系统性红斑狼疮11；信号转导子和转录激活子4

STAT4响应白介素12磷酸化（请参阅IL12B；161560），对于IL12信号转导至关重要。有关STAT的更多信息，请参见STAT1（600555）。

细胞遗传学位置：2q32.2-q32.3
基因座标（GRCh38）：2：191,029,575-191,172,683

▼ 克隆和表达
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山本等（1997）克隆了人STAT4 cDNA。他们认为，STAT4和STAT1都对应到2q32染色体，可能是通过串联基因重复产生的。但是，STAT1普遍存在，而STAT4在特定组织中表达，包括脾脏，心脏，大脑，外周血细胞和睾丸。

▼ 测绘
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山本等（1997）通过荧光原位杂交将STAT4和STAT1基因定位到染色体2q32.2-q32.3。

▼ 基因功能
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Diefenbach等（1999）研究了IL12和一氧化氮合酶2（NOS2; 163730）与小鼠对寄生虫利什曼原虫的先天免疫的关系。在没有NOS2活性的情况下，IL12无法阻止利什曼原虫的扩散，不能刺激自然杀伤细胞的细胞毒性或干扰素-γ（IFNG; 147570）释放，也不能激活TYK2（176941）和酪氨酸磷酸化STAT4 NK细胞中IL12的中央信号传感器。IFN-α/β（I型干扰素；参见147660）对NK细胞中TYK2的激活也需要NOS2。因此，NOS2衍生的NO是细胞因子信号转导的先决条件，并且在小鼠的先天免疫中发挥功能。

细胞介导的免疫依赖于巨噬细胞和树突状细胞产生IL12，继而刺激自然杀伤细胞分泌IFNG（147570）并导致Th1细胞活化。通过RNA酶保护分析，免疫荧光显微镜和蛋白质印迹分析，Frucht等（2000年）表明IFNG和脂多糖（LPS）协同诱导STAT4在纯化的人单核细胞和树突状细胞中的表达。在Th2细胞因子IL-4（147780）和IL10（124092）由IFNG和LPS阻断STAT4表达的诱导。尽管激活的单核细胞产生IL12，但它们仅拥有β-1 IL12受体（IL12RB1; 601604），而不拥有β-2受体（IL12RB2; 601642）），因此无法很好地结合IL12。Frucht等（2000）指出，IFNA已被证明能在人淋巴样细胞中诱导STAT4磷酸化。他们表明，与小鼠不同，纯化的人单核细胞与IFNA孵育可诱导STAT4磷酸化。通过免疫组织化学，Frucht等（2000）证明类风湿滑膜巨噬细胞表达STAT4。作者得出结论，当IL12或其受体不可用时，IFNA可以补充IL12信号传导的作用。

Lovato等（2003年）发现来自克罗恩病（见266600）患者而非健康志愿者的肠道T细胞显示出STAT3（102582）和STAT4的组成性激活，表明在Crohn 中存在异常的STAT / SOCS（见SOCS3; 604176）信号传导。疾病。

庞等（2007年）调查了30名中国活动性溃疡性结肠炎（UC；参见266600）患者与30名健康对照相比，IL12B，IFNG的表达以及STAT4信号在疾病部位粘膜组织中的活化状态。他们发现在UC患者中IL12B的mRNA表达增加，而在IFNG中没有，并且Western印迹分析表明，来自UC患者的粘膜细胞核中STAT4的水平升高，而磷酸化STAT4的水平升高。作者得出的结论是，活跃的中国UC患者可能存在IL12 / STAT4和/或IL23 / STAT4信号转导升高的状态，可能是持续的，并且可能参与了UC的慢性炎症。

IL12信号转导后，STAT4的激活需要STAT4的N末端蛋白相互作用域（N域）。Ota等（2004）显示，STAT4的N结构域中的突变阻止N结构域二聚化和非磷酸化STAT4二聚体的组装，并阻止STAT4被细胞因子受体磷酸化。其他STAT家族成员也观察到N域二聚化，但具有同型性。Ota等（2004）提出非磷酸化的STAT二聚体的预缔合可能允许活化后形成活性二聚体。

Shin等（2005年）确定了STAT4启动子中的几个转录调控元件，但在91例哮喘或关节炎患者中没有检测到这些元件的突变。相反，在用DNA甲基转移酶抑制剂处理后，T细胞中STAT4的表达急剧增加。STAT4启动子近端调节元件中甲基化位点的截短显着增强了转录活性。Shin等（2005）提出，在T细胞中，STAT4表达的调节与DNA超甲基化有关，而不是与启动子多态性有关。

