肌张力障碍

DST基因编码dystonin（一种大蛋白，是plakin蛋白家族的成员），桥接细胞骨架细丝网络。不同的DST转录本在中枢神经系统，肌肉和皮肤中表达（Edvardson等人，2012年的摘要）。

细胞遗传学位置：6p12.1
基因座标（GRCh38）：6：56,457,995-56,954,829

▼ 克隆和表达
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皮肤的基底膜区域的成分之一是230-240kD糖蛋白，它在水疱性疾病大疱性类天疱疮中用作自身抗原。斯坦利等（1988）通过免疫筛选人表皮角质形成细胞cDNA文库分离了编码大疱性类天疱疮抗原的C-末端区域的2.2-kb cDNA。泽村等（1990）分离了编码人BPAG1的cDNA。

肌张力障碍（dt）是小鼠的一种遗传性神经退行性疾病，可导致感觉性共济失调（请参阅动物模型）。布朗等（1995年）克隆了一种名为dystonin的小鼠dt候选基因，该基因主要在dt小鼠的背根神经节和其他神经变性部位表达。他们发现，dystonin基因编码由大疱性类天疱疮抗原1蛋白组成的N端肌节蛋白结合结构域和C端部分。dystonin和Bpag1是同一转录单位的一部分。在小鼠中，张力素cDNA以至少2种神经亚型的形式出现，这些亚型是通过在基因的5个引物末端进行外显子的可变剪接产生的。这些cDNA包含与肌营养不良蛋白的肌节蛋白结合基序具有显着序列相似性的N末端结构域（300377），α-肌节蛋白（102575和102573）和β-血影蛋白（182870）。

Brown等人使用小鼠张力调节蛋白的5-prime部分筛选视网膜cDNA文库，然后筛选胎儿脑cDNA文库（1995）克隆了2个人肌张力蛋白变异体的5个主要神经特异外显子，它们与先前克隆的BPAG1编码区剪接。这些变体在其5个引物的末端不同，但都编码具有N端肌节蛋白结合域的蛋白质。2种人肌营养不良蛋白同工型的N末端部分与其小鼠同源物的相应区域具有超过96％的同一性。

杨等（1999）指出，人BPAG1基因编码2个神经元剪接变体BPAG1n1和BPAG1n2，它们编码含有N端肌节蛋白结合域的蛋白质，而表皮剪接变体BPAG1e编码缺乏N端肌节蛋白的蛋白质。绑定域。他们克隆了第三个人类BPAG1神经剪接变体BPAG1n3，该变体编码缺少肌节蛋白结合域的蛋白质。

梁等（2001）确定了小鼠Bpag1的4个剪接变体。它们编码的蛋白质大小从2,611到7,169个氨基酸不等，并且其域结构也不同。这些结构域包括N端肌节蛋白结合结构域，plakin域，卷曲螺旋杆结构域，2个不同的中间丝结合域，长的血影蛋白重复序列​​和C末端微管结合域。小鼠组织的RNA印迹分析揭示了Bpag1变体的组织特异性表达。

通过RT-PCR和基因组序列分析，Okumura等（2002年）确定了几个新的人BPAG1变异体，它们编码具有不同域结构的1,740至5,172个氨基酸的蛋白质。使用对应于特定BPAG1域的探针对人体组织进行Northern印迹分析，检测到以组织特异性方式表达的多个BPAG1转录本。总体而言，BPAG1表达在骨骼肌和培养的角质形成细胞中最高。使用针对特定BPAG1域的抗体进行的免疫荧光显微镜检查显示，含有plakin域，杆域或C端球状域的BPAG1同工型在人皮肤的基底膜区域表达，该区域存在半桥粒。上皮细胞也用抗plain结构域抗体染色。

通过RT-PCR，Kazerounian等（2002年）调查了几个plakin家族成员的组织分布，包括periplakin（602871），plectin（601282），desmoplakin（125647），表皮BPAG1和envoplakin（601590）。表皮BPAG1变体是唯一显示出严格的角质形成细胞表达的朴素家族成员。

刘等（2003年）确定了一种新型的神经元特异性人类BPAG1亚型BPAG1n4。不同于其他3种神经元同工型，它们的N末端仅不同，BPAG1n4的C末端也不同。代替杆和中间细丝结合域，BPAG1n4具有中央ezrin（VIL2; 123900）-radixin（RDX; 179410）-moesin（MSN; 309845）（ERM）域和C端EF手Ca（2 +）结合基序，紧接在GAS2（602835）基序的上游。免疫组织化学分析将小鼠Bpag1n4定位到与感觉神经元中的微管相关的囊状结构。

