视网膜动脉扭曲；胶原蛋白，IV型，α-1

COL4A1基因编码IV型胶原的α-1亚基。I，II和III型胶原蛋白（所谓的间隙性胶原蛋白）在许多方面与基底膜胶原蛋白不同。IV型胶原蛋白不形成有序的原纤维结构。而是由末端固定在一起的4个分子形成网状结构。二硫化物和典型的赖氨酰衍生的胶原交联都涉及（Kuhn，1982）。Crouch等（1980年）提出的证据表明IV型胶原蛋白含有2条不同的链。胶原IV分子是2条α-1链和1条α-2链的异源三聚体（Mayne等，1984）。α-2链在不同的位置编码（COL4A2; 120090）。

细胞遗传学位置：13q34
基因组坐标（GRCh38）：13：110,148,962-110,307,156

▼ 克隆和表达
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Pihlajaniemi等（1985）报道了与胶原蛋白IV的α-1链相对应的cDNA克隆的分离和鉴定。

▼ 基因结构
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Poschl等（1988）分离并测序了一个2.2kb的基因组片段，该片段含有COL4A1和COL4A2的5个主要末端外显子。发现这两个基因以相反的方向并排排列，仅相距127 bp。连接片段显然包含两个基因的启动子，如典型序列基序的存在所示。Poschl等（1988）解释发现表明，这两个基因有一个共同的双向启动子。

Soininen等（1988）发现COL4A1和COL4A2基因编码在来自基因座的相反的DNA链上，它们的位置非常接近，以至于它们之间可能只有42个碱基对分开。这是对来自复杂生物体的2个结构基因的首次描述，该复杂基因编码相同蛋白质分子的2条多肽链，但具有重叠的5个引物侧翼区域。具有简单基因组的简单生物的许多基因都在相反的DNA链上编码，因此这些基因要么重叠，要么一个基因嵌套在另一个基因中。

Tsonis和Goetinck（1988）指出了果蝇同源基因'spalt'与IV型胶原的α-1链的结构相关性。这可能反映了同源基因的细胞外产物在细胞间相互作用中的作用。Burbelo等（1988）在小鼠中发现了类似的情况，胶原蛋白基因以头对头的方式存在于被130个碱基对隔开的相反链上。它们由位于两个基因之间的双向启动子调控，该启动子与位于COL4A1基因第一内含子的增强子协同工作。

Plaisier等（2010）指出，COL4A1基因包含52个编码外显子。

▼ 生化特征
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为了阐明α-1-α-2-α-1胶原蛋白IV网络中键的化学性质，Vanacore等人（2009）使用傅立叶变换离子回旋共振质谱和核磁共振波谱表明，亚硫胺键（-S = N-）交联了相邻启动子的羟基赖氨酸211和蛋氨酸93，这是生物分子中以前没有的键。该键（亚砜的氮类似物）似乎出现在海绵和刺胞的分歧处，后者是对后生动物进化中机械应力的响应而对细胞外基质的适应。

▼ 测绘
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Solomon et al。使用克隆的基因作为来自一组种间体细胞杂种的DNA Southern印迹的探针（1985年）将胶原IV基因之一COL4A1分配给13号染色体。

Pihlajaniemi等（1985）使用双激光分选的染色体和斑点印迹分析将编码COL4A1的基因组DNA序列分配给13号染色体。通过原位杂交，Boyd等（1986）将该基因定位于13号染色体的长臂末端。Southern和斑点杂交表明，每个单倍体基因组仅存在一次这些基因组序列。

伊曼纽尔等（1986）通过原位杂交将COL4A1分配给13q（13q34）的端粒区域。Bowcock等（1987）发现，COL4A1基因座与D13S3连锁，而D13S3又通过原位杂交被分配给13q33-q34。他们发现θ= 0.01时最高lod得分为16.5。

格里芬等（1987）通过对来自体细胞杂种的DNA的原位杂交和Southern印迹分析表明，COL4A2基因也位于13号染色体的远端长臂上，显然与α-1（IV）基因紧密相连。通过脉冲场凝胶电泳（PFGE）和不经常切割限制酶，Cutting等人（1987）显示COL4A1和COL4A2基因被分开不超过400 kb。切割等（1988）证明了这两个基因位于一个340-kb区域内，COL4A2的3-prime末端和COL4A1的5-prime区域相距至少100 kb但不超过160 kb。

使用在2个基因中鉴定出的RFLP，Hebert等（1987）也表明，COL4A1和COL4A2是紧密联系的。Bowcock等（1988）发现COL4A1和COL4A2基因是有联系的，在重组得分为19.98时，重组的最大可能性估计为0.028。这种情况和缺乏连锁不平衡现象与2个基因座之间相对较高的重组不一致-高于彼此位于650 kb之内的2个基因的预期。

