碳酸酐酶VA缺乏引起的高氨血症；碳酸酐酶VA

CA5A基因编码线粒体内碳酸酐酶，这对于为多种线粒体酶提供碳酸氢盐（HCO3-）至关重要（van Karnebeek等，2014）。

细胞遗传学位置：16q24.2
基因座标（GRCh38）：16：87,881,548-87,936,574

▼ 基因家族
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碳酸酐酶（CAs）是锌金属酶的一个家族。有关CA系列的背景信息，请参见114800。

▼ 克隆和表达
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Nagao等人使用可能编码线粒体碳酸酐酶的小鼠cDNA（1993）从人肝cDNA文库中分离出编码人CA V的全长cDNA克隆。N-末端序列直接在由cDNA转染的COS细胞中纯化的30 kD可溶性CA V上确定。这些序列数据表明，将前体多肽加工成成熟的人CA V涉及去除38个氨基酸的线粒体前导序列。长尾等（1993）发现，对于成熟的人CA V推导的267个氨基酸序列与先前表征的人CA的氨基酸序列同源性为30-49％，与从小鼠cDNA为CA5推导的氨基酸序列同源性为76％。

通过RT-PCR分析，Fujikawa-Adachi等人（1999）仅在肝脏中检测到CA5，而在胰腺，肾脏，唾液腺和脊髓中检测到CA5B（300230），另一种线粒体碳酸酐酶，但在肝中未检测到。

长尾等（1994）证明了同源的老鼠和大鼠cDNAs都在转染的COS细胞中表达了CA活性。他们确定了N末端加工位点，这些位点被切割以产生在小鼠和大鼠肝脏中发现的成熟的31-kD和30-kD形式。赫克等（1994）描述了从鼠cDNA在细菌中表达的酶的动力学特性。

▼ 基因结构
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长尾等（1995）证明人CA5基因在大约50 kb的基因组DNA中包含7个外显子。外显子/内含子边界在与其他已知CA基因相同的位置。

▼ 测绘
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通过PCR分析人类/啮齿动物体细胞杂种的DNA，Nagao等（1993年）将CA5基因定位于人类16号染色体，该染色体与CA7所定位的染色体相同。由FISH，长尾等人（1995年）将CA5基因定位到16q24.3。他们还注意到一个未经处理的含有外显子3-7的假基因，并将其对应到16p12-p11.2。

Lakkis等（1997年）证明，小鼠同源物，象征Car5，对应到8号染色体。

▼ 分子遗传学
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van Karnebeek等在来自3个无关家庭的4例因碳酸酐酶VA缺乏而引起的早发性高氨血症（CA5AD；615751）中（2014）确定了CA5A基因（3个不同的纯合突变114761.0001 - 114761.0003），导致酶功能丧失。通过全外显子组测序发现了第一个家族的突变。该疾病的临床特征是婴儿期或幼儿期脑病急性发作。生化评估显示多种代谢异常，包括代谢性酸中毒和呼吸性碱中毒。其他异常包括低血糖症，血清乳酸和丙氨酸增加，以及必需的线粒体酶提供碳酸氢盐的证据受损。除了儿童早期的突发性急性事件外，该疾病还表现出相对较好的病程。

Diez-Fernandez等在96例早发性高氨血症患者中进行了研究（2016年）确定了10例具有CA5A基因双等位基因变异的患者。两名无关患者携带glu241-to-lys突变（E241K; 114761.0004）。

▼ 等位基因变异体（4个示例）：
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.0001碳酸酐酶VA缺乏症，由于
CA5A，SER233PRO
van Karnebeek等人在因碳酸酐酶VA缺乏症而导致血氨过多的比利时苏格兰血统的两个同胞中（CA5AD; 615751）（2014年）在CA5A基因中发现了纯合的c.697T-C过渡，导致在底物结合区附近的高度保守残基处发生了ser233-pro（S233P）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并通过Sanger测序证实的，与家族中的疾病隔离，并且在dbSNP（版本137）或外显子组测序项目数据库或100个内部外显子组或10中不存在。内部基因组。与野生型相比，在COS-7细胞中进行的体外功能表达研究表明，突变蛋白的水平降低，残留活性约为20％。突变蛋白还显示出温度敏感性，在40摄氏度时几乎失去了所有活性。这一发现与酶功能的丧失是一致的。

.0002碳酸酐酶VA缺乏症，由于
CA5A，555G-A
van Karnebeek等在一个男孩中生出了一个俄罗斯亲戚，患有碳酸酐酶VA缺乏症（CA5AD; 615751）（2014年）在CA5A基因第4外显子的最后一个碱基中鉴定出同义的c.555G-A过渡，导致剪接位点改变和第4外显子的读框内缺失。该缺失的转录本包含3个关键残基，可以预测导致酶活性显着受损或蛋白质错误折叠和降解。

.0003 VA引起的碳酸酐酶缺乏症，血友病
CA5A，4 KB DEL
van Karnebeek等在一个男孩中生于巴基斯坦近亲（家庭3），患有碳酸酐酶VA缺乏症（CA5AD；615751）（2014年）在CA5A基因中鉴定出纯合的4-kb缺失，导致第6外显子的缺失。来自患者的肝活检显示缺少CA5A蛋白。未受影响的父母对于缺失是杂合的。在患者的哥哥中也发现了纯合子缺失，据报道他的哥哥在17岁时没有重大健康问题，因此拒绝进一步评估。Van Karnebeek等（2014年） 注意到先证者在幼儿期后的良性临床过程，并建议哥哥在幼儿期表现较轻或病情表现为家族内变异，正如在其他先天性代谢错误中所观察到的那样。

Diez-Fernandez等（2016）确定了另外5个个体（患者10-14）的外显子6（c.619-3420_c.774 + 502del4078bp，NM_001739.1）的框内缺失。四名患者来自巴基斯坦家庭，其中一名是非近亲的；另一名来自印度。1名患者来自印度血统的印度裔家庭。

.0004 VA引起的碳酸酐酶缺乏症，血友病
CA5A，GLU241LYS
Diez-Fernandez等在2例碳酸酐酶VA缺乏症（CA5AD；615751）新生儿中，分别在5天和4天出现高氨血症危象（2016）报道了CA5A基因第6外显子在核苷酸721（c.721G-A，NM_001739.1）上的G到A转换，导致第241位密码子（E241K）被谷氨酸替换为赖氨酸。患者7来自近亲的孟加拉家庭，患者8来自近亲的巴基斯坦家庭。