▼ 基因功能
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Tamai等（1993）在BPAG1的5-prime区域发现了2个基序，潜在地赋予该基因角质形成细胞特异性表达。与几种非表达细胞类型相比，在表达内源基因的正常人表皮角质形成细胞中启动子/氯霉素乙酰转移酶（CAT）构建体的表达高约20倍，表明了此类元素的存在。用启动子/报告基因基因构建体的5个引物缺失克隆进行的瞬时转染鉴定出一个区域，该区域包含一个假定的组织特异性元件KRE2，该区域还赋予该分子下游截短的启动子表达组织特异性。但是，KRE2的突变衍生物不起作用。

感觉神经变性发生在Bpag1缺陷小鼠中，Bpag1是一种编码细胞骨架连接蛋白的基因，能够将神经元中间丝锚定在肌节蛋白细胞骨架上。虽然Bpag1 / null小鼠无法锚定神经丝（NFs），但Bpag1 / NF-null小鼠在没有NFs的情况下仍会退化。杨等（1999年）发现BPAG1n3，BPAG1神经剪接形式缺乏肌节蛋白结合域，绑定和稳定的微管。这种交互在功能上很重要。在小鼠和体外，缺乏BPAG1的神经元在轴突转移中表现出短小，混乱和不稳定的微管。BPAG1神经亚型代表与微管相关的蛋白质，如果缺失，则会导致毁灭性后果。此外，BPAG1可以在功能上解释长距离转移所必需的轴突微管的非凡稳定性。它的同工型将所有3个细胞骨架网络互连，这显然是神经元存活的关键。

Liu等人使用酵母2杂交分析，印迹覆盖结合测定和免疫共沉淀分析（2003年）表明BPAG1n4通过其ERM域直接与dynactin-1（DCTN1; 601143）相互作用。此外，Bpag1n4与dynactin / 动力蛋白（见DYNC1H1; 600112）复合体在小鼠感觉轴突中共定位。Bpag1n4和Dctn1之间的相互作用的破坏导致逆行轴突转移的严重缺陷。

刘等（2007年）发现，内体囊泡蛋白Retrolinkin通过BPAG1n4充当与动力蛋白/动力蛋白的束缚受体。Retrolinkin直接与BPAG1n4结合，而Retrolinkin膜相关结构域的缺失破坏了小鼠神经元的逆行囊泡转移。

▼ 基因结构
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Tamai等（1993）显示BPAG1基因具有大约9 kb的编码序列，由22个外显子组成，大小从78到2810 bp不等。ATG翻译起始密码子上游的5个主要区域包含几个假定的转录反应元件，包括2个可能赋予角质形成细胞特异性表达的基序。

奥村等（2002）报道BPAG1基因包含48个外显子。外显子1至6特定于BPAG1n变体，外显子7特定于BPAG1e变体。

▼ 测绘
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通过染色体原位杂交，Sawamura等人（1990）将BPAG1基因定位到6p12-p11染色体上。该分配得到杂交细胞DNA的Southern分析的支持。Minoshima等（1991年）同样使用流分类染色体的斑点杂交将BPAG1基因分配给6p。Minoshima等（1991）还研究了携带相互易位的t（6; 16）（q15; q24）的细胞，该细胞允许将BPAG1基因定位于6pter-q15。谷轮等（1993）证明了同源的鼠基因Bpag1位于1号染色体的近端区域，从而鉴定了人类6号染色体和小鼠1号染色体之间的一个新的同源区域。

▼ 分子遗传学
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遗传性第六感和自主神经病变

Edvardson等人 通过纯合性作图，然后在具有严重遗传性感觉和自主神经型VI型（HSAN6; 614653）的Ashkenazi犹太家庭中进行全外显子测序（2012）在DST基因（113810.0001）中鉴定了纯合的截短突变。该表型的特征是新生儿出现肌张力低下，呼吸困难和进食困难，缺乏精神运动发育，以及自主神经系统异常，包括不稳定的心血管功能，缺乏角膜反射导致角膜瘢痕形成，反射消失以及皮内注射组胺后缺乏轴突耀斑反应。所有3例患者均在2岁时死亡。

常染色体隐性表皮松解性Bullosa Simplex 2

在一个患有常染色体隐性表皮松解性大疱性单纯疱疹2（EBSB2; 615425）的科威特人中，格罗夫斯等人（2010）在DST基因（Q1124X; 113810.0002）中鉴定出纯合的截短突变。在200个种族匹配的染色体中未发现该突变。RT-PCR显示3-prime非翻译区的基因表达下降了约25％，而其他基因区域的表达仅略有下降。卷曲螺旋结构域仅在BPAG1-e和BPAG1-n亚型中表达，它们分别在皮肤和神经系统中表达。

