黄斑营养不良；CATENIN，α-1

E-钙粘着蛋白是一种跨膜糖蛋白，负责通过其胞外域中的Ca（2+）结合区域上皮细胞的物理连接。E-钙黏着蛋白介导的细胞之间的粘附受3种胞质蛋白（称为连环素α，β（见116806）和γ）的影响。这些连环蛋白被认为是通过钙粘蛋白胞质结构域将E-钙粘蛋白锚定到细胞骨架肌节蛋白束的连接子。该粘附复合物的功能障碍导致癌细胞与原发性肿瘤结节解离，因此可能促成癌症的侵袭和转移。海瑞克等（1991）和Nagafuchi等（1991）分离出编码102-kDα-连环蛋白（CAP102）的鼠cDNA。Oda等（1993）克隆和测序的人α-连环蛋白。他们发现它与小鼠具有广泛的同源性。平野等（1992）和Shimoyama等（1992年）表明，表达E-cadherin但只有少量异常大小的α-catenin的人肺癌细胞PC9最初以分离的细胞的形式生长，然后在被α转染后恢复了其细胞粘附力。 -catenin。Oda等（1993）在PC9中发现了2个α-连环蛋白的异常mRNA序列。一个是957bp的缺失，导致319个氨基酸的缺失，另一个是761bp的缺失，导致了移码。该缺失被认为是造成α-连环蛋白表达损失的原因。

古河等（1994）确定CTNNA1基因编码906个氨基酸。102 kD预测蛋白与鼠类同源物大小相同，这两种蛋白的氨基酸序列同源性为99.2％。通过逆转录PCR的分析表明该基因在正常组织中普遍表达。该基因表达为3.4kb的转录本。

细胞遗传学位置：5q31.2
基因座标（GRCh38）：5：138,753,424-138,935,033

▼ 基因结构
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古河等（1994）显示CTNNA1基因由16个编码外显子和至少一个5-prime非编码外显子组成。

▼ 生化特征
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晶体结构

在粘附连接中，α-catenin将钙粘蛋白/β-catenin复合物链接到基于肌节蛋白的细胞骨架。α-连环蛋白是溶液中的同二聚体，但与β-连环蛋白形成1：1异二聚体。Pokutta和Weis（2000）确定α-连环蛋白二聚化结构域的晶体结构，残基82至279。晶体结构显示α-连环蛋白通过形成4-螺旋束而二聚化，其中每个启动子贡献了两个反平行的螺旋。稍大的片段，含有57-264位残基，与β-catenin结合。由β-catenin的α-catenin结合区域连接到α-catenin残基57至264的N末端组成的嵌合体的晶体结构揭示了α-catenin和β-catenin之间的相互作用，并为理解粘附连接提供了基础部件。

▼ 测绘
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通过荧光原位杂交，Furukawa等（1994年）将CTNNA1基因定位到5q31。

McPherson等（1994）对来自人前列腺cDNA文库的部分α-连环蛋白cDNA进行测序，并利用这些数据通过PCR分析携带各种缺失的一组体细胞杂种对CTNNA1基因作图。他们得出结论，该基因位于5q21中段和5q22远端之间的片段中。Nollet等人解决了差异（1995），他表征了连环蛋白加工的假基因（CTNNAP1），该假基因显示了与连环蛋白功能基因（CTNNA1）的90％核苷酸序列同一性。作者通过荧光原位杂交将假基因定位于5q22，将功能基因定位于5q31。Guenet等（1995） 通过分析2种种间回交的子代中信息性DNA多态性的分离模式，将相应的小鼠基因（符号化为Catna1）定位到18号染色体。

▼ 基因功能
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Vasioukhin等（2001）检查了α-catenin蛋白消融在其他正常新生小鼠中的后果。当表面上皮α-catenin被消融时，毛囊发育受到阻碍，表皮形态发生受到显着影响，粘附连接形成，细胞间粘附和上皮极性均存在缺陷。发生分化，但表皮显示过度增殖，基底上有丝分裂和多核细胞。在体外，α-catenin无效的角质形成细胞接触抑制较弱，并迅速生长。这些差异不依赖于细胞间粘附，并且与角质形成细胞有条件地相反，后者对于另一种必需的细胞间粘附蛋白desmoplakin（DSP; 125647）。由于生长因子应答的异常，敲除的角质形成细胞表现出Ras-MAPK级联的持续激活。作者得出的结论是，通常归因于细胞周期调节基因缺陷的癌前病变特征可以通过破坏α-连环蛋白的功能来产生。