小泉等（1995）使用种间和亚种间作图面板将Col4a1基因定位于小鼠染色体8的着丝粒区域。COL4A2（120090）和凝血因子X（F10; 613872）对应到同一区域，从而定义了一个新的同源性区域。小鼠第8号染色体与人第13号染色体之间的协同作用。

▼ 基因功能
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通过微阵列分析，Jun等（2001）证明了COL4A1基因在人供体角膜中的表达。

IV型胶原蛋白α-1链的人非胶原结构域1，α-1（IV）NC1或抑制蛋白衍生自IV型胶原蛋白的羧基末端。已显示其在体内抑制血管生成和肿瘤生长（Maeshima等，2000）。

在果蝇胚胎和卵巢中，Wang等（2008年）表明，IV型胶原细胞外基质蛋白结合BMP信号分子Dpp，并调节其信号传导。作者提供的证据表明，Dpp和IV型胶原蛋白之间的相互作用通过促进梯度形成而增强了胚胎中的Dpp信号传导，但通过螯合Dpp配体限制了卵巢中的信号传导范围。Wang等（2008年）得出的结论是，他们的研究结果确定了果蝇发育过程中IV型胶原蛋白在调节细胞外空间Dpp的关键功能。根据他们的发现，人类IV型胶原结合BMP4（112262），Wang等（2008年） 预言IV型胶原蛋白的这种作用是保守的。

▼ 分子遗传学
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有或没有眼部异常的脑小血管疾病1

古尔德等（2005年）评估了2个受脑小血管疾病（BSVD1; 175780）影响的家庭，他们在脑成像上表现为孔头畸形，其COL4A1基因突变。第一个家族，先前由Smit等人报道（1984），具有由gly1236-to-arg取代（G236R; 120130.0001）；第二家族，先前由Aguglia等报道（2004）进行了gly749-ser取代（G749S; 120130.0002）。两种突变均改变了三螺旋结构域中Gly-XY重复序列中保守的甘氨酸残基。

脑小血管疾病是缺血性中风的20％至30％，而脑出血的比例更大。古尔德等（2006年）表明，小鼠Col4a1基因的突变使新生小鼠和成年小鼠都容易发生脑出血。Col4a1突变小鼠与患有脑小血管疾病的法国家庭之间的表型相似性促使Gould等人发现（2006）评估家庭的COL4A1突变。序列分析揭示了一种错义突变（G562E; 120130.0003），与该疾病隔离，并且在未患病的法国人的196条染色体中未观察到。

Breedveld等在3个无关的荷兰家庭中因围产期血管意外而导致的脑孔畸形隔离（2006年）确定了COL4A1基因的3个不同的突变。其中两个是甘氨酸残基的错义突变，预计会导致胶原IV组装异常（G1130D，120130.0005 ; G1423R，120130.0006），并且预计有1个突变将废除传统的COL4A1起始密码子（M1L; 120130.0004）。最后的突变也出现在无症状的专性携带者中，在脑磁共振成像中出现白质异常。

Sibon等（2007年）在加拿大法裔家庭的受累成员中发现了COL4A1基因（G720D；120130.0010）的杂合突变，该患者患有与白质脑病和Axenfeld-Rieger眼部异常有关的脑小血管疾病。

在有脑出血，脑室周围性白质脑病和眼部异常的母女中，Coupry等人（2010）确定了COL4A1基因（G755R; 120130.0020）的错义突变的杂合性。

Shah等在来自4个家庭的5名患儿中，他们患有中风复发，婴儿偏瘫/痉挛性四肢瘫痪，婴儿痉挛和眼部异常（2012年）确定了COL4A1基因的4个不同错义突变的杂合性，包括1个男孩中的G755R替换和2个同胞中的G773R替换（120130.0021）。

翁等（2012）在体外细胞表达分析中证实，脑小血管疾病患者中报告的COL4A1突变（G562E，120130.0003 ; G720D，120130.0010）与对照相比，导致细胞外COL4A1的比例显着降低，表明细胞内蓄积突变蛋白的突变是该疾病的基础。

Lemmens等人在比利时和荷兰血统的两个无关家庭的受影响成员中，患有脑小血管疾病伴有出血（2013年）确定了COL4A1基因中的2个不同的杂合截短突变（120130.0018和120130.0019）。对患者细胞的分析显示出无意义的mRNA衰变和COL4A1蛋白表达的降低，表明该突变引起单倍剂量不足而不是显性负作用。

Rodahl等人在一个大型的4代家庭中，该家庭有多个眼部异常，脑出血和广泛的白质脑病，对应到13q号染色体（2013年）在COL4A1基因（N1627K；120130.0022）中发现了杂合的错义突变，该突变与疾病隔离，在185个对照中未发现。

