Charcot-Marie-Tooth神经病，X连锁显性，1

Charcot-Marie-Tooth病是遗传性运动和感觉性周围神经病的临床和遗传异质性组。根据电生理特性和组织病理学，CMT已分为原发性周围性脱髓鞘（1型）和原发性周围神经轴突（2型）。分类为1型CMT的脱髓鞘性神经病，也称为HMSN I，其特征是运动神经传导速度（NCV）严重降低（小于38 m / s），并且在神经活检中出现洋葱鳞茎节段性脱髓鞘和再髓鞘化（参见CMT1B） ; 118200）。被分类为CMT 2型的轴突神经病，也称为HMSN II，其特征是正常或轻度降低NCV以及在神经活检中出现慢性轴突变性和再生（参见CMT2A1；参见CMT2A1。118210）。远端遗传性运动神经病（dHMN）（参见158590）是一种脊柱型CMT，其特征在于仅运动参与并保留感觉神经（Pareyson，1999）。有X连锁，常染色体显性（见118200）和常染色体隐性（见214400）形式的CMT。

有证据表明X连锁显性Charcot-Marie-Tooth疾病1（CMTX1）是由Xq13染色体上GJB1基因（304040）的半合子或杂合子突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

对应到Xq13染色体（CMTX1）的Charcot-Marie-Tooth神经病的形式是X连锁显性或X连锁中间。杂合女性比半合男性受到的影响要小。

X-连锁性夏科-玛丽齿病的遗传异质性

Ionasescu等（1991）提出的数据表明在Xp22.2（CMTX2; 302801）上存在X连锁隐性CMT疾病。CMTX3是由染色体8q24.3和Xq27.1之间的基因组重排引起的。对应到Xq26染色体的Cowchock综合征（310490）也称为CMTX4。CMTX5（311070）是由Xq22染色体上的PRPS1基因（311850）突变引起的。CMTX6（300905）是通过在PDK3基因（突变引起300906）上Xp22。

▼ 临床特征
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CMTX具有脱髓鞘和轴突的特征（Bergoffen等，1993，Hahn等，1990）。

Phillips等（1985）描述了一个大家族，具有X连锁显性遗传模式。根据艾伦规则（Allan，1939），在临床和电生理学上，该表型类似于“中间”型的HMSN 。男性受到的影响比女性严重，神经传导速度非常慢。女性的NCV缓慢或正常。未发现肥大神经。

哈恩等（1990）报道了一个法国加拿大家庭的HMSN的临床，神经病理学和电生理观察结果，该病以X连锁显性疾病遗传了6代。该疾病的特征是在儿童早期发作，阴囊，腓骨肌肉和固有手部肌肉萎缩和无力以及感觉异常。男性受到严重影响，而女性患有轻度或亚临床疾病。电生理观察表明远侧运动神经和感觉神经纤维大量丢失。诱发的肌肉动作电位不存在或严重降低，腓骨运动神经传导速度轻微降低至平均36.5 m / s。神经活检显示有髓和无髓神经纤维丢失，再生发芽和继发性脱髓鞘。

Fain等（1994）检查了来自4个多代亲戚的52个受影响的个体。所有受影响的男性均具有远端肌肉无力，萎缩，深层腱反射减弱以及运动NCV低于38 m / s。所有被认为受影响的女性均具有轻度的远端肌肉无力，反射减弱和NCV低于38 m / s，这与脱髓鞘性神经病一致。在第四十年以后，大多数受影响的女性表现出明显的虚弱。受影响的男性和女性均存在可变的洞静脉畸形和不同程度的感觉丧失。

Le Guern等（1994年）报道了一个大家族，与X连锁的显着性Charcot-Marie-Tooth病有关。中位神经中有7例受影响男性的NCV在31至35 m / s之间，中位神经中有12例受影响的女性NCV在31至52 m / s的范围内。其中四名妇女无症状，但表现出电生理异常。未检测到男性与男性之间的遗传。

Birouk等（1998年）检查了来自10个家庭的CMTX1患者中的48例CMTX，经突变分析证实。尽管有6名女性严重残疾，但男性比女性受到的影响更大。电动机的NCV范围为30至40 m / s（男性）。壁神经活检显示轴突性神经病。作者得出的结论是，这是轴突性神经病而不是脱髓鞘疾病。