Van Aken等（2002年）研究了成视网膜细胞瘤和正常视网膜组织中的钙粘蛋白-连环蛋白复合物。在这两种情况下，他们都发现N-钙粘蛋白（114020）与α-和β-catenin相关，但与E-或P-cadherin不相关。此外，与正常视网膜相反，成视网膜细胞瘤细胞表达的N-钙粘蛋白/连环蛋白复合物分布不规则，与细胞骨架的连接较弱。在视网膜母细胞瘤中，该复合物充当入侵促进剂。

▼ 分子遗传学
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斑状黄斑营养不良2

Saksens等人 在来自3个无关家庭的患黄斑营养不良2型（MDPT2; 608970）的患病个体中（2016）在CTNNA1基因（错义突变鉴定杂116805.0001 - 116805.0003）与疾病隔离和控制或外显子组变异Server数据库都没有发现。

关联待确认

间质性删除全部或部分5q染色体是人类骨髓增生异常综合症（MDS）和急性髓细胞性白血病（AML）中常见的克隆染色体异常。Liu等人使用具有MDS或AML且有或没有5q染色体缺失的个体的原始白血病起始细胞（2007年）分析了5q31共同缺失区域内12个基因的表达，发现CTNNA1在5q缺失个体的细胞中的表达水平比未5q缺失个体的细胞或正常造血细胞的表达低得多。分析具有5q31区域缺失的HL-60髓样白血病细胞表明，保留的等位基因的CTNNA1启动子被甲基化和组蛋白脱乙酰化所抑制。HL-60细胞中CTNNA1表达的恢复导致增殖减少和凋亡性细胞死亡。刘等（2007年）得出结论，造血干细胞中CTNNA1肿瘤抑制基因的丢失可能提供了生长优势，有助于5q缺失的人MDS / AML。

丁等（2010年）描述了来自一名患有基底样乳腺癌的非裔美国人患者的4个DNA样品的基因组分析：外周血，原发性肿瘤，脑转移瘤和源自原发性肿瘤的异种移植。转移灶包含2个从头突变和原发性肿瘤中不存在的大缺失，并且明显丰富了20个共有突变。异种移植物保留了所有原发性肿瘤突变，并表现出类似于转移的突变富集模式。在所有3个肿瘤样品中均存在两个重叠的大缺失，包含CTNNA1。与原发肿瘤相比，转移和异种移植中突变频率和结构变异模式的差异表明，继发肿瘤可能源于少数具有原发肿瘤的细胞。

▼ 动物模型
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Lien等（2006）发现神经祖细胞表达α-E连环蛋白，而分化的神经元表达α-N连环蛋白（114025）。为了研究α-E连环蛋白在中枢神经系统（CNS）中的作用，Lien等人（2006年）创建了CNS特定的α-E连环蛋白缺失。杂合子与野生型同窝仔相似。在胚胎第12.5天，α-Ecatenin-null小鼠与同窝小鼠没有区别，但是到胚胎第13.5天，突变型大脑的总细胞数增加了40％。这些幼崽出生时体形较小，头部较大；出生后，这些动物的头部继续生长，但其身体发育迟缓。幼犬不能壮成长，并在2至3周龄时死亡。对α-E连环蛋白无效的脑的组织学分析显示严重的不典型增生和增生。心室带细胞散布在整个发育中的大脑中，形成浸润性肿瘤样肿块，表现出广泛的假性盘息，并形成类似于人髓母细胞瘤中荷马-赖特玫瑰花结的玫瑰花结，神经母细胞瘤，视网膜母细胞瘤，成纤维细胞瘤，神经细胞瘤和成骨细胞瘤肿瘤。α-E catenin-null胚胎的大脑皮层厚度和大小显着增加。发育异常的皮质祖细胞大量扩张，导致侧脑室定位的后部和腹侧移位。Lien等（2006年）发现，α-E连环蛋白无效的大脑中的增生是缩短的细胞周期和减少的神经祖细胞凋亡的综合结果。Lien等人使用微阵列方法（2006年）确定在α-E catenin无效的大脑中只有5个转录本被上调，而3个被下调。Fgf15（参见603891）和Gli1（165220）是2个表达上调最强的cDNA，它们是刺猬（hedgehog）途径的转录靶标（参见600725）。定量RT-PCR显示Gli1，Fgf15和Smoothened（601500）显着上调。Lien等（2006年）提出α-E连环蛋白将细胞密度依赖性粘附连接与发育刺猬途径连接，并且该连接可提供控制发育中的大脑皮层大小的负反馈回路。