Yoneda等（2013年）在61例脑影像学上无脑畸形的患者中，有10例（16.4％）在COL4A2基因上没有突变，在另外10例脑血吸虫病中有5例（50％），发现了杂合性COL4A1突变（参见，例如，G1326R; 120130.0017）。9个突变发生在胶原三螺旋结构域的gly-XY重复序列中高度保守的甘氨酸残基上，Yoneda等（2000）（2013）指出，突变体COL4A1引起的胶原蛋白IV异三聚体装配的损伤是一种常见的病理机制。研究结果还表明，COL4A1突变可同时引起孔脑和裂脑，这两种情况均支持相同的病理机制。

Deml等人在一个西班牙裔兄弟姐妹和一个患有小眼病和其他眼部异常的印度女孩中（2014年）确定了COL4A1中G773R突变和G708R突变（120130.0023）的杂合性。除了同胞的轻度学习障碍外，这些患者没有神经系统症状。Deml等（2014）指出，在先前发表的97例与COL4A1相关的脑血管疾病病例中，有4例报告了小眼炎。

Meuwissen等（2015年）报道了伊拉斯姆斯大学医学中心在2005年至2013年之间对183例主要患有脑出血或鼻孔病的索引患者中的COL4A1和COL4A2基因进行测序的经验。总共鉴定出21个COL4A1和3个COL4A2突变，主要在患有脑漏或其他形式的实质性出血的儿童，新生突变率高达40％（10/24）。

安倍等（2017）在一个患有脑裂脑，肾血管性高血压和视网膜动脉硬化的男孩中发现了COL4A1基因（G1035V; 120130.0024）的错义突变的杂合性。从9岁开始，他就因气管造口术反复出现肺泡出血，并于11岁时死亡。

遗传性血管病伴肾病，动脉瘤和肌肉痉挛

Plaisier等（2007年）表征了来自3个家族的肾和肾外表型，他们患有常染色体显性遗传性血管病，并伴有肾病，动脉瘤和肌肉痉挛（HANAC；611773），他们提议代表一种综合征。他们进行了连锁研究，涉及在COL4A1-COL4A2基因座旁的微卫星标记，然后对从受试者皮肤成纤维细胞标本中提取的COL4A1 cDNA进行了序列分析。通过这种方法，Plaisier等（2007年）确定了外显子24 3点密切位于甘氨酸突变和基因COL4A1（25 120130.0007，120130.0008，120130.0009）。3个受影响的甘氨酸残基位于胶原结构域中高度保守的位点。在这些家庭中，HANAC综合征的临床肾脏表现包括血尿和双侧大囊肿。组织学分析显示肾脏和皮肤中复杂的基底膜缺损。HANAC综合征的全身性血管病似乎影响小血管和大动脉。

在显示HANAC关键特征的3个家庭的受影响成员中，Plaisier等人（2010）确定了COL4A1基因3个不同的杂合错义突变（120130.0012 - 120130.0014，分别地）。作者指出，当时与HANAC表型相关的所有6种突变均位于COL4A1的CB3（IV）整联蛋白结合片段内，这表明异常的IV型胶原蛋白细胞相互作用可能是该综合征中观察到的系统性缺陷的基础。

翁等（2012）在体外细胞表达分析中证实，与对照相比，HANAC患者中报告的COL4A1突变（G498V，120130.0007 ; G528E，120130.0009）导致细胞外与细胞内COL4A1的比率显着降低，表明该突变体的细胞内蓄积蛋白质是疾病的基础。但是，G519R（120130.0008）没有引起明显的积累，与体内相比，其在体外的反应可能有所不同。

脑出血的易感性

在翁氏出血性卒中的96例患者中，有2例翁（Weng）等人（2012年）确定了COL4A1基因的不同杂合突变（120130.0015和120130.0016）。选择COL4A1基因进行研究是因为该基因的突变会引起罕见的家族性脑血管疾病。体外细胞研究表明，两种突变蛋白都保留在细胞内，并损害正常的COL4A1分泌。

视网膜动脉曲折

Zenteno等人 在西班牙父亲和2个女儿的视网膜动脉曲折和视网膜出血（180000），但没有肌肉痉挛或肾或脑异常（2014年）确定了以前由Plaisier等人检测到的COL4A1基因（120130.0013）中G510R突变的杂合性（2010）在一个患有HANAC综合征的法国家庭的受影响成员中（611773）。Zenteno等（2014）建议环境因素和/或其他遗传修饰因子可能影响表型表达和器官参与COL4A1相关疾病的程度。

