这些患者保留了IFNG受体信号传导，这可能解释了他们对分枝杆菌和病毒的正常易感性。

刘等（2011年）在来自20种常染色体显性遗传慢性皮肤粘膜念珠菌病的36名患者中，发现STAT1基因第6至10外显子中有12个错义突变。所有12个突变都影响STAT1卷曲螺旋结构域特定口袋中的一簇残基，靠近去磷酸化必不可少的残基。广泛的功能表征显示，与念珠菌病相关的12个STAT1突变中至少有11个具有功能获得性，并增强了对IFNG，IFNA或IL27的GAS结合诱导。用arg274-to-gln（R274Q; 600555.0010）和asp165-gly（D165G; 600555.0014）进行研究）突变表明，功能增强机制涉及到由于核脱磷酸作用受损而导致STAT1 tyr701的磷酸化增加。与健康对照组和STAT1功能丧失等位基因患者相比，STAT1功能获得性突变患者的循环IL17A和IL22产生性T细胞比例较低，IL17A，IL17F（606496）和IL22的分泌较低。例如leu706至ser（L706S; 600555.0001）。刘等（2011年）得出结论，患有家族性或偶发性常染色体显性遗传慢性粘膜皮肤念珠菌病且影响STAT1卷曲螺旋结构域的突变的患者产生较低的IL17，这使他们容易感染细胞外真菌病。

Soltesz等（2013年）描述了来自捷克共和国，匈牙利，俄罗斯和乌克兰的9例慢性粘膜皮肤念珠菌病患者的遗传，免疫和临床发现，年龄在9至48岁之间。使用全外显子测序，他们在所有9例患者中鉴定出STAT1基因的杂合错义突变，包括2个影响卷曲螺旋结构域的新突变，从asn179到lys（N179K; 600555.0020）和从gln285到arg（Q285R; 600555.0021），以及影响thr385至DNA结合域的突变（T385M; 600555.0022）。N179K和Q285R突变导致STAT1获得GAF依赖性反应的功能。DNA结合结构域中的T385M突变，以及卷曲螺旋结构域中的频繁R274W突变，由于去磷酸化的丧失而导致STAT1磷酸化增加。

Sampaio等在5例无关的散发性双态真菌感染患者中，包括球孢子菌病和组织胞浆菌病（2013）在STAT1基因中鉴定出4个不同的杂合错义突变（参见，例如，A267V，600555.0009； T385M，600555.0022； R274G，600555.0025）。四个突变被证明是从头发生的。无法获得第五名患者的父母样本。自儿童期以来，三名患者也患有念珠菌病，其中1名患者反复感染。体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变导致B细胞中IFNG诱导的STAT1磷酸化增强，DNA结合增加，与功能获得一致。但是，重新刺激后，最初对IFNG的高反应性受损，这表明IFNG速激肽可能是该疾病免疫缺陷的关键。击倒PIAS1（603566）在重新刺激后导致STAT1基因表达接近正常化，并且用甲基供体处理转染的细胞或患者细胞导致甲基相关的STAT1增强，STAT1 / PIAS1相互作用降低以及IFNG诱导的STAT1磷酸化降低，表明潜在的治疗方法用。

山崎等（2014）在3例日本慢性病患者中发现了2个新的功能获得性STAT1突变，即卷曲螺旋结构域中的lys278 突变为glu（K278E; 600555.0026），DNA结合结构域的lys278突变为asp（G384D; 600555.0027）。皮肤粘膜念珠菌病。STAT1突变体在HeLa细胞中的异位表达与突变和野生型STAT1的磷酸化增加有关，这归因于去磷酸化受损，这表明突变体和野生型STAT1的异二聚体或突变体STAT1的同二聚体具有降低的去磷酸化功能。抗CD3D（186790）/抗CD28（186760）或念珠菌刺激外周血单核细胞和CD4阳性T细胞导致4例STAT1功能获得性突变的患者，包括3例K278E或G384D突变的患者，IL17A和IL22的产生显着减少，但IL17F却没有。 1名R274Q突变患者。在17位STAT1功能获得性突变患者中，有11位患者的血清中仅检测到抗IL17F自身抗体。山崎等（2014年）得出结论，IL17A和IL22的生产受损，而不是IL17F，与慢性粘膜皮肤念珠菌病的发展有关。

▼ 基因型/表型的相关性
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Rosenzweig和Holland（2005）在他们的评论中指出，Dupuis等报道的2个无关亲戚（2001），其对分枝杆菌感染（IMD31A；614892）的敏感性增加，但对病毒感染没有，在STAT1中具有相同的杂合优势突变（600555.0001）。该突变阻碍了STAT1磷酸化，导致STAT1二聚化和GAF形成受损。但是，由于此显性突变并不直接干扰ISGF3的形成，因此它选择性地削弱了IFNG依赖性抗分枝杆菌活性，并保留了IFNA / IFNB依赖性抗病毒活性。相反，Dupuis等报道的2例患者（2003）在STAT1中携带严重的纯合性隐性突变（600555.0002 ; 600555.0003），导致完全STAT1缺失（IMD31B；613796）。两名患者均发展为散发性BCG疾病，并死于严重的病毒感染。在这2例患者中，GAF和ISGF3均不能由于完全缺乏STAT1而形成。