Liu等人在一个来自近亲家庭的34岁伊朗妇女中患有大疱性表皮松解症（2012）在DST基因（R1249X; 113810.0003）中鉴定出纯合的截短突变。

▼ 动物模型
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BPAG1是由分层的鳞状上皮细胞制成的，它位于专门的整合素介导的黏附连接（半体）的内表面。郭等（1995）通过靶向敲除小鼠中的Bpag1基因，探索了BPAG1的功能及其与大疱性类天疱疮的关系。血球小体在其他方面是正常的，但它们缺少内板并且没有细胞骨架附着。尽管不影响细胞生长或对基底的粘附，但此变化损害了机械完整性并影响了迁移。出乎意料的是，这些小鼠还出现了典型的纯合肌张力障碍（dt / dt）小鼠严重的肌张力障碍和感觉神经变性。郭等（1995）结果表明，至少1株自发纯合肌张力障碍小鼠的Bpag1基因存在缺陷。郭等（1995年）提出的证据表明，小鼠1号染色体上的dt / dt基因座与Bpag1基因座相同。

布朗等（1995年）发现在dt基因座具有插入突变的小鼠和带有自发dt突变的小鼠的转基因菌株中，dystonin转录单元被部分缺失。他们还证明了第二个dt突变体中的肌张力蛋白转录异常。布朗等（1995）得出结论，dystonin基因的突变是dt小鼠的主要遗传损伤。他们提出，肌节蛋白的突变会由于肌节蛋白或神经丝网络的破坏而导致神经变性。

▼ 等位基因变异体（3个示例）：
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.0001神经病变，遗传感觉和自主神经，VI型（1个家族）
DST，1-BP DEL，14865A
Edvardson等人在一个具有遗传的感觉和自主神经型VI型（HSAN6; 614653）的近亲近亲Ashkenazi犹太家庭的受影响成员中（2012）在DST基因中鉴定了纯合的1-bp缺失（14865delA），导致从glu4955开始的移码和过早的终止预计会导致C末端502个氨基酸的丢失。该突变仅影响神经元和肌肉特定的DST亚型。在1,151名对照个体中未发现该缺失。通过纯合性作图，外显子组测序和Sanger测序确认突变。

.0002 EPIDERMOLYSIS BULLOSA SIMPLEX，常染色体显性遗传2
DST，GLN1124TER
格罗夫斯等人在一名38岁的科威特男子中患有常染色体隐性表皮松解性大疱性单纯疱疹2（EBSB2; 615425）（2010年）在DST基因第23外显子中发现纯合的c.3478C-T过渡，导致在卷曲螺旋结构域中发生gln1124-to-ter（Q1124X）取代。在200个种族匹配的染色体中未发现该突变。RT-PCR显示在3个主要区域的非翻译区域中基因表达降低了25％，其他基因区域的表达仅略有降低。卷曲螺旋结构域仅在BPAG1-e和BPAG1-n亚型中表达，它们分别在皮肤和神经系统中表达。尽管面部，躯干和更多近端四肢也受到影响，但患者终生有外伤引起的自发性水疱和糜烂的病史，尤其是影响他的脚踝和脚。他还患有指甲营养不良和中度龋齿，但头发是正常的，没有粘膜起泡史。皮肤活检的电子显微镜分析显示，血丝小体的离散异常，内部斑块形成不良，导致角蛋白丝与外部血丝小块斑块之间形成了一个透明区域，而没有显示出明显的异常。免疫荧光染色显示在真皮-表皮连接处和角质形成细胞中没有BPAG1-e。整联蛋白β-4（ITGB4;147557），PLEC1（601282）和COL17A1（113811）。

.0003流行性表皮单纯疱疹，常染色体显性遗传2
DST，ARG1249TER
Liu等人在一个来自近亲的常染色体隐性表皮松解单抗2（EBSB2; 615425）的近亲家庭中的一名34岁伊朗妇女中（2012年）鉴定出DST基因中的纯合c.3853A-T颠换，在卷曲螺旋结构域中导致arg1249-to-ter（R1249X）取代。在200个种族匹配的对照染色体中未发现该突变。该患者终生有轻度创伤引起的水疱史，主要是脚踝，脚，手和肘部的背侧，但没有头发，指甲，粘膜或生殖器受累。皮肤活检的电子显微镜检查显示，异常的血纤维小体的内部斑块形成较差，并且在角蛋白丝和外部血丝小块斑块之间存在一个透明区域。角蛋白细丝延伸至应形成内部斑块的位置，但不与任何附着结构相关。BPAG1-e的免疫染色显示患者皮肤样品中蛋白质完全缺失。