常染色体显性庞氏微血管病和白质脑病

Verdura 等 在来自法国大家庭（F1）的6个患常染色体显性遗传性桥脑微血管病和白脑病（PADMAL; 618564）的成员中（2016）在COL4A1基因的3个主要的UTR中发现了杂合的c。* 35C-A转化（120130.0025）。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过Sanger测序得到了证实，与该家族的疾病分离。在1000 Genomes Project，Exome Variant Server或ExAC数据库中找不到。具有类似的病症在202名无关先证者的基因的这个区域的靶向测序确定了2个以上杂合突变基因（的相同区域120130.0026 - 120130.0027）在另外5个具有类似疾病的家庭中受影响的成员中，包括先前由Hagel等人报道的德国家庭（2004）。在HEK293细胞中进行的体外功能表达研究表明，与野生型相比，所有突变均干扰miRNA29结合（参见610782）并导致COL4A1表达增加。与对照组相比，患者成纤维细胞中COL4A1 mRNA的水平升高。

Siitonen等人在瑞典的一个5代PADMAL大家庭的受影响成员中（Sourander和Walinder，1977年）（2017）在COL4A1基因的3个主要UTR中发现了杂合的c。* 32G-A过渡（120130.0028）。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过Sanger测序得到了证实，与该家族的疾病分离。在HEK293细胞中进行的体外功能表达研究表明，与野生型相比，该突变干扰了miRNA29的结合并导致COL4A1的表达增加。这些发现证实了Verdura等人的结果（2016年） 并定义了由脑血管基质的微扰引起的特定表型，该表型导致了腔隙性脑梗塞的复发。

▼ 动物模型
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古尔德等（2005年）鉴定并鉴定了一种由随机诱变产生的新型小鼠突变体，伴有严重的围产期脑出血。除脑出血外，突变小鼠比对照同窝小鼠要小，并且具有多种多效性表型，包括眼部异常，轻度肾脏异常以及受基因背景影响的生育力降低。纯合突变小鼠在胚胎中期发生后不能存活，大约50％的杂合小鼠在出生后一天内死亡。突变小鼠带有剪接位点突变，导致Col4a1基因外显子40切除。COL4A1增强了基膜的强度。古尔德等（2005年）发现与对照组相比，Col4a1外显子40缺失杂合的小鼠具有不均匀的基底膜，密度和局灶性破坏不一致。出血的主要部位是大脑。

Van Agtmael等（2005）确定了一个等位基因系列，该序列由3种诱导的优势小鼠突变体组成，它们具有Col4a1基因的错义突变：Svc（小泡状白内障），Raw（视网膜小动脉布线）和Bru（挫伤）。Bru杂合子显示眼前节缺损（见107250））类似于Axenfeld-Rieger异常，包括虹膜缺损，角膜混浊，液泡性白内障，虹膜/角膜粘连，眼睑和视神经拔罐以及视网膜脱离。布鲁小鼠也发展为肾小球肾病。Raw小鼠的视网膜小动脉呈银色。观察到的表型与广泛的基底膜缺损有关，但显示出高度的组织特异性变异性。所有突变均影响中央胶原结构域中Gly-Xaa-Yaa重复序列中的关键甘氨酸残基。

古尔德等（2007）研究了具有Col4a1剪接位点突变的C57BL6 / J小鼠，该突变导致成熟转录本不存在外显子40。纯合子不可行，所有幸存的杂合子在临床上均存在明显的前节缺损，并伴有眼球裂孔，角膜混浊，色素分散，虹膜角膜粘连，白内障，扁桃体持久性，虹膜脉管异常和视神经发育不良。当C57BL6 / J小鼠与其他2个自交系129 / SvEvTac和CAST / EiJ的小鼠杂交时，F1后代与野生型几乎没有区别，前房仅轻度增大。使用适当的杂交和遗传作图，古尔德等（2007年）在小鼠染色体1上鉴定了一个单一的显性位点，该位点与ASOD的抢救分开。标记分析显示标记D1Mit211和D1Mit303之间的38 Mb临界间隔与所拯救的表型密切相关，并且可能包含一个或多个修饰基因。

毛等（2015年）在小鼠的2种不同遗传背景中测试了Col4a1突变的影响，以比较遗传背景如何影响眼发育不全，眼内压（IOP）和发展为青光眼。将维持在C57BL / 6J（B6）背景上的Col4a1突变小鼠与129S6 / SvEvTac或CAST / EiJ杂交，并分析F1后代。CAST / EiJ自交系对Col4a1突变的影响具有相对均匀而深刻的抑制作用，而突变型CASTB6F1小鼠仅受到轻微影响。相比之下，突变的129B6F1小鼠具有更多的可变性和严重的前节发育不全和IOP失调，与青光眼的体征有关，包括视网膜神经节细胞轴突的丢失或受损以及视神经头的挖掘。

Van Agtmael等（2010年）结果表明，具有Col4a1错义突变（Col4a1 + / Raw）的动物表现出内皮与介质的局灶性脱离和血管功能的年龄依赖性缺陷，包括对去甲肾上腺素的反应降低。通过抑制一氧化氮合酶（NOS）活性消除了年龄依赖性的对乙酰胆碱的超敏反应，表明Col4a1突变影响内皮源性一氧化氮介导的血管舒张。这些缺陷与基础NOS活性降低和平滑肌一氧化氮敏感性增强相关。血管功能缺损在生理上是相关的，因为它们维持了部分突变动物的低血压，这主要与由于红细胞数量减少而导致的红细胞体积减少有关，而不是肾功能缺陷。IV型胶原在基底膜中的沉积是有缺陷的，并且发现该突变导致未折叠的蛋白应答的激活。