刘等（2011年）指出STAT1中的种系突变是3种不同类型传染病的易感性：分枝杆菌病，病毒性疾病和慢性粘膜皮肤念珠菌病。STAT1突变和分枝杆菌和/或病毒性疾病的患者不会患有慢性粘膜皮肤念珠菌病，而其他STAT1突变引起的慢性粘膜皮肤念珠菌病的患者则不会出现分枝杆菌或病毒性疾病。总体而言，损害STAT1功能的突变会通过破坏IFNA / IFNB免疫力（病毒性疾病）和/或IFNG免疫力（分枝杆菌性疾病）而使常染色体显性或常染色体隐性遗传对细胞内药物易感。相反，产生IL17（603149）的T细胞的102582）依赖性诱导物。

Boisson-Dupuis等（2012年）审查了STAT1种系突变以及由此产生的多种免疫学和感染表型。

▼ 动物模型
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Meraz等（1996）报道了Stat1缺陷小鼠的产生和特征。Stat1缺陷型小鼠没有明显的发育异常，但对干扰素-α或干扰素-γ完全没有反应，并且对微生物病原体和病毒的感染高度敏感。相反，这些小鼠在体外对激活Stat1的其他几种细胞因子产生正常反应。这些观察结果证明，STAT1在介导IFN依赖的生物学反应中起着专职和专门的作用，并揭示了STAT1作用的生理特异性水平出乎意料的水平。

Durbin等（1996）同样发现，尽管STAT1转录因子响应许多细胞因子和生长因子而被激活，但是当纯合子导致小鼠胚胎干细胞（ES）和小鼠中的Stat1基因破坏时，它们对干扰素无反应，但保留了对白血病抑制的反应因子（159540）并保持LIF依赖以保持未分化的生长。纯合动物的出生频率正常，没有明显的发育缺陷。但是，这些动物不能ive壮成长，极易感染病毒性疾病。来自纯合缺陷型小鼠的细胞和组织对IFN无反应，但对所有其他测试的细胞因子仍然有反应。

Shankaran等（2001）发现缺乏淋巴细胞特异性Rag2基因（179616），Ifn受体信号转录因子Stat1，Ifngr1或Rag2和Stat1的小鼠比野生型小鼠更容易受到化学诱导的肿瘤形成，提示T， NKT和/或B细胞对于抑制化学诱导的肿瘤的发展至关重要。自发性恶性肿瘤未在野生型小鼠中发生，在一半缺少Rag2或Stat1的小鼠中发生晚，但在缺少两种基因的82％小鼠中发生早。从淋巴细胞不足的小鼠（Shankaran等，2001）或对Ifng无反应的小鼠（Kaplan等，1998）移植化学诱导的肿瘤），但来自免疫功能正常宿主的肿瘤并未被野生型小鼠排斥，这表明来自免疫缺陷小鼠的肿瘤具有更高的免疫原性，并且淋巴细胞和IFNG / STAT1信号通路共同塑造了最终在具有免疫能力的宿主中形成的肿瘤的免疫原性表型。Shankaran等（2001年）提出肿瘤形成的免疫环境会给肿瘤留下印记，而“癌症免疫编辑”而不是“免疫监视”最能说明免疫应答对发展中的肿瘤的保护和雕刻作用。

为了确定STAT1在中枢神经系统（CNS）中介导IFN-α的生物学反应中的作用，Wang等（2002年）用星形胶质细胞产生IFN-α繁殖转基因Stat1无小鼠。令人惊讶的是，与没有Stat1缺陷的小鼠相比，Stat1缺陷的小鼠发生了更早的发作，并且致死性增加了更严重的神经系统疾病。患有星形胶质细胞产生IFN-α的2至3个月大小鼠的大脑几乎没有（如果有的话）异常，而其他原本相同的Stat1缺陷小鼠的大脑则有严重的神经变性，炎症，钙化和凋亡增加，以及胶质细胞活化。但是，在星形胶质细胞产生IFN-α的小鼠中，许多IFN调控的Stat1依赖性基因的脑表达增加，而在Stat1无效的小鼠中则明显降低。在检查的许多其他信号分子中，仅Stat3在Stat1无小鼠的大脑中被显着激活。从而，在没有Stat1的情况下，替代的信号通路介导活脑中α干扰素的病理生理作用，从而导致严重的脑病。STAT1或JAK / STAT通路的下游成分可以预防中枢神经系统中此类IFN-α介导的损伤。

Kim等（2003）发现Stat1缺陷型小鼠的骨骼中破骨细胞增多，可能是由于Ifn-β对破骨细胞分化的负调节作用所致。但是，他们还观察到Stat1-/-小鼠的骨形成增强，成骨细胞分化加速，从而导致骨量增加。Kim等（2003）确定Stat1以潜在形式在细胞质中与Runx2（600211）相互作用，从而抑制了Runx2的核定位，Runx2是成骨细胞分化的重要转录因子。突变成骨细胞中Stat1的缺失导致Runx2 DNA结合活性的上调。Kim等（2003年）确定Stat1-Runx2相互作用不需要tyr701上Stat1的磷酸化，这对于Stat1转录活性是必需的，并且不需要Ifn信号传导。他们得出结论，潜在的STAT1通过减弱细胞质中RUNX2的活性来调节骨骼重塑。

