骨形态发生蛋白7

骨形态发生蛋白7是调控分子的转化生长因子β（见TGFB1，190180）超家族的成员。参见112265。

细胞遗传学位置：20q13.31
基因座标（GRCh38）：20：57,168,752-57,266,640

▼ 克隆和表达
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Ozkaynak等（1990）纯化了一种新型的牛成骨蛋白同源物，他们称之为“成骨蛋白-1”（OP1）。作者使用肽序列克隆了OP1的人类基因组和cDNA克隆，后来命名为BMP7。BMP7 cDNA预测了包含分泌信号序列的431个氨基酸的多肽。

使用牛Bmp6（112266）筛选U2-OS细胞系cDNA文库，然后重新筛选引物延伸的U2-OS细胞系cDNA文库，Celeste等（1990）克隆了BMP7。推导的全长431个氨基酸的蛋白包含一个疏水的前导序列，其后是一个前蛋白区和一个带有3个潜在N-糖基化位点的C端成熟域。序列比较表明BMP2（112261），BMP5（112265），BMP6和BMP7形成BMP亚家族。

Marker等（1995）研究了被Holt-Oram综合征（142900）突变破坏的解剖部位的BMP7转录本的分布。他们发现Holt-Oram患者的所有结构都发生了改变，其中BMP7的表达发生了变化，包括心脏，前肢和远端的前肢，锁骨和肩cap骨以及其他未受影响的组织。

Solursh等（1996年）通过与大鼠胚胎的组织学切片杂交，研究了OP1的发育和时间表达，该过程为3天，包括从原始条纹阶段到早期肢芽阶段。在第E11.5天在视神经小泡的神经上皮中检测到OP1表达，并且OP1的表达仅限于假定的神经视网膜和晶状体发育中。他们从E12.5-E13.5发现在神经视网膜，晶状体和发育中的角膜中表达。

▼ 测绘
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哈恩等（1992）通过使用cDNA探针研究人-啮齿动物体细胞杂种系，将BMP7基因定位于人20号染色体。BMP2（112261）也对应到20号染色体（1995年）通过种间回交作图法将小鼠Bmp7分配给了远端染色体2。Marker等（1995）提出人的BMP7基因可能在20q13.1-q13.3上，这是由于小鼠中的Bmp7基因位于Ada（608958），定位于20q12-q13.11和Pck1之间的事实（261680），本地化为20q13.2-q13.31。

Gross（2015）根据BMP7序列（GenBank AK291186）与基因组序列（GRCh38）的比对，将BMP7基因定位到20q13.31号染色体。

▼ 基因功能
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贝克等（2001）显示重组人BMP5和BMP7在培养的大鼠上颈神经元中孤立引起树突状生长。它们的作用不是累加的。

You和Kruse（2002）研究了TGFB家族成员激活素A（147290）和BMP7 诱导的角膜成纤维细胞分化和信号转导。他们发现激活素A诱导SMAD2（601366）磷酸化，而BMP7诱导SMAD1（601595）磷酸化，两者均被卵泡抑素（136470）抑制。用反义SMAD2 / SMAD3转染（603109）阻止了激活素诱导的α平滑肌肌节蛋白的表达和积累。作者得出结论，TGFB蛋白在角膜中具有不同的功能。激活素A和TGFB1（而非BMP7）是角化细胞分化的调节剂，可能在成纤维细胞转分化过程中发挥作用。SMAD2 / SMAD3信号转导似乎在调节肌肉特异性基因中很重要。

程等（2003）测量了14种人类BMPs在小鼠多能干细胞系，小鼠间充质干细胞系和成熟的人类成骨细胞系中诱导成骨转化的能力。通过测量碱性磷酸酶（见171760），骨钙素（112260）和BMP刺激后基质矿化的诱导来确定成骨活性。除BMP3（112263）和BMP12（604651）外，所有BMP 都能刺激成熟成骨细胞中的碱性磷酸酶活性。BMP7能够诱导多潜能和间充质干细胞中成骨细胞分化的所有标记物。然而，BMP7是比BMP2，BMP6和BMP9（GDF2; 605120）弱的诱导剂。