Kuo等（2014年）比较了小鼠Col4a1基因中8个不同突变的表型效应：6个突变影响了三螺旋形成域中的甘氨酸残基，1个是球状NC1域中的错义突变（S1582P），1个是缺失。所有的突变都会导致眼发育不全，大脑畸形变和肌病，等位基因异质性会影响异常的程度和严重性，从而导致表型变异。S1582P变体始终显示最温和的表型。似乎有位置效应，例如靠近C末端的甘氨酸突变往往会导致蛋白质的细胞内水平升高，而靠近N末端的甘氨酸突变往往会导致较低的细胞内蛋白水平。但是，这并不影响临床严重性。

▼ 历史
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Sudhakar等人的文章（2005）提出，由于研究完整性办公室在文章中报道了伪造的数据，因此撤回了逮捕素是靶向肿瘤血管生成的潜在治疗候选药物。

▼ 等位基因变异体（28个示例）：
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.0001脑小血管疾病1，无异常现象
COL4A1，GLY1236ARG
在荷兰有脑小血管疾病1（BSVD1; 175780）的家庭中，最初由Smit等人描述（1984），Gould等。等（2005）在COL4A1基因的核苷酸3706处鉴定出由G到A的转变，导致在密码子1236（G1236R）处有由Gly到arg的取代。该突变与该家族中的表型分开，在192个荷兰对照染色体中未发现。该突变破坏了三螺旋结构域中Gly-XY重复序列中保守的甘氨酸残基。

.0002脑小血管病变1，无异常现象
COL4A1，GLY749SER
在一个患有脑小血管疾病1（BSVD1; 175780）的意大利家庭中，最初由Aguglia等人描述（2004），Gould等（2005）确定了在COL4A1基因的核苷酸2245的G到A转换，导致在密码子749（G749S）的gly到ser替换。该突变与家族中的表型分离，并且在192个在种族和地理上匹配的意大利对照染色体中不存在。该突变改变了三螺旋结构域中Gly-XY重复序列中保守的甘氨酸残基。

.0003脑小血管疾病1，无异常现象
COL4A1，GLY562GLU
在一个患有脑小血管疾病1（BSVD1; 175780）的法国家庭中，Gould等人（2006）发现了与疾病分开的COL4A1基因的外显子25的杂合的1769G-A过渡。该突变导致该蛋白质的三螺旋结构域中的错义变化，即gly562-to-glu（G562E）。甘氨酸残基在IV型胶原α-1的三螺旋结构域中高度保守，编码甘氨酸的密码子中的突变在多种物种中都是致病的。

.0004脑小血管疾病1，无异常现象
COL4A1，MET1LEU
在患有脑小血管疾病1（BSVD1; 175780）的荷兰家庭（家庭A）的成员中，Breedveld等人（2006）描述了COL4A1基因外显子1中第一个核苷酸的A到T转换，该核苷酸预计会消除ATG起始密码子，导致没有蛋白质或翻译起始位点向上游或下游移动。受影响的成员存在3代，带有1个无症状携带者。在1个单独的个体中，在5个月大时发现右臂被忽视，在15个月大时被诊断为右侧偏瘫。已知第一代的两名男性患有先天性偏瘫。曼奇尼等人先前曾报道过该家族（2004）。

.0005脑小血管疾病1，无异常现象
COL4A1，GLY1130ASP
在一个有脑小血管疾病-1（BSVD1; 175780）的荷兰家庭中，父亲和他的两个女儿患有Breedveld等（2006）发现这些受影响的个体在COL4A1基因的第39外显子上有一个3389G-A过渡，导致在密码子1130（G1130D）上有一个由糖到糖的取代。由于原因不明的轻度左侧偏瘫，父亲在6岁时接受了检查。曼奇尼等人先前曾报道过该家族（2004）。

.0006脑小血管疾病1，无异常现象
COL4A1，GLY1423ARG
在荷兰脑小血管疾病1（BSVD1; 175780）家庭中，一个2岁男孩和他的母亲都患有先天性右偏瘫并且认知正常，Breedveld等（2006年）发现两者都在COL4A1基因的第48外显子上发生了4267G-C的转化，预计会引起gly1423-to-arg突变（G1423R）。