肖等（2004年）发现Stat1缺陷型小鼠的骨矿物质密度，骨矿物质含量和其他骨骼生长参数均显着增加。来自Stat1空小鼠的成骨细胞具有降低的细胞周期抑制剂Cdkn1a（116899）和软骨细胞增殖的负调节剂Fgf受体3（FGFR3; 134934）的表达。Stat1空的成骨细胞显示Fgf18（603726）在体内的表达增加，并且对Fgf18的体外反应性增加。肖等（2004）得出的结论是STAT1不仅起着直接调节细胞周期的作用，而且还改变了FGF受体表达谱。

Leopold Wager等（2014年）注意到对新隐球菌真菌的非保护性免疫应答与Th2型细胞因子的产生，激活的巨噬细胞以及清除真菌的失败有关，而保护性免疫应答与Th1型细胞因子的产生和经典巨噬细胞的激活有关。作者用不同株的新孢梭菌鼻内感染Stat1基因敲除小鼠。与野生型小鼠相比，Stat1基因敲除小鼠明显增加了肺部真菌的负担，向中枢神经系统的扩散和近100％的死亡率。Stat1基因敲除小鼠的感染结果与从Th1细胞因子转变为Th2细胞因子，明显的肺部炎症和经典的巨噬细胞激活缺陷有关。Leopold Wager等（2014年）得出结论，STAT1对于保护性抗隐球菌免疫反应期间发生的巨噬细胞经典激活至关重要。

▼ 等位基因变异体（29个示例）：
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.0001免疫缺陷性31A
STAT1，LEU706SER
Dupuis等（2001年）在一名法国儿童中发现了STAT1基因核苷酸2116处的杂合T到C取代，导致leu706到ser（L706S）取代，该法国妇女在儿童时期发生了遗传性BCG感染（IMD31A; 614892）和她的女儿，他们有相同的缺陷细胞表型。该妇女的父母未发现该突变。一个不相关的10岁美国女孩在6岁时曾感染鸟分枝杆菌，但携带同样的突变。在健康队列或其他分枝杆菌病患者中未发现L706S突变。

.0002免疫缺陷31B
STAT1，2-BP DEL，1757AG
Dupuis等报道的婴儿P1（2003）患有完全的STAT1缺乏症（IMD31B；613796），死于由单纯疱疹病毒1引起的复发性脑炎的遗传疾病。她以前曾发生过遗传性BCG疫苗感染，在出现病毒感染症状时进行抗生素治疗后可缓解。Dupuis等（2003）发现她在STAT1基因的外显子20的1754、1755、1756或1757位置携带了一个纯合的2-核苷酸缺失（AG），他们将其命名为1757-1758delAG。缺失在蛋白质的603位产生过早的终止密码子。

.0003免疫缺陷31B
STAT1，LEU600PRO
Dupuis等人描述的婴儿P2（2003）具有完全STAT1缺陷（IMD31B；613796）的人在STAT1基因的外显子20上进行纯合核苷酸取代（T至C），导致脯氨酸被氨基酸位置600（L600P）上的亮氨酸取代。婴儿死于病毒样疾病，但无法进行病毒培养和血清学检查。这名儿童已发展为散发性BCG疫苗感染，经过抗生素治疗后出现病毒感染症状时，病情得以缓解。

.0004免疫缺陷31A
STAT1，GLN463HIS
Chapgier等（2006）报道了一个德国分枝杆菌病儿童（IMD31A; 614892），他在STAT1基因外显子17的核苷酸1389处发生G到T 转化的杂合，导致gln463到他的（Q463H）取代。他在2岁时出现了禽鸟肺分支杆菌感染，但在研究时已经10岁了。他的父母没有血缘关系，他的祖父已接受长期的抗生素治疗结核病。

.0005免疫缺陷31A
STAT1，GLU320GLN
Chapgier等（2006年）报道了一个德国父母的无亲子女，该婴儿在婴儿期发展为遗传性BCG疾病（IMD31A；614892）。他在STAT1基因第11外显子的958位核苷酸上发生G到C转换的杂合，导致glu320到gln（E320Q）取代。在研究时，抗分枝杆菌治疗可在8岁时恢复健康。该男孩的母亲具有相同的突变，并在接种疫苗后14岁时患上了局部BCG疾病。母亲的父亲具有相同的基因型，曾遗传结核病，后来又遗传了寻常性狼疮病，而祖父则患有致命的结核病。

.0006免疫缺陷31B
STAT1，1-BP INS，1928A
Chapgier等（2006年）报道了巴基斯坦近亲父母的一个孩子，他们患有完全的STAT1缺乏症（IMD31B；613796），患有遗传的BCG疾病和病毒性疾病。该患者在STAT1基因的核苷酸1928处插入1 bp的纯合子（A），导致该蛋白发生移码和过早终止。该患者在11个月大时死亡。