Shibata等（2007）产生了数个家族性腺瘤性息肉病（FAP; 175100）小鼠系，它们在Apc基因（611731）的ser580到asp（S580D）截短突变中杂合了，并且发现有1系（19系）显示肠腺瘤的发病率降低（与其他行相比，少于5％）。他们确定了Ctnna1基因的缺失是19号Apc S580D / +小鼠中肿瘤抑制的原因，并且发现抑制仅在Ctnna1缺失与Apc S580D突变呈顺式构型时发生。在第19系Apc S580D / +小鼠中产生的所有腺瘤中，Apc和Ctnna1之间的体细胞重组保留了野生型Ctnna1等位基因。Shibata等（2007年）结论认为，在肿瘤起始过程中Ctnna1和Apc的同时失活抑制了19株Apc S580D / +小鼠中腺瘤的形成，这表明CTNNA1在肠腺瘤的起始中起着至关重要的作用。他们指出，来自具有侵袭或转移潜能的人类结肠肿瘤的证据已确定CTNNA1在晚期肿瘤发生中具有肿瘤抑制作用。因此，柴田等（2007）建议CTNNA1在肠道肿瘤发生中具有双重作用：在肿瘤起始中起辅助作用，在肿瘤进展中起抑制作用。

Li等（2012年）观察到诱导小鼠Ctnna1缺失后约8个月的进行性扩张型心肌病。诱导后3个月Ctnna3的表达增加（607667）表明Ctnna3可能至少部分补偿了小鼠心脏中Ctnna1的损失。

Saksens等（2016）在化学诱导的小鼠突变体tvrm5中鉴定出Ctnna1错义突变（L436P），并观察到视网膜色素上皮（RPE）的变化与蝴蝶状色素营养不良患者的平行，包括色素异常，局灶性增厚和病变增高，光激活反应降低。在tvrm5小鼠中的形态学研究表明，细胞脱落增加，并且存在大的多核RPE细胞，提示细胞间粘附和胞质分裂存在缺陷。

▼ 等位基因变异体（3个示例）：
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.0001黄斑营养不良，已图案，2
CTNNA1，LEU318SER
最初由Deutman等人描述，在荷兰大家庭中，患有斑纹黄斑营养不良2（MDPT2; 608970）的患者中（1970），Saksens等人（2016）在CTNNA1基因中鉴定出c.953T-C过渡（c.953T-C，NM_001903）的杂合性，导致在脊椎动物之间保守的残基处leu318-to-ser（L318S）取代。该突变与家族中的疾病隔离开来，并且在162个血统匹配的对照或Exome Variant Server数据库中找不到。

.0002黄斑营养不良，已图案，2
CTNNA1，ILE431MET
Saksens等人在荷兰有图案黄斑营养不良2（MDPT2; 608970）的母亲和儿子中（2016）在CTNNA1基因的第9外显子中鉴定出c.1293T-G转化（c.1293T-G，NM_001903）的杂合性，导致在脊椎动物中保守的残基处发生ile431-to-met（I431M）取代。在162个祖先匹配的对照或Exome Variant Server数据库中找不到该突变。

.0003黄斑营养不良，已图案，2
CTNNA1，GLU307LYS
Saksens等人在比利时有图案黄斑营养不良2（MDPT2; 608970）的母亲和女儿中（2016）在CTNNA1基因的外显子7中鉴定出c.919G-A过渡（c.919G-A，NM_001903）的杂合性，在脊椎动物之间保守的残基上导致了glu307-to-lys（E307K）取代。在162个祖先匹配的对照或Exome Variant Server数据库中找不到该突变。