羧肽酶A1

羧肽酶A（EC 3.4.2.1）是一种胰外肽酶。A1和A2（600688）形式是具有不同生化特性的单体蛋白。参见胰羧肽酶B（114852）。

细胞遗传学位置：7q32.2
基因组坐标（GRCh38）：7：130,380,493-130,388,107

▼ 克隆和表达
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Catasus等（1992）使用抗体筛选人胰腺cDNA的表达文库，克隆了A1形式的胰腺羧肽酶。cDNA包含一个编码419个氨基酸的阅读框，与大鼠和牛胰腺的A1形式非常相似。

羧肽酶A1是Velculescu等在胰腺中表达的基因之一（1995）一种用于基因表达系列分析（SAGE）的新颖方法。该方法允许对大量转录本进行定量和同时分析。为了证明该策略，从胰腺中分离出短的诊断序列标签（SST），进行串联并克隆。手动测序1,000个标签揭示了胰腺特征性的基因表达模式。还确定了对应于新标签的新的胰腺转录物。SAGE基于两个原则：首先，一个短核苷酸序列标签（9至10 bp）包含足以唯一识别转录本的信息；其次，SST的串联可通过对单个克隆中的多个标签进行测序，以串行方式高效地分析转录本。Velculescu等人使用SAGE（1995）研究人员发现，羧肽酶原A1是在胰腺转录物中最常发现的标签所代表的基因（7.6％）。作者建议SAGE应该允许在任何给定的细胞类型或组织中直接读出表达。他们设想了一种主要应用，可以比较各种发育和疾病状态下的基因表达模式。任何具有执行PCR和手动测序功能的实验室都可以为此目的执行SAGE。这项技术适用于自动测序仪，将允许在一个3小时的运行中分析1000多个转录本。

▼ 测绘
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蜂蜜等（1984年，1986年）发现一个8.6kb的人类DNA片段（通过CPA的大鼠cDNA探针检测）与7号染色体共分离。通过证明细胞中不存在人类DNA片段并缺失了cDNA，缩小了分配范围。 7q22-qter。通过研究小鼠仓鼠杂交细胞，Honey等人（1986）将CPA基因分配给小鼠6号染色体。胰蛋白酶（276000）也在人7q22-qter和小鼠6上（1990年）从已建立的7号染色体标记的多点连锁分析得出结论，羧肽酶最可能的位置是7q31-qter。它位于囊性纤维化的远端，距离约为12 cM。

Gross（2019）基于CPA1序列（GenBank BC005279）与基因组序列（GRCh38）的比对，将CPA1基因定位在7q32.2染色体上。

▼ 分子遗传学
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Witt等（2013）在德国发现组和3个复制组中分析了非酒精性慢性胰腺炎（见167800）（病例）和对照中的CPA1 。在944例德国病例中，有29例（3.1％）出现了功能受损的变体，在3,938例对照中有5例（0.1％）（OR = 24.9，p = 1.5 x 10（-16））。该关联在年龄小于10岁的受试者中最强（9.7％； OR = 84.0，p = 4.1 x 10（-24））。在复制集中，来自欧洲的600例病例中有8个（1.3％）存在缺陷的CPA1变体，来自欧洲的2,432个对照组中有9个（0.4％）（p = 0.01）；230例病例中有5例（2.2％）来自印度，264例病例中有0例（p = 0.02）；日本的247例病例中有5例（2.0％），日本的341例对照组中有0例（p = 0.013。）。Witt等（2013年）有人认为，CPA1变体赋予胰腺炎风险增加的机制可能涉及错误折叠引起的内质网（ER）应激，而不是胰蛋白酶活性升高，正如对该疾病的其他遗传风险因素所见。

▼ 动物模型
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Hegyi和Sahin-Toth（2019）发现具有asn256-to-lys（N256K）突变的小鼠Cpa1对应于最常见的人类CPA1变体，当在HEK293T细胞中表达时被保留在细胞内并诱导ER应激，从而模拟了这种效应人类变种。与野生型相比，在Cpa1中具有N256K突变的纯合敲除的小鼠没有表现型改变，繁殖正常，并且体重增加，动力学相似。敲入小鼠的胰腺形态正常，但体重明显低于野生型。敲敲小鼠发展为自发性和进行性慢性胰腺炎，并在胰腺中表现出内质网应激的迹象。此外，敲除小鼠在病程中具有较高的血浆淀粉酶和胰内胰蛋白酶活性。