.0007免疫缺陷31B
STAT1，LYS201ASN
Kong等（2010年）报道了2名近亲沙特阿拉伯同胞，他们遭受了多种传染性发作，并伴有低毒分枝杆菌病原体和病毒（IMD31B；613796））。这些同胞对于STAT1基因外显子8的保守区中的603G-T转化是纯合的，导致STAT1的卷曲螺旋区中的lys201-asn（K201N）取代。该突变导致大多数STAT1 mRNA外显子8异常剪接，从而使STAT1蛋白水平降低了约70％。就大多数STAT1功能而言，K201N突变型STAT1蛋白并不是内在有害的。GAF和ISGF3的激活仅在患者细胞的早期被削弱，并且延迟反应是正常的。未接种卡介苗的男性先证者在6岁时出现了弥散性鸟分枝杆菌疾病，经治疗后有所改善。8岁时，他患上了弥漫性水痘，随后念珠菌病。9岁时，中枢神经系统又发生了鸟分枝杆菌疾病，导致癫痫发作并最终失明。该患者在报告时仍住院。他的姐姐出生时接受过卡介苗接种，并遗传了疾病。她死于感染性休克，享年3岁。患者的父母是K201N突变的杂合子，患者的2个健康同胞均携带至少1个野生型等位基因。

.0008免疫缺陷性31C
STAT1，ARG274TRP
van de Veerdonk等人在一个常染色体显性遗传慢性粘膜皮肤念珠菌病（IMD31C; 614162）的荷兰家庭和一个英国家庭中（2011年）在STAT1基因第10外显子的820位核苷酸处发现了从C到T的杂合过渡。该突变导致STAT1的卷曲螺旋结构域中的arg274-trp（R274W）取代，在Th1和Th17细胞中引起应答性缺陷，其特征在于IFNG（147570），IL17（IL17A; 603149）和IL22（605330）。除念珠菌病外，荷兰家庭的67岁父亲患有自身免疫性肝炎，他38岁的女儿患有自身免疫性溶血性贫血和抗磷脂抗体。他的37岁儿子患有念珠菌病，但没有自身免疫现象。父亲和女儿还患有胸部感染，女儿患有肺栓塞和吉罗威氏肺孢子虫肺炎，并伴有症状性巨细胞病毒感染。患有念珠菌病的英国家庭的40岁母亲也患有甲状腺功能减退症，并患有胸部感染。她的儿子和女儿都患有念珠菌病，女儿患有甲状腺功能减退症。均未测试R274W突变。

刘等（2011年）在3例阿根廷亲属，一名德国患者和一名法国患者中发现了杂合性R274W突变，这些患者在婴儿期出现常染色体显性遗传性慢性皮肤粘膜念珠菌病。没有人显示出自身免疫的迹象，但德国患者死于鳞癌的年龄为54岁。R274W突变发生在STAT1卷曲螺旋结构域的特定口袋内，靠近去磷酸化必不可少的残基。广泛的功能表征显示R274W是功能获得者，对IFNG，IFNA（147660）或IL27（608273）有增强的GAS结合诱导作用）。与健康对照组和STAT1功能丧失等位基因患者相比，STAT1功能获得性突变患者的循环IL17A和IL22产生性T细胞比例较低，IL17A，IL17F（606496）和IL22的分泌较低。例如leu706至ser（L706S; 600555.0001）。

.0009免疫缺陷性31C
STAT1，ALA267VAL
van de Veerdonk等在一个荷兰人家庭和两个英国人常染色体显性遗传慢性皮肤粘膜念珠菌病（IMD31C; 614162）中（2011年）在STAT1基因第10外显子的核苷酸800处发现了杂合的C到T过渡。突变导致STAT1的卷曲螺旋结构域中的ala267-to-val（A267V）取代，在Th1和Th17细胞中引起应答性缺陷，其特征在于IFNG（147570），IL17（IL17A; 603149）和IL22（605330）。除念珠菌病外，荷兰家庭的1名成员以及其已故母亲和英国家庭的1名成员患有食道癌或口腔癌。两个英国家庭的成员也患有甲状腺功能减退，有1个英国患者患有胸部感染。在这三个家庭中未观察到自身免疫性疾病。

刘等（2011年）在2名来自以色列亲属的婴儿中发现了杂合性A267V突变，这些患者在婴儿期出现常染色体显性遗传性慢性皮肤粘膜念珠菌病。两者均未显示自身免疫的迹象。A267V突变发生在STAT1卷曲螺旋结构域的特定口袋内，靠近去磷酸化必不可少的残基。广泛的功能表征表明，A267V是一种功能增强，响应于IFNG，IFNA（147660）或IL27（608273），GAS结合的诱导增强。STAT1功能获得性突变的患者循环IL17A和IL22产生的T细胞比例降低，IL17A，IL17F分泌降低（606496），并将IL22与健康对照组和STAT1功能缺失等位基因（例如leu706至ser（L706S; 600555.0001））的患者进行比较。

