固醇O-酰基转移酶1

酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶（ACACT; EC 2.3.1.26）是一种位于内质网中的细胞内蛋白质，可从胆固醇形成胆固醇酯。胆固醇酯作为巨噬细胞和平滑肌细胞内的细胞质脂质小滴的积累是动脉粥样硬化斑块早期的特征（Cadigan et al。，1988）。

细胞遗传学位置：1q25.2
基因组坐标（GRCh38）：1：179,293,718-179,358,679

▼ 克隆和表达
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Cadigan等（1988）从诱变的中国仓鼠卵巢细胞中分离出一种缺乏ACACT活性的细胞系。通过DNA介导的基因转移到ACACT缺陷细胞中，Cadigan等人（1989）获得了稳定表达人ACACT活性的转染细胞。使用这些转染细胞的基因组DNA作为起始材料，Chang等（1993）克隆了编码ACACT的人巨噬细胞cDNA。cDNA包含约1.7 kb的单个开放解读码组。该ORF的蛋白质同源性分析表明，它代表ACACT的结构基因。

未酯化的固醇调节真核细胞膜的功能。在人类细胞中，固醇被酰基-CoA：胆固醇酰基转移酶酯化为储存形式。杨等（1996年）确定了2个基因，它们分别命名为ARE1和ARE2，它们编码酵母中的相关酶。酵母酶彼此具有49％的同一性，与人固醇O-酰基转移酶具有23％的同一性和49％的相似性。ARE2的缺失将固醇酯水平降低至正常水平的约25％，而ARE1的破坏并不影响固醇酯的生物合成。两种基因的缺失导致具有不可检测的酯化固醇的活细胞。通过使用酵母和人类基因的共有序列，在人类中发现了SOAT基因家族的另一个成员。参见SOAT2；601311。

▼ 基因功能
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Puglielli等（2001）发现β-淀粉样蛋白（APP；104760）的生产受细胞内胆固醇区分开。具体而言，由酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶形成的胞质胆固醇酯与β-淀粉样蛋白的产生相关。体外研究表明，抑制SOAT1可减少β-淀粉样蛋白的生成，作者得出的结论是，SOAT1通过控制游离胆固醇和细胞质胆固醇酯之间的平衡间接调节β-淀粉样蛋白的生成。Hutter-Paier等（2004年）发现SOAT1的药理抑制作用在阿尔茨海默氏病转基因小鼠模型中显着降低了脑淀粉样斑块，不溶性淀粉样蛋白水平和脑胆固醇酯（104300）由APP基因的突变产生。转基因小鼠的空间学习略有改善，并与降低的β-淀粉样蛋白水平相关。

ACAT可以酯化各种组织中的胆固醇。在某些动物模型中，发现ACAT抑制剂在减少动脉粥样硬化的形成方面非常有效（Bocan等，2000）。然而，一些涉及基因工程小鼠的研究表明抑制ACAT1可能促进动脉粥样硬化（Accad等，2000；Fazio等，2001）。Nissen等（2006年）在408例经血管造影证实为冠心病的患者中进行了血管内超声检查。所有患者均接受二级预防常规护理，包括他汀类药物（如果有）。将接受ACAT抑制剂的患者与接受安慰剂的患者进行比较。18个月后的超声检查表明，该抑制剂并未改善主要疗效指标（动脉粥样硬化体积百分比），并且对血管内超声检查所评估的2种主要次要疗效指标产生不利影响。Nissen等（2006年）得出的结论是，抑制ACAT不是限制动脉粥样硬化的有效策略，并且可能促进动脉粥样硬化的形成。

▼ 测绘
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通过荧光原位杂交和人/仓鼠体细胞杂交板的Southern印迹分析，Chang等（1994年）将SOAT1基因定位到1q25号染色体。

▼ 命名法
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对于固醇O-酰基转移酶-1，该基因的优选符号是SOAT1。一些作者使用了缩写为ACAT的酶。但是，该符号已用于具有酮硫解酶活性的另一种酶（ACAT1; 607809）。用于该基因的文献符号还包括ACACT和STAT（不要与信号转导/转录激活子基因家族混淆；请参阅600555）。

▼ 动物模型
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Meiner等（1996）指出ACACT活性存在于许多组织中，包括巨噬细胞，肾上腺和肝脏。在巨噬细胞中，ACACT被认为参与泡沫细胞的形成，从而有助于动脉粥样硬化病变的发展。Meiner等（1996）干扰小鼠的同源基因（Acact），导致缺乏Acact的成纤维细胞和肾上腺膜中的胆固醇酯化降低，并显着降低肾上腺和腹膜巨噬细胞中的胆固醇酯水平。相反，缺乏ACACT的小鼠的肝脏含有大量胆固醇酯，胆固醇酯化活性没有降低。胆固醇酯化的这些组织特异性减少提供了证据，表明在哺乳动物中该过程涉及一种以上形式的酯化酶。

Ald是AKR近交小鼠的隐性等位基因，负责青春期后雄性的完全肾上腺皮质脂质消耗，这似乎是雄激素依赖性的。用AKR（ald / ald）小鼠与Acact-/-小鼠杂交产生了以肾上腺皮质脂质减少为特征的青春期后雄性后代，表明这些基因座不是互补的，因此是等位基因。上皮腺匀浆的免疫印迹表明，AKR小鼠的ACACT蛋白分子量比其他小鼠品系低。分析来自AKR小鼠的Acact cDNA，发现第一个编码外显子缺失和2个错义突变。尽管存在这些编码序列差异，来自Ald等位基因的ACACT蛋白以与野生型蛋白相似的水平催化胆固醇酯化活性。Meiner等（1998）推测由ald突变引起的肾上腺皮质脂质减少是由突变蛋白对修饰因子（如青春期雄激素产生）的敏感性变化未定引起的。