连合神经元在脊髓发育过程中从腹板向腹侧延伸其轴突。顶板是在体外使连合轴突定向的可扩散驱避剂的来源，表明它可能在体内调节连轴突的轨迹。在啮齿动物顶板中表达的3种BMP中，Bmp7而非Bmp6或Gdf7（604651）模仿了体外顶板的驱避活性（Augsburger等，1999）。使用缺少单独Bmp7，Bmp6和Gdf7或成对组合缺少Bmp7，Bmp6和Gdf7的小鼠的屋顶组织，Butler和Dodd（2003）研究表明，顶板细胞需要Bmp7和Gdf7来保证体内连合轴突生长的保真度。Bmp7和Gdf7在体外异源二聚体，并且Gdf7增强了Bmp7的轴突定向活性。Butler and Dodd（2003）得出的结论是，GDF7 / BMP7异二聚体可作为顶板衍生的驱避剂，可建立连合轴突的初始腹侧轨迹。

在调节肾小球纤维化的肾小球系膜细胞中，BMP7主要通过防止TGFB依赖的基质降解下调和纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI1或SERPINE1; 173360）上调来抑制TGFB诱导的纤维化。Wang和Hirschberg（2004）使用培养的鼠系膜细胞，发现重组人BMP7的应用减少了Smad3的核积累并阻止了Caga（S100A8; 123885）（Smad3靶标）的报告基因的Tgfb / Smad3依赖性上调。Smad5（603110）是系膜细胞中首选的BMP7诱导的受体激活的SMAD。敲除小鼠系膜细胞中的Smad5会削弱BMP7干扰Caga报告基因的Tgfb依赖性激活或Tgfb诱导的Pai1积累和分泌的能力。击倒Smad5还减少了抑制性Smad6的BMP7依赖性上调（602931）。Wang和Hirschberg（2004）得出结论，BMP7以需要SMAD5的方式反对TGFB依赖性系膜纤维化，并涉及SMAD5下游的抑制性SMAD6的激活和SMAD3核的减少。

Zeisberg等（2007年）表明，心脏纤维化与源自内皮细胞的成纤维细胞的出现有关，提示内皮-间质转化（EndMT）类似于在胚胎心脏房室垫形成过程中发生的事件。TGFB1诱导内皮细胞进行EndMT，而BMP7保留了内皮表型。在压力超负荷和慢性同种异体移植小鼠模型中，重组人BMP7的全身给药显着抑制了EndMT和心脏纤维化的进展。Zeisberg等（2007年）结论认为EndMT有助于心脏纤维化的发展，重组人BMP7可用于抑制EndMT并干预与纤维化有关的慢性心脏病的发展。

Adams等人使用表达Bmp7启动子各部分的转基因小鼠（2007年）在发育中的虹膜，肾收集管和四肢间充质中鉴定了一个内含子1中的调控岛，该岛控制着一个报告基因的表达。该调节元件在人类和陆生脊椎动物中高度保守，但在水生脊椎动物中却不存在。在该元件内的选择性缺失和定点诱变揭示了关键的Foxd3（611539）结合位点，该位点对于肢体，中脑-后脑交界和Wolffian导管中Bmp7报告基因的表达至关重要。