Sampaio等（2013年）在一个来自亚利桑那州的9.5岁白人女孩中发现了STAT1基因的从头杂合A267V突变，该女孩发展成弥漫性球虫病，最终累及中枢神经系统，导致17岁时死亡。体外功能表达研究表明与野生型相比，突变导致B细胞中IFNG诱导的STAT1磷酸化增强，DNA结合增加，这与功能获得一致。

.0010免疫缺陷性31C
STAT1，ARG274GLN
刘等（2011年）在来自1个土耳其人，1个日本人和2个法国亲戚的8例常染色体显性慢性皮肤粘膜念珠菌病（IMD31C; 614162）中，发现STAT1基因的杂合arg274-gly（R274Q）突变。一名法国患者和一名土耳其患者也显示出甲状腺自身免疫性体征。R274Q突变发生在STAT1卷曲螺旋结构域的特定口袋内，靠近去磷酸化必不可少的残基。广泛的功能表征显示R274Q是功能获得，对IFNG（147570），IFNA（147660）或IL27（608273）的响应增强了GAS结合的诱导）。功能获得机制涉及由于核去磷酸化受损导致STAT1 tyr701的磷酸化增加。STAT1功能获得性突变的患者与健康对照组和STAT1丢失的患者相比，循环产生IL17A（603149）和IL22（605330）的T细胞比例较低，IL17A，IL17F（606496）和IL22的分泌较低。功能等位基因，例如leu706至ser（L706S; 600555.0001）。

通过克隆和转染实验，Smeekens等（2011）发现IMD31C的R274Q突变抑制了IL12R（见601604）/ IL23R（607562）信号传导，这可能是由于STAT1过度磷酸化所致。IL12R / IL23R信号转导的抑制导致Th1 / Th17反应减弱，并增加了对真菌感染的敏感性。

.0011免疫缺陷性31C
STAT1，LYS286ILE
刘等（2011年）在来自法国的一个亲属中的2名患者中发现STAT1基因存在杂合的lys286-ile（K286I）突变，这些患者在3岁和5岁时出现常染色体显性遗传性慢性皮肤粘膜念珠菌病（IMD31C; 614162）。两者均未显示自身免疫的迹象。K286I突变发生在STAT1卷曲螺旋结构域的特定口袋内，靠近去磷酸化必不可少的残基。广泛的功能表征表明，K286I是功能获得，响应IFNG（147570），IFNA（147660）或IL27（608273），GAS结合的诱导增强。STAT1功能获得性突变的患者循环IL17A的比例较低（603149）和IL22（605330）产生的T细胞以及IL17A，IL17F（606496）和IL22的分泌与健康对照组和STAT1功能丧失等位基因（例如leu706至ser（L706S; 600555.0001））的患者相比。

.0012免疫缺陷31C
STAT1，MET202VAL
刘等（2011年）在来自法国的两个亲戚中的3例患者中发现了STAT1基因的杂合的met202-to-val（M202V）突变，这些患者表现为常染色体显性遗传性慢性皮肤粘膜念珠菌病（IMD31C; 614162）。一名患者表现出甲状腺自身免疫的迹象，另一名患者的父亲，其基因型未知，患有念珠菌病，死于55岁的鳞状细胞癌。M202V突变发生在STAT1卷曲螺旋结构域的特定口袋内，靠近去磷酸化必不可少的残基。广泛的功能表征表明，M202V是功能增强，对IFNG（147570），IFNA（147660）或IL27（608273）有增强的GAS结合诱导作用）。STAT1功能获得性突变的患者与健康对照组和STAT1丢失的患者相比，循环产生IL17A（603149）和IL22（605330）的T细胞比例较低，IL17A，IL17F（606496）和IL22的分泌较低。功能等位基因，例如leu706至ser（L706S; 600555.0001）。

.0013免疫缺陷性31C
STAT1，CYS174ARG
刘等（2011年）在6名来自德国亲戚的患者中发现STAT1基因的杂合cys174-arg（C174R）突变，这些患者表现为常染色体显性遗传性慢性皮肤粘膜念珠菌病（IMD31C; 614162）。其中三名患者显示出甲状腺自身免疫性体征。该家族的另一名成员患有念珠菌病但基因型未知，死于鳞癌的年龄为54岁。C174R突变发生在STAT1卷曲螺旋结构域的特定口袋内，靠近去磷酸化必不可少的残基。广泛的功能表征表明，C174R是功能获得，对IFNG（147570），IFNA（147660）或IL27（608273）有增强的GAS结合诱导作用）。STAT1功能获得性突变的患者与健康对照组和STAT1丢失的患者相比，循环产生IL17A（603149）和IL22（605330）的T细胞比例较低，IL17A，IL17F（606496）和IL22的分泌较低。功能等位基因，例如leu706至ser（L706S; 600555.0001）。