姚等（2011年）回顾性回顾了17例X连锁CMT儿童，其中8例（6名男孩和2名女孩）的GJB1基因被证实具有致病性突变。大多数CMTX1儿童在婴儿期或幼儿期出现步态障碍，尽管3例表现出非典型特征：男孩12岁时有手震颤，男孩3岁时有感音神经性听力减退的女孩以及男孩短暂性中枢神经系统紊乱后10岁时换气过度，尽管回想起来他总是措手不及。临床特征包括脚趾行走（8个中的3个），跟腱挛缩（5个），运动发育延迟（3个），频繁跌倒（4个），手无力（2个），手震（3个）和脚踝扭伤（2个）。体格检查的结果包括：大肠凹陷（8个中的5个），下肢远端消瘦（4个），上肢远端消瘦（5个），脚跟行走困难（6个），下肢远端无力（6），上肢远端无力（3），踝关节抽搐（7）和远端感觉减退（3）。3个男孩的神经传导速度研究范围为30至50 m / s，1个女孩的神经传导速度研究范围为41至46 m / s。听力损失的女孩没有其他神经系统异常。两名患者的腓肠神经活检显示髓鞘神经纤维密度降低，髓鞘薄薄和洋葱鳞茎形成减少。1名患者的肌肉活检显示神经原性改变，纤维大小明显变化，且1型纤维占优势。五名专心的产妇母亲神经系统检查异常，上肢和下肢远端消瘦，足部畸形无力。一个女孩和一个不相关的母体母亲反复发生病理性骨折，这是一个不寻常的特征。上肢远端无力（3），踝关节无力（7）和远端感觉减退（3）。3个男孩的神经传导速度研究范围为30至50 m / s，1个女孩的神经传导速度研究范围为41至46 m / s。听力损失的女孩没有其他神经系统异常。两名患者的腓肠神经活检显示髓鞘神经纤维密度降低，髓鞘薄薄和洋葱鳞茎形成减少。1名患者的肌肉活检显示神经原性改变，纤维大小明显变化，且1型纤维占优势。五名专心的产妇母亲神经系统检查异常，上肢和下肢远端消瘦，足部畸形无力。一个女孩和一个不相干的承运人母亲再次发生病理性骨折，这是一个不寻常的特征。上肢远端无力（3），踝关节无力（7）和远端感觉减退（3）。3个男孩的神经传导速度研究范围为30至50 m / s，1个女孩的神经传导速度研究范围为41至46 m / s。听力损失的女孩没有其他神经系统异常。两名患者的腓肠神经活检表明髓鞘神经纤维密度降低，髓鞘薄和洋葱鳞茎形成减少。1名患者的肌肉活检显示神经原性改变，纤维大小明显变化，且1型纤维占优势。五名专心的产妇母亲神经系统检查异常，上肢和下肢远端消瘦，足部畸形无力。一个女孩和一个不相关的母体母亲反复发生病理性骨折，这是一个不寻常的特征。3个男孩的神经传导速度研究范围为30至50 m / s，1个女孩的神经传导速度研究范围为41至46 m / s。听力损失的女孩没有其他神经系统异常。两名患者的腓肠神经活检表明髓鞘神经纤维密度降低，髓鞘薄和洋葱鳞茎形成减少。1名患者的肌肉活检显示神经原性改变，纤维大小明显变化，且1型纤维占优势。五名专心的产妇母亲神经系统检查异常，上肢和下肢远端消瘦，足部畸形无力。一个女孩和一个不相关的母体母亲反复发生病理性骨折，这是一个不寻常的特征。3个男孩的神经传导速度研究范围为30至50 m / s，1个女孩的神经传导速度研究范围为41至46 m / s。听力损失的女孩没有其他神经系统异常。两名患者的腓肠神经活检表明髓鞘神经纤维密度降低，髓鞘薄和洋葱鳞茎形成减少。1名患者的肌肉活检显示神经原性改变，纤维大小明显变化，且1型纤维占优势。五名专心的产妇母亲神经系统检查异常，上肢和下肢远端消瘦，足部畸形无力。一个女孩和一个不相干的承运人母亲再次发生病理性骨折，这是一个不寻常的特征。听力损失的女孩没有其他神经系统异常。两名患者的腓肠神经活检显示髓鞘神经纤维密度降低，髓鞘薄薄和洋葱鳞茎形成减少。1名患者的肌肉活检显示神经原性改变，纤维大小明显变化，且1型纤维占优势。五名专心的产妇母亲神经系统检查异常，上肢和下肢远端消瘦，足部畸形无力。一个女孩和一个不相关的母体母亲反复发生病理性骨折，这是一个不寻常的特征。听力损失的女孩没有其他神经系统异常。两名患者的腓肠神经活检显示髓鞘神经纤维密度降低，髓鞘薄薄和洋葱鳞茎形成减少。1名患者的肌肉活检显示神经原性改变，纤维大小明显变化，且1型纤维占优势。五名专心的产妇母亲神经系统检查异常，上肢和下肢远端消瘦，足部畸形无力。一个女孩和一个不相关的母体母亲反复发生病理性骨折，这是一个不寻常的特征。五名专心的产妇母亲神经系统检查异常，上肢和下肢远端消瘦，足部畸形无力。一个女孩和一个不相关的母体母亲反复发生病理性骨折，这是一个不寻常的特征。五名专心的产妇母亲神经系统检查异常，上肢和下肢远端消瘦，足部畸形无力。一个女孩和一个不相干的承运人母亲再次发生病理性骨折，这是一个不寻常的特征。