曾等（2008年）证明，尽管BMP家族的某些成员支持白色脂肪细胞分化，但即使在没有通常需要的激素诱导混合物的情况下，BMP7也会单独促进棕色脂肪细胞的分化。BMP7激活棕色脂肪形成的完整程序，包括诱导棕色脂肪命运PRDM16（605557）和PGC1A 的早期调节剂，棕色脂肪定义标记解偶联蛋白1（UCP1; 113730）的表达增加以及脂肪形成转录因子PPAR-γ（601487）和CCAAT /增强子结合蛋白（C / EBP;参见116897），以及通过p38促分裂原激活蛋白激酶（MAPK14; 600289）诱导线粒体生物发生）和PGC1依赖性途径。此外，BMP7触发了间充质祖细胞对棕色脂肪细胞谱系的承诺，并将这些细胞植入裸鼠体内导致了脂肪组织的发展，其中脂肪组织主要是棕色脂肪细胞。Bmp7基因敲除小鼠胚胎显示缺乏褐色脂肪，几乎完全没有UCP1。腺病毒介导的BMP7在小鼠中的表达导致棕色（而非白色）脂肪量显着增加，并导致能量消耗增加和体重增加减少。曾等（2008年）得出的结论是，他们的数据揭示了BMP7在体内和体外促进褐色脂肪细胞分化和生热中的重要作用，并提供了潜在的肥胖症治疗新方法。

通过数据库分析，Long等（2013）确定了小鼠Bmp6，Bmp7和Bmpr1b的3-prime UTR中microRNA-22（MIR22; 612077）的潜在结合位点（603248）。Western印迹分析检测到用Mir22转染的小鼠肾成纤维细胞Bmp6和Bmp7明显下调。记者基因检测和Mir22下拉实验证实Bmp6，Bmp7和Bmpr1b转录物是Mir22靶标。此外，作者还确定了小鼠Mir22启动子区域中3个潜在的BMP响应元件。定量RT-PCR分析显示，用BMP6处理人胚胎成纤维细胞后，MIR22表达增加，这表明存在负反馈回路。

▼ 生化特征
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晶体结构

Groppe等（2002年）报道了结合到BMP7 的拮抗剂头蛋白（NOG；602991）的晶体结构，这表明头蛋白通过阻断I型和II型受体结合表位的分子界面来抑制BMP信号传导。Noggin的位点特异性变体的BMP7结合亲和力与雏鸡肢体发育中骨形成和凋亡的改变相关，表明noggin通过将其配体螯合在非活性复合物中来发挥功能。头蛋白支架包含类似于BMPs的胱氨酸（半胱氨酸的氧化形式）的结拓扑。因此，Groppe等（2002）得出结论，配体和拮抗剂似乎是从一个共同的祖先基因进化而来的。

▼ 动物模型
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Dudley等（1995）发现无Bmp7的小鼠表现出仅限于肾脏和眼睛的严重缺陷。在妊娠中期及以后，Bmp7-null胚胎很容易通过严重的眼缺陷加以鉴别，这些缺陷包括双侧眼球过失，单侧眼球眼和单侧小眼球以及双眼小眼球。没有其他头部结构受到影响。晚期妊娠突变体和活产突变体表现出严重的双侧肾脏发育异常，通常伴有大量输尿管。性腺和肾上腺不受影响。一部分Bmp7-null突变体显示单侧后肢多指，第七对肋中的一个或两个都无法融合到胸骨。绝大部分Bmp7无效小鼠在出生后的第一天就死亡，可能是由于肾功能衰竭，没有一个存活超过10天。

耶拿（Jena）等（1997年）发现，Bmp7的失活会损害从骷髅到尾巴的轴向骨骼的发育，在类蝶骨和类固醇软骨中造成孔洞，并且除了导致眼和肾缺陷外，还会延迟骨骼的骨化。

富勒等（2007）发现成年大鼠脊髓中Bmp4（112262）和Bmp7在化学诱导的脱髓鞘病变部位迅速增加。Bmp蛋白刺激成熟星形胶质细胞中的Smad（参见，例如，SMAD1; 601595）激活，导致硫酸软骨素蛋白聚糖的表达增加和神经胶质瘢痕形成。

铃木等（2008）显示，Dlx5（600028），Dlx6（600030），p63（TP63; 603273）和Bmp7（假定的p63靶基因）均在发育中的小鼠尿道板中表达。p63，Bmp7或Dlx5和Dlx6的靶向失活导致小鼠尿道形成异常。

使用条件基因敲除小鼠，风间等（2008）发现肾小球足细胞缺乏Bmp7表达会损害发育中的近端小管的细胞增殖。