.0014免疫缺陷性31C
STAT1，ASP165GLY
刘等（2011）在乌克兰患者中发现了杂合性asp165-gly（D165G）突变，该患者表现为常染色体显性慢性粘膜皮肤念珠菌病婴儿（IMD31C; 614162）。他没有显示出自身免疫的迹象。D165G突变发生在STAT1卷曲螺旋结构域的特定口袋内，靠近去磷酸化必不可少的残基。广泛的功能表征显示D165G是功能获得者，对IFNG（147570），IFNA（147660）或IL27（608273）的响应增强了GAS结合的诱导）。功能获得机制涉及由于核去磷酸化受损导致STAT1 tyr701的磷酸化增加。STAT1功能获得性突变的患者与健康对照组和STAT1丢失的患者相比，循环产生IL17A（603149）和IL22（605330）的T细胞比例较低，IL17A，IL17F（606496）和IL22的分泌较低。功能等位基因，例如leu706至ser（L706S; 600555.0001）。

.0015免疫缺陷性31C
STAT1，THR288ALA
刘等（2011年）在墨西哥亲属的一名患者和瑞士亲属的2例患者中发现了杂合性thr288-to-ala（T288A）突变，这些患者表现为常染色体显性慢性粘膜皮肤念珠菌病婴儿（IMD31C; 614162）。没有患者显示出自身免疫的迹象。T288A突变发生在STAT1卷曲螺旋结构域的特定口袋内，靠近去磷酸化必不可少的残基。广泛的功能表征表明，T288A是功能获得者，对IFNG（147570），IFNA（147660）或IL27（608273）的响应增强了GAS结合的诱导。STAT1功能获得性突变的患者循环IL17A的比例较低（603149）和IL22（605330）产生的T细胞以及IL17A，IL17F（606496）和IL22的分泌与健康对照组和STAT1功能丧失等位基因（例如leu706至ser（L706S; 600555.0001））的患者相比。

.0016免疫缺陷性31C
STAT1，TYR170ASN
刘等（2011）在瑞士患者中发现了杂合性tyr170-asn（Y170N）突变，该患者表现为常染色体显性慢性粘膜皮肤念珠菌病婴儿（IMD31C; 614162）。他还表现出甲状腺自身免疫的迹象。Y170N突变发生在STAT1卷曲螺旋结构域的特定口袋内，靠近去磷酸化必不可少的残基。广泛的功能表征表明，Y170N是功能获得，响应IFNG（147570），IFNA（147660）或IL27（608273）时，GAS结合的诱导增强。STAT1功能获得性突变的患者循环IL17A（603149）-和IL22（605330）的比例较低与健康对照组和STAT1功能缺失等位基因（例如leu706至ser（L706S; 600555.0001））的患者相比，产生T细胞的T细胞和IL17A，IL17F（606496）和IL22的分泌较低。

.0017免疫缺陷性31C
STAT1，ASP165HIS
刘等（2011）在德国患者中发现了一个杂合性asp165-his（D165H）突变，该患者为常染色体显性遗传慢性粘膜皮肤念珠菌病婴儿（IMD31C; 614162）。她还表现出甲状腺自身免疫的迹象。D165H突变发生在STAT1卷曲螺旋结构域的特定口袋内，靠近去磷酸化必不可少的残基。广泛的功能表征表明，D165H是功能增强，对IFNG（147570），IFNA（147660）或IL27（608273）的响应增强了GAS结合的诱导。STAT1功能获得性突变的患者循环IL17A（603149）-和IL22（605330）的比例较低与健康对照组和STAT1功能缺失等位基因（例如leu706至ser（L706S; 600555.0001））的患者相比，产生T细胞的T细胞和IL17A，IL17F（606496）和IL22的分泌较低。

.0018免疫缺陷性31C
STAT1，MET202ILE
刘等（2011年）在一名德国患者和两名来自法国亲戚的患者中发现了杂合的met202至ile（M202I）突变，这些患者表现为常染色体显性遗传慢性粘膜皮肤念珠菌病（IMD31C; 614162）。这名德国儿童没有显示出自身免疫的迹象，但其中一名法国患者出现了系统性红斑狼疮（SLE；152700）。M202I突变发生在STAT1卷曲螺旋结构域的特定口袋内，靠近去磷酸化必不可少的残基。广泛的功能表征表明，M202I是功能增强，对IFNG（147570），IFNA（147660）或IL27（608273）有增强的GAS结合诱导作用）。STAT1功能获得性突变的患者与健康对照组和STAT1丢失的患者相比，循环产生IL17A（603149）和IL22（605330）的T细胞比例较低，IL17A，IL17F（606496）和IL22的分泌较低。功能等位基因，例如leu706至ser（L706S; 600555.0001）。

.0019免疫缺陷性31C
STAT1，GLN271PRO
刘等（2011年）在一名1岁时患有常染色体显性遗传性慢性皮肤粘膜念珠菌病（IMD31C; 614162）的德国患者中，发现了杂合性的gln271-pro（Q271P）突变。她表现出甲状腺自身免疫的迹象，死于鳞癌41岁。Q271P突变发生在STAT1卷曲螺旋结构域的特定口袋内，靠近去磷酸化必不可少的残基。