临床变异

Spira等（1979）报道了一个来自南澳大利亚州的家庭，其中有10个男性的X连锁隐性遗传性脊髓小脑变性。共济失调的发病年龄在第一个或第二个十年，其中两个最年长的患者成年后便坐轮椅。小脑特征包括步态和肢体共济失调，意向性震颤，子宫发育不良，肌张力障碍性运动障碍，构音障碍和眼球震颤。其他特征还包括阴囊，脊柱侧弯，缺乏足踝反射的反射亢进，足底responses肌反应和肌肉萎缩。仅在2名年龄最大的患者中发现远端位置和振动感降低。运动神经传导速度降低，感觉神经传导研究显示潜伏期延长和振幅降低。神经神经活检显示大直径纤维的密度明显降低。1名患者的尸检结果显示，小橄榄广泛损失小脑Purkinje细胞，橄榄下神经元和髓磷脂损失，脊髓小脑束，后柱和皮质脊髓束损失髓磷脂。情报不受影响。Caramins等（2013年）报道了斯皮拉等人研究的家庭的后续行动（1979）。体格检查的4个可用的受影响男性显示出一致的表型，包括小脑体征，锥体束特征和感觉运动神经病变的体征，这已通过电生理学研究得到证实。1例患者的脑部MRI表现为小脑和脊髓萎缩。接受检查的一位67岁无症状专心女性携带者表现出轻微的脚后跟共济失调，步态障碍和踝关节抽搐。外显子组测序显示GJB1基因的错义突变（P58S; 304040.0022）与该家族的疾病隔离。

中枢神经系统参与

有中枢神经系统参与CMTX1的研究（Panas等，1998；Marques等，1999），而没有（Stojkovic等，1999；Nicholson等，1998）则在MRI上出现脑部异常。Schelhaas等（2002年）介绍了一个14岁的CMTX1男孩，在发烧后发展为亚急性呼吸窘迫和假性球囊综合症。脑部MRI显示融合的脑白质病变。该患者的临床特征和脑白质病变自发缓解。

Hanemann等（2003）报道了一个家庭，其中3名成员受到X连锁CMT的影响。除经典的CMT临床表现外，所有3例患者均具有短暂的CNS症状，与MRI上的短暂和可逆性白质病变相关。中枢神经系统症状包括瘫痪，单瘫，四肢瘫痪，构音障碍，失语症和颅神经麻痹。

泰勒等（2003年）报道了一个12岁的男孩，他患有X联动性CMT，在3天内连续3次出现短暂性神经功能障碍，每次发作之间完全恢复。缺乏症包括面部麻木，面部和四肢麻痹，构音障碍，完全性运动性失语和呕吐反射丧失。MRI显示后额叶和顶叶白质异常信号，在11周后有所改善。