.0007血管病，遗传性，肾病，动脉瘤和肌肉痉挛
COL4A1，GLY498VAL
在一个法国高加索家庭中，受影响的成员在4代中患有血管病，肾病，动脉瘤和肌肉痉挛综合征（HANAC；611773），Plaisier等（2007年）在CoL4A1基因的第24外显子中检测到一个杂合突变：1493G-T，导致了498位到gly的gly498取代。所有受影响的受试者均表现为镜下血尿，肌酸激酶水平升高的肌肉痉挛以及双侧视网膜小动脉曲折导致反复的视网膜出血。肉眼血尿发生在3名受试者中；室上性心律失常3例；和雷诺现象的5位受试者。CT证实3例双侧小肾囊肿。脑部MRI显示4名受试者的白质异常和微血管间隙扩大。在3名受试者中发现影响右颈内动脉的颅内节段的动脉瘤。肾脏活检标本的电子显微镜检查显示Bowman胶囊，肾小管，和间质毛细血管。尽管在间质毛细血管中可见基底膜的局灶性中断，但肾小球基底膜的外观和厚度却正常。在真皮表皮交界处的皮肤中看到了基底膜的类似变化，包括重复。

.0008血管病，遗传性，肾病，动脉瘤和肌肉痉挛
COL4A1，GLY519ARG
在一个连续三代成员患有遗传性血管病，肾病，动脉瘤和肌肉痉挛的家庭中（HANAC; 611773），Plaisier等人（2007）在COL4A1基因的外显子25检测了一个杂合突变：1555G-A，导致gly519-arg替换（G519R）。在这个家庭中，受影响的受试者表现出双侧视网膜小动脉曲折，导致3名受试者出血。证实双侧肾囊肿和肾小球滤过率降低。一名患者的肌酸激酶水平升高，但没有肌肉症状。证实了右颈内动脉的单条动脉瘤和白质脑病的改变。

.0009血管病，遗传性，肾病，动脉瘤和肌肉痉挛
COL4A1，GLY528GLU
Plaisier等人在患有遗传性血管病，肾病，动脉瘤和肌肉痉挛的女性中（HANAC; 611773）（2007）在COL4A1基因的外显子25检测到一个杂合的1583G-A过渡导致gly528对glu（G528E）替换。该名女子的父亲显然也患有同样的疾病。先证者患有白质脑病，脑动脉瘤，雷诺现象，心律不齐和双侧大肾囊肿。

.0010脑小血管病变1，伴有异常异常
COL4A1，GLY720ASP
Sibon 等人在加拿大加拿大法语家庭的5名受影响成员中，患有与弥漫性脑室周围性白质脑病和眼部异常相关的脑小血管疾病（BSVD1；175780）（2007）在COL4A1基因的外显子29鉴定了杂合的2159G-A过渡，导致三螺旋结构域内的gly720对asp（G720D）替换。该突变在200条对照染色体中不存在。所有患者均患有弥漫性白质脑病和眼缺陷，包括先天性白内障，微角膜和阿克森费尔德-里格异常。其他可变特征包括眼压升高，视网膜脱离和中风样发作。1例患儿有轻度偏瘫和左心室旁脑孔病。未观察到视网膜血管曲折。

.0011脑小血管疾病1，眼部异常
COL4A1，GLY1580ARG
在德·弗里斯等人的 2个荷兰同胞中，他们早期患有脑小血管疾病1并伴有眼部异常（BSVD1；175780）（2009年）在COL4A1基因的第50外显子中发现了杂合的4738G-C转化，导致该蛋白质的Gly-XY重复序列之一被gly1580-arg（G1580G）取代。他们的母亲还携带了该突变，该突变在300条对照染色体中不存在。可能的产前创伤仅发生在胎龄23周的第一个婴儿中。两名婴儿在出生时的常规脑部成像均显示左房室的颅内出血已得到解决，并伴有同侧孔脑囊肿和对侧半球室周围白质中的小囊性病变。在18个月大时，年龄较大的孩子患有右侧偏瘫，斜视和偏瘫性偏瘫，但没有白内障或视网膜动脉曲折。他的发展商是68。在9个月大时，第二个孩子下肢和斜视的语气增强。母亲的脑部MRI显示两个半球的脑室周围白质有轻度的心室扩张和多个高强度病变，但没有扩张的血管周间隙或微出血的迹象。她的父亲有短暂性脑缺血发作的病史，死于严重的颅内出血，享年52岁。De Vries等（2009年）表明，COL4A1突变携带者有从胎儿生命到成年的颅内出血的风险，而产前脑出血可导致新生儿的鼻孔病。

.0012血管病，遗传性，肾病，动脉瘤和肌肉痉挛
COL4A1，GLY498ARG
Gekeler等人先前报道，在德国家庭的受影响成员中，他们表现出HANAC综合征的关键特征（611773）（2006），Plaisier等（2010年）确定了COL4A1基因第24外显子的1493G-T转化的杂合性，导致胶原结构域CB3（IV）区域中高度保守的残基发生了gly498-arg（G498R）取代。所有3例患者均患有视网膜小动脉曲折，但无1例具有HANAC患者的肌肉痉挛或肾脏疾病特征，尽管1名女儿有短暂性微血尿病史。该家庭的大脑受累包括父亲的中风病史，一个女儿报告的偏头痛，另一个女儿的大脑成像发现白脑病。