Yap等（2005年）确定了河豚鱼，小鼠和人STAT4的5个主要侧翼区域中的Ikaros（IKZF1 ; 603023）结合元件。反式激活，电泳迁移率变化和RNA干扰分析表明，Ikaros与STAT4启动子结合，并参与人T细胞中STAT4的调控。

▼ 分子遗传学
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有关STAT4基因变异与类风湿关节炎之间可能存在的关联的讨论，请参阅RA（180300）。

有关STAT4基因变异与系统性硬化之间可能联系的讨论，请参阅（181750）。

系统性红斑狼疮的易感性

由于在系统性红斑狼疮患者的基因组扫描中已经报道了包含STAT4基因的连锁峰（请参阅SLEB11; 612253），Remmers等人（2007年）包括对3例SLE患者和欧洲血统控制对象的基因分型，作为与风湿性关节炎相关的染色体2q连锁区的大型病例对照疾病关联分析的一部分（180300）。他们发现以STAT4 SNP rs7574865（600558.0001）与SLE密切相关，存在于病例患者的31％的染色体和对照组的22％的染色体中（P = 1.87 x 10（-9）;患者染色体中具有风险等位基因的比值与对照组相比，1.55）。与没有等位基因相比，高风险等位基因的纯合性与SLE风险增加了一倍以上，类风湿关节炎的风险增加60％。孤立地，Gateva等（2009）和Han等（2009）在rs7574865复制了SLE易感性与STAT4的关联。

通过测量来自不同种族背景的270名SLE患者队列中的外周血细胞（PBMC）中的血清IFNA活性和IFNA诱导的基因表达，Kariuki等人（2009）显示STAT4 SNP rs7574865的T等位基因与较低的血清IFNA活性和较高的IFNA诱导的基因表达同时相关。尽管IRF5（607218）SLE风险基因型与较高的血清IFNA活性相关，但STAT4的影响在PBMC对血清IFNA的敏感性中占主导地位。Kariuki等（2009年）得出结论，STAT4的风险变异在IFNA通路失调和SLE易感性中至关重要。

▼ 等位基因变异体（1个选定的示例）：
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.0001系统性红斑狼疮，易感性至11
STAT4，GT（rs7574865）
由于在系统性红斑狼疮患者的基因组扫描中已经报道了含有STAT4基因的连锁峰（参见SLEB11; 612253），Remmers等（2007年）包括对3例SLE患者和欧洲血统控制对象的基因分型，作为与风湿性关节炎相关的染色体2q连锁区的大型病例对照疾病关联分析的一部分（180300）。他们发现以STAT4 SNP rs7574865标记的单倍型与SLE密切相关，存在于病例患者的31％染色体和对照组的22％（P = 1.87 x 10（-9）；在患者染色体中具有风险等位基因的比值比对照组， 1.55）。与没有等位基因相比，高风险等位基因的纯合性与SLE风险增加了一倍以上，类风湿关节炎的风险增加60％。孤立地，Gateva等（2009）和Han等（2009）在rs7574865复制了SLE易感性与STAT4的关联。

为了确定SLE易感性的风险位点，Gateva等人（2009年）从2466个区域中选择了SNP，这些基因在全基因组研究中显示出与SLE相关的名义证据（P小于0.05），并在1963例病例和4329例对照的孤立样本中对它们进行了基因分型。这个新队列在rs7574865复制了与STAT4的关联（组合P值= 1.4 x 10（-41），OR = 1.57，95％置信区间1.49-1.69）。

Han等（2009）使用Illumina-Human610-Quad BeadChips对1,047例病例和1,205例对照进行了基因分型，并在另外两个队列（3,152例和7,050例）中复制了78个SNP，从而对中国汉族人群进行了SLE的全基因组关联研究。Han等（2009年）在rs7574865发现与STAT4基因相关（合并P值= 5.17 x 10（-42），优势比= 1.51，95％置信区间1.43-1.61）。

通过测量来自不同种族背景的270名SLE患者队列中的PBMC中的血清IFNA（147660）活性和IFNA诱导的基因表达，Kariuki等人（2009）显示STAT4 SNP rs7574865的T等位基因与较低的血清IFNA活性和较高的IFNA诱导的基因表达同时相关。尽管IRF5（607218）SLE风险基因型与较高的血清IFNA活性相关，但STAT4的影响在PBMC对血清IFNA的敏感性中占主导地位。Kariuki等（2009年）得出结论，STAT4的风险变异在IFNA通路失调和SLE易感性中至关重要。