▼ 遗传
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Herringham（1889）报告了一个家族，其中有20个受累男性，世代共有4代。Erwin（1944）在5代中观察到7例与性相关的隐性遗传。Woratz（1964）（Becker，1966引用）研究了一个存在X连锁显性遗传的家庭。6代中有大量人受到影响。十个受影响的父亲只影响了女儿（15个），只有正常的儿子（8个），而26个受影响的母亲影响了儿子（23个）和受影响的女儿（21个）以及未受影响的后代。男性比女性受到的影响更大。

Gal等人报道的大型种（1985年）据说遵循完整的X连锁显性遗传，而Goonewardena等人描述的大家族（1988年）显示X连锁不完全的显性遗传，在受影响的男性或女性携带者的女儿中表达不同。Bergoffen等（1993年）指出，这种形式的CMT是X连锁显性状态，具有不完全的渗透性。

▼ 诊断
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黑山等（2011年）报道了使用外显子组测序来鉴定患有Charcot-Marie-Tooth病且遗传模式可疑的大家庭的受累成员中GJB1基因（V95M；304040.0011）的突变。受影响的个体具有该病的典型特征，发病于14至40岁之间，远端感觉障碍，肌肉无力和萎缩影响上肢和下肢。神经传导速度处于中等范围。

▼ 测绘
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De Weerdt等（1976）排除了X链CMT与Xg基因座的紧密连接。Iselius和Grimby（1982）报道了一个较大的血统书。排除了与色盲的紧密联系。对沃拉兹（Woratz，1964年）报道的原始家族的重新研究，谱系极为广泛，Gal等（1985）发现了与多态性DNA探针DXYS1（pDp34）紧密连接的建议，该探针位于X的近端长臂（Xq13-q21）上。在0.0重组下，lod得分为1.358。通过Fischbeck等人的工作证实了区域分配（1985年，1986年），Beckett等人将该疾病称为X连锁神经病（1985年，1986年），将其链接到DXYS1。贝克特等（1985，1986）建议，CMTX1（和DXYS1）可以是远端PGK1（311800）在带Xq13。

使用DNA标记，Fischbeck等（1986）在X连锁神经病的4个家庭中进行了连锁研究。在每种情况下，他们都证实了X连锁而不是常染色体显性遗传疾病的性别限制表达。此外，尽管临床上家族间差异很大，但每个家族的神经病基因都位于同一区域，靠近DXYS1和X染色体着丝粒，因此它们可能代表相同或等位基因疾病。他们的一个家庭是居住在宾夕法尼亚州雄鹿县的意大利裔。这个家庭发病很早，逐渐发展。其中一些受影响的人伴有耳聋（Cowchock等，1985；Sladky和Brown，1984）。参见310490。他们的家庭2最初由Allan（1939）所描述，因此具有极大的历史意义；Rozear等人对该家族进行了重新研究（1987）。第三个家庭是比利时的Fryns和Van den Berghe（1980）所描述的。第四家族以前没有报道。

凯利等（1987）提出的数据表明Charcot-Marie-Tooth病和Kennedy脊髓性肌萎缩症（313200），都与DXYS1相关，位于该标记的相对两侧。Goonewardena等（1987年）发现在CMTX1和DXYS1之间的连锁，在theta = 0.0时，lod的峰值得分为5.05。因为霍奇森等。Goonewardena等人（1987）发现患有脉络膜炎（303100）和智力低下但没有CMTX 的男性中DXYS1的缺失（1987）得出结论，CMTX基因座接近DXYS1，并且大概是脉络膜炎。在后续的北卡罗莱纳州的家庭最初是由报告的艾伦（1939年），Rozear等（1987）提出了13位受影响男性和25位专心或可能的杂合女性的数据，记录了男性疾病的毁灭性和女性携带者临床参与程度的高度变化。DNA标记的研究与该基因在DXYS1区域中的位置一致。他们的数据与其他家庭的数据相结合，得出lod得分在theta = 0.05时为3.614，在theta = 0.10时为5.753。Goonewardena等（1988）增加了进一步的数据。