.0013遗传病，遗传病，肾病，动脉瘤和肌肉痉挛
包括的视网膜动脉曲折（1个家庭）
COL4A1，GLY510ARG
遗传性血管病伴肾病，动脉瘤和肌肉痉挛

Plaisier等人 在一个法国家庭的父亲和两个女儿中表现出HANAC综合征（611773）的主要特征（2010年）确定了COL4A1基因第24外显子中1528G-A过渡的杂合性，导致在胶原结构域CB3（IV）区域中高度保守的残基处出现了gly510-arg（G510R）取代。3例患者均患有视网膜小动脉曲折和CPK水平升高，两个女儿均报告肌肉痉挛。没有人有肾囊肿或血尿，只有父亲的肾小球滤过率降低。尽管一个女儿有偏头痛，但这个家庭的脑部成像正常。

视网膜动脉曲折

Zenteno等人 在西班牙父亲和2个女儿的视网膜动脉曲折和视网膜出血（RATOR; 180000）中没有肌肉痉挛，神经系统或心血管疾病症状或肾脏或脑部异常（2014年）确定了COL4A1基因中G510R突变的杂合性。该突变与家族中的疾病隔离，在NHLBI外显子组变异服务器数据库的200个种族匹配的对照等位基因或8600个外显子组中均未发现。Zenteno等（2014）建议环境因素和/或其他遗传修饰因子可能影响表型表达和器官参与COL4A1相关疾病的程度。

.0014血管病，遗传性，肾病，动脉瘤和肌肉痉挛
COL4A1，GLY525LEU
Plaisier等人在具有HANAC综合征关键特征的3代法国家庭的受影响成员中（611773）（2010年）鉴定出COL4A1基因第25外显子中1573GG-TT转化的杂合性，导致胶原结构域CB3（IV）区域中高度保守的残基发生了ly525-leu（G525L）取代。所有5例患者的视网膜小动脉曲折，肌肉痉挛和CPK水平为正常上限的2.5至3.6倍。2例患者存在肾囊肿，其中1例肾小球滤过率降低。接受脑成像检查的4例患者均显示白质脑病，其中1例患有右颈内动脉多发动脉瘤。此外，1例患者有偏头痛病史，一名34岁女性有中风病史。5例患者中有3例出现雷诺现象。

.0015出血，脑内，对
COL4A1，PRO352LEU
在96例无相关性的脑出血患者（ICH; 614519）中，Weng等人（2012）在COL4A1基因的第19外显子中发现了一个杂合的1055C-T过渡，导致在三重螺旋形成过程中，Gly-Xaa-Yaa重复序列的高度保守的Y位置上存在pro352-leu（P352L）取代蛋白质的结构域。在290个对照染色体中未发现该突变。体外功能表达研究表明，突变蛋白保留在细胞内，并且不能正常分泌。该患者是一名73岁的西班牙裔女性，她正在口服华法林以替代主动脉瓣，并有一些脑淀粉样血管病的证据。

.0016出血，脑内，对
COL4A1，ARG538GLY
在96例无相关性的脑出血患者（ICH; 614519）中，Weng等人（2012年）确定了COL4A1基因第25外显子的杂合1612C-G转化，导致在哺乳动物保守的残基上发生arg538-gly（R538G）取代。此残基出现在重复中断中，并将中断从7个氨基酸缩短到4个氨基酸，这可能导致肽的异常比对并干扰正确的异源三聚体装配。在282个对照染色体中未发现该突变。体外功能表达研究表明，突变蛋白保留在细胞内，并且不能正常分泌。该患者是一名55岁的高血压病患者，正在服用小剂量阿司匹林。

.0017脑小血管疾病1，无异常现象
COL4A1，GLY1326ARG
Yoneda等人在一名18岁的日本脑小血管疾病1（BSVD1; 175780）男性中（2013年）在COL4A1基因中发现了从头杂合的c.3976G-A过渡，导致胶原三螺旋结构域的gly-XY重复序列中高度保守的残基被gly1326-to-arg（G1326R）取代。没有进行变体的功能研究，但是Yoneda等人（2013年）指出突变体COL4A1引起的胶原蛋白IV异源三聚体装配受损是常见的病理机制。在200个日本对照中未发现该突变。该患者患有智力障碍，痉挛性四肢瘫痪和癫痫发作。脑部成像还显示了裂脑畸形，钙化和铁血黄素沉积。该报告扩大了由COL4A1基因突变引起的表型，并建议可能由共同的病理机制导致孔脑和裂脑。