.0020免疫缺陷性31C
STAT1，ASN179LYS
Soltesz等人在一名9岁的IMD31C捷克女孩中（614162）（2013年）在STAT1基因的第7外显子中鉴定出c.537C-A转化。该突变导致STAT1的卷曲螺旋结构域中的asn179-to-lys（N179K）取代，导致GAF依赖性细胞应答功能增强。该女孩最初在6个月大时经历口腔念珠菌病，随后发展为慢性粘膜皮肤念珠菌病，并且其IgG2和IgG4较低或无法检测。她有2位年轻，健康的同胞，没有慢性粘膜皮肤念珠菌病或免疫病理疾病的家族史。该患者在9岁时死于多发性颅内动脉瘤和颅内出血。

.0021免疫缺陷性31C
STAT1，GLN285ARG
Soltesz等人在一个9岁的带有IMD31C的俄罗斯女孩中（614162）（2013年）在STAT1基因的第10外显子中发现了c.854A-G过渡。该突变导致STAT1的卷曲螺旋结构域中的gln285-arg（Q285R）取代，从而增加了GAF依赖性细胞应答的功能。该女孩自婴儿期起就患有慢性粘膜皮肤念珠菌病，对母亲的治疗没有反应。口服抗真菌药可减轻慢性粘膜皮肤念珠菌病的恶化。她母亲的前三个怀孕已终止，而一个较大的同胞出生时患有先天性畸形，随后死于不确定的慢性疾病。

.0022免疫缺陷性31C
STAT1，THR385MET
Soltesz等人在一个具有IMD31C的13岁乌克兰男孩中（614162）（2013年）在STAT1基因的第14外显子中鉴定出c.1154C-T过渡。该突变导致STAT1的DNA结合域中发生thr385-met（T385M）取代，由于去磷酸化的丧失，导致STAT1磷酸化的获得。这个男孩表现出严重的慢性皮肤粘膜念珠菌病，婴儿时期有口腔阻塞和吞咽困难。他的症状通常是通过口服抗真菌药控制的，并且在10岁以后指甲的症状就会消失。这个男孩的9岁姐姐和母亲都很健康。

Uzel等（2013年）在2名IMD31C无关儿童中发现了杂合的T385M突变（614162）。一名患者在婴儿期出现粘膜皮肤念珠菌病，另一名在儿童早期出现皮炎，复发性感染和肠病，但只有1例轻度念珠菌病。体外功能表达研究表明，该突变导致STAT1磷酸化，激活增加，并响应IFNG刺激而增加了DNA结合，这与功能获得一致。与野生型相比，转染的细胞还显示出STAT1去磷酸化降低，表明活化时间延长。患者淋巴细胞的流式细胞仪分析证实了IFNG诱导的STAT1过度磷酸化增加。

Sampaio等（2013年）在一名21岁的白人男子中发现了STAT1基因的从头杂合T385M突变，该病的终生史是儿童反复感染和骨折。与7岁时相比，他在7天时出现了粘膜皮肤念珠菌病，在4岁时出现了分枝杆菌感染，在12岁时出现了严重的弥漫性组织胞浆菌病。体外功能表达研究表明，与B细胞相比，该突变导致IFNG诱导的STAT1磷酸化增强，DNA结合增加。野生型，与功能获得一致。

.0023免疫缺陷31A
STAT1，LYS673ARG
Tsumura等人在一个对分枝杆菌疾病具有常染色体显性遗传易感性的日本男孩（IMD31A；614892）中（2012年）在STAT1基因的第22外显子中发现了杂合的c.2018A-G过渡，导致SH2结构域中的lys673-arg（K673R）取代。这名男孩在BCG疫苗接种后3个月时有淋巴结肿大的病史，可使用局部抗感染药有效治疗。6岁那年，他患上了左肱骨，3个椎骨和骨盆，在组织学上发展为类似于结核性肉芽肿的多灶性骨髓炎。PCR无法检测到病原细菌。对病毒疫苗接种的反应是正常的。他的父母是非近亲的，缺乏免疫缺陷的临床体征，但他的姐姐有婴儿接种BCG疫苗后可自发治愈的淋巴结肿大史。杂合子K673R突变存在于姐妹和父亲中，但母亲中没有。TNF的产生191160）在患者，他的父亲和他的妹妹而不是他的母亲中受到脂多糖和IFNG（147570）刺激后，外周血单个核细胞受损。亚同型K673R突变会破坏STAT1 tyr的磷酸化。共聚焦显微镜显示，在IFNG刺激后，K673R突变导致STAT1转运到核中不完全。