在一个大型的苏格兰亲戚中，Fairweather等人（1988）中发现的3.34 LOD评分为零重组为联动PGK1（311800）。在一个苏格兰家庭中，Haites等人（1989年）发现与DXYS1连锁的重组分数为0.03的lod得分为0.03，与PGK1连锁的零重组的lod得分为3.34。Mostacciuolo等（1991）提出了一个意大利大家庭的数据，该家庭支持X染色体周围区域的连锁。Bergoffen等人使用4个可变的短序列重复标记以及RFLP标记（1993）将CMTX基因定位到PGKP1（Xq11.2-q12）和DXS72（Xq21.1）之间的近端Xq段，在DXS453处最大多点lod得分为15.3（theta = 0.0）。Fain等人在研究4个多世代CMTX家庭中，使用了来自X染色体周围区域的12个高度多态性的短串联重复序列标记（1994年）改进了CMTX在DXS337和DXS441之间的定位，PGK1位于DXS441的远端。Le Guern等（1994年）对X型显性Charcot-Marie-Tooth病的大家庭进行了连锁分析。多点连锁分析将负责的基因定位在雄激素受体基因（313700）和DXYS1之间，在DXS453处的最高lod得分为4.60。

▼ 分子遗传学
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在来自8个CMTX家庭的受影响人群中，Beroffen等人（1993）证明了连接蛋白32基因中的点突变（例如304040.0001）。识别出突变的家庭包括威廉· 艾伦（ William Allan，1939）进行的一项研究，威廉· 阿伦（ William Allan）（1939）指出，这种疾病是一些实体之一，例如痉挛性截瘫和色素性视网膜炎，在某些家族中表现出常染色体显性遗传，而在某些家族中则显示出常染色体隐性遗传。其他，还有X链接的继承。

Tabaraud等（1999年）报道发现脱髓鞘突出是X连锁Charcot-Marie-Tooth病的病因，该病是一名71岁晚期发病的妇女。电生理学研究表明运动传导速度的不均匀减慢和复合动作电位的分散，这表明脱髓鞘过程已被神经活检所证实。这样的电生理特征在遗传性神经病中是不常见的，并且在获得性慢性脱髓鞘性神经病中更常见。发现该患者的connexin-32基因具有截短突变，预计会产生102个密码子的蛋白质，而不是正常的283个密码子（304040.0013）。作者指出，在其他报道的病例中，CMTX的病理学被不同地解释为轴突，脱髓鞘或显示两种特征。

Casasnovas等（2006年）在来自西班牙或葡萄牙裔的34个CMT家庭的59例患者中鉴定出34个GJB1突变，包括6个新突变。细胞外环结构域受到64.6％的突变影响。

关联待确认

有关Charcot-Marie-Tooth病的X连锁中间形式与DRP2基因变异之间可能关联的讨论，请参见300052.0001。

▼ 基因型/表型的相关性
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害羞等（2007年）评估了73位年龄在9至76岁之间的CMTX1男性患者，这些患者共有28个不同的GJB1突变。两名患者的GJB1基因完全缺失，其他所有患者的截短或错义突变均影响该蛋白的各个区域。在最初的20年中，残疾相对较轻，但无论突变如何，在60岁以后都发展为严重残疾。疾病严重程度与特定突变之间没有相关性，并且在许多携带相同突变的患者中差异很大。而且，实际上，给定年龄的所有患者都具有相似的严重性评分，而与突变无关，并且缺失，错义和无义突变导致相似的表型。电生理研究表明，轴突丢失随着年龄的增长而发展，而传导减慢与年龄没有明显关系。功能障碍与运动轴突丢失有关。害羞等（2007）得出结论，GJB1突变导致功能丧失。

▼ 人口遗传学
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安倍等（2011年）在227名日本人脱髓鞘CMT患者中有19名（8.5％）和在127名日本人轴突CMT患者中有6名（4.7％）发现了GJB1突变。

Kim等在527个与韩国无关的CMT家庭中，有28个（5.3％）（2012）在GJB1基因中鉴定出23种不同的突变（参见例如304040.0005和304040.0011）。九个突变是新颖的。突变影响了44％的家庭的蛋白质的细胞外2（EC2）结构域。