.0024免疫缺陷性31A
STAT1，LYS637GLU
Tsumura等人在一个对分枝杆菌病具有常染色体显性遗传易感性的沙特阿拉伯女孩中（IMD31A; 614892）（2012年）在STAT1基因的第22外显子中发现了杂合的c.1909A-G过渡，导致SH2域中的lys637-glu（K637E）取代。该患者在5个月大时出现了遗传性BCG疾病，并在BCG疫苗接种部位附近和背部出现皮肤糜烂。皮肤活检显示为非干酪性肉芽肿性皮炎。该患者右腓骨和骨发生了骨髓炎。通过腓骨活检的培养分离出来自结核分枝杆菌复合体的分枝杆菌。她已成功接受抗分枝杆菌药物治疗，包括异烟肼，利福平和环丙沙星。她的近亲父母缺乏免疫缺陷的临床体征，但无法对其进行突变检测。与局部对照相比，患者的IL12B有部分损伤（161561卡介苗加IFNG刺激全血后产生（147570）。无效的K637E突变会同时破坏STAT1酪蛋白的磷酸化和DNA结合活性。共聚焦显微镜显示，在IFNG刺激后，K637E突变导致STAT1转运到核中不完全。

.0025免疫缺陷性31C
STAT1，ARG274GLY
Sampaio等人在IMD31C患者（614162）中表现为弥漫性组织胞浆菌病（2013年）在STAT1基因中发现了杂合的c.820C-G转化，导致arg274-gly（R274G）取代。在dbSNP或1000 Genomes Project数据库中找不到该突变；亲本DNA无法用于分离分析。患者在16岁时患有口腔念珠菌病，在17岁时发生了组织胞浆菌病，在31岁时发生了与JC病毒相关的进行性多灶性白质脑病；他死于假单胞菌引起的败血症。在IMD31C的其他情况下，Arg274也发生了突变（R274W，600555.0008和R274Q，600555.0010）。

.0026免疫缺陷性31C
STAT1，LYS278GLU
Yamazaki等人在一名20岁的日本女性中患有IMD31C（614162）（2014年）确定了STAT1基因中c.832A-G过渡的杂合性，导致在卷曲螺旋结构域中从lys278到glu（K278E）取代。患者的父母没有血缘关系，身体健康，携带野生型STAT1序列。从1岁开始，她就经历了反复的口腔鹅口疮；从4岁开始，她又复发了5次带状疱疹，并且大约每2个月复发一次口腔炎。念珠菌性食管炎在18岁时发展，右大腿脓疱病在19岁时发展。STAT1 K278E突变体在HeLa细胞中的异位表达表明，由于STAT1去磷酸化受损，K78E与功能获得有关。抗CD3D（186790）/抗CD28（186760）或念珠菌外周血单核细胞和CD4（刺激186940从患者）阳性T细胞导致显著减少IL17A（生产603149）和IL22（605330），但不IL17F（606496）。

.0027免疫缺陷性31C
STAT1，GLY384ASP
Yamazaki等人在一名35岁的日本妇女和她的5岁的儿子中，都拥有IMD31C（614162）（2014年）鉴定出STAT1基因中c.1150G-A过渡的杂合性，导致DNA结合结构域中的gly384-asp（G384D）取代。该妇女自婴儿期起就患有反复的鹅口疮和口腔炎，并患有特应性皮炎。支气管扩张在18岁时发展，食管狭窄（可能由念珠菌性食管炎引起）在19岁时发展，并且铁缺乏性贫血在她20岁时出现。她在11、30和33岁时遭受过3次带状疱疹感染。该男孩患有鹅口疮和灰指甲，并在1岁时被诊断出患有慢性粘膜皮肤念珠菌病。带状疱疹感染在4岁时发展。STAT1 G384D突变体在HeLa细胞中的异位表达表明，由于STAT1去磷酸化受损，G384D与功能获得有关。186790）/抗CD28（186760）或念珠菌外周血单核细胞和CD4的刺激（186940）从患者阳性T细胞导致显著减少IL17A（生产603149）和IL22（605330），但不IL17F（606496）。

.0028免疫缺陷31A
STAT1，VAL266ILE
Mork等在2名无免疫力31A（IMD31A; 614892）的丹麦男性（P7和P8）中表现为成人发作的单纯疱疹性脑炎（HSE）（2015）在STAT1基因中鉴定出杂合的c.796G-A过渡（c.796G-A，NM_007315.3），导致val266-ile（V266I）取代。该突变是由ExAC数据库中的低频（0.0020）出现的，该突变是通过对16名成年HSE患者的队列进行全外显子测序发现的，并通过Sanger测序证实。患者外周血单核细胞显示出明显较低的β-干扰素（IFNB1; 147640），CXCL10（147310）和TNFA（191160））与对照组相比对HSV-1感染的应答，表明抗病毒应答存在缺陷且功能丧失。患者细胞对TLR3（603029）激动剂poly（I; C）的反应没有受损。研究结果表明，STAT1变异可能导致成人HSE易感性。患者没有其他明显的感染。

.0029免疫缺陷性31C
STAT1，VAL389LEU
Hartono等人在一名患有IMD31C的23岁女性中（614162）（2018）检测到c.1165G-C转换的杂合性，导致通过全外显子组测序实现val389-leu（V389L）取代。与对照成纤维细胞相比，用干扰素-γ（IFNG; 147570）刺激移植前患者成纤维细胞。萤光素酶报告基因测定证实了对IFNG的功能获得转录活性。2020年1月10日，该突变在gnomAD数据库中不存在（Hamosh，2020年）。