.0018脑小血管疾病1，无耳畸形
COL4A1，1-BP DEL，2085C
Lemmens等人在一个比利时男人，他的女儿和他的母亲患有脑小血管疾病1（BSVD1; 175780）（2013年）在COL4A1基因中鉴定出一个杂合的1 bp缺失（c.2085delC），导致移码和过早终止（Gly696fs）。在1000个基因组计划，dbSNP（内部版本135）和外显子组变异服务器数据库或744个对照个体中未发现该突变。患者细胞未显示突变型COL4A1 mRNA，表明无意义介导的mRNA衰减。对患者细胞的蛋白质印迹分析表明，COL4A1表达降低了41％；这些发现与单倍剂量不足是一致的。

.0019脑小血管疾病1，无耳畸形
COL4A1，IVS29AS，GA，-1
Lemmens等人在患有脑小血管疾病1（BSVD1; 175780）的荷兰家庭（家庭B）的受灾成员中（2013）在COL4A1基因的内含子29（c.2194-1G-A ）中鉴定出杂合的G到A过渡，导致外显子30的跳过和过早终止。在1000 Genomes Project，dbSNP（内部版本135）或Exome Variant Server数据库中找不到该突变。对患者细胞的分析表明，该突变导致了无义介导的mRNA降解，而对患者细胞的蛋白质印迹分析表明，COL4A1降低了50％。这些发现与单倍剂量不足是一致的。但是，在Lemmens等人的文章中（2013年），文字B和图1之间B族成员的情感状态有所不同，这使该家族中突变与表型的共分离成为了问题。Lemmens（2014）指出：“有些患者仅经过临床或遗传评估，这使得当时有关情感状态的陈述变得困难。”

.0020大脑小血管疾病1伴有异常异常
COL4A1，GLY755ARG
Coupry 等在有脑出血和脑室周围白质脑病和眼部异常（BSVD1; 175780）相关的母亲和女儿的脑小血管疾病1中进行了研究（2010年）在COL4A1基因的第30外显子中鉴定到c.2263G-A过渡，导致了gly755-arg（G755R）取代。

Shah等人在一个14岁的男孩中，在蹦床上跳跃时出现了短暂的左臂和腿部无力，并被发现患有急性颅内出血以及脑室周围白质的变化（2012年）确定了COL4A1基因中G755R取代的杂合性，这在1000个基因组计划的1,094个对照中没有发现。在染色体分析中发现该患者为XYY，并且是MTHFR 677C-T多态性的携带者（607093.0003）。他有轻度的学习困难，还表现出眼功能，包括先天性白内障，远视和散光。没有偏头痛，中风或白内障的家族史。由神经科医生评估的他的无症状父母没有接受影像检查，也没有接受基因测试。

.0021脑小血管病变1，眼部异常
COL4A1，GLY773ARG
Shah等在2名患有脑小血管疾病和眼部异常的同胞（BSVD1; 175780）中进行了研究（2012年）鉴定出COL4A1基因中c.2317G-C转换的杂合性，导致从1000个基因组计划的1,094个对照中找不到gly773-arg（G773R）替代。先证者是因先天性白内障而导致视力下降的小头男孩，他在婴儿期表现为痉挛性四肢瘫痪，并在4岁时出现“中风”症状，失去了言语和肌肉张力，并且由于延髓/假性延髓肌无力而需要喂养支持。他患病的同胞患有非常轻度的白内障和右侧婴儿偏瘫。两个同胞均在脑部MRI上有白质变化。先证者的心室不对称，边缘不规则，而他的同胞有一个脑孔囊肿。他们的母亲患有双侧先天性白内障，没有接受影像学检查或基因检查。

Deml等人在患有先天性白内障的西班牙裔兄弟姐妹中，有明显的角膜和中度小眼症，也有轻度智力障碍（2014年）确定了COL4A1外显子30中c.2317G-A过渡的杂合性，导致在三重螺旋结构域的保守残基处出现G773R取代。在未患病父母的血液样本或母亲口腔样本中未检测到该突变，表明1个父母的COL4A1突变具有性腺花叶病。在dbSNP，1000 Genomes Project和Exome Variant Server数据库中也找不到该变体。姐姐6岁时的脑部MRI显示与小血管疾病过程相容的非特异性变化，但磁共振血管造影正常。

.0022脑小血管病变1，眼部异常
COL4A1，ASN1627LYS
在一个4代家族具有多个眼部异常，脑出血，白质脑病广泛9个受影响的成员;（BSVD1 175780，最初由所述）奥德兰德（1981） ，Rodahl等（2013年）确定了COL4A1基因第51外显子中c.4881C-G转化的杂合性，导致了从asn1627到lys（N1627K）的取代。在有轻微眼部异常但无神经系统症状的6个家庭成员或185个献血者对照中未发现该突变。

.0023脑小血管疾病1，眼部异常
COL4A1，GLY708ARG
Deml等在一名5岁的先天性白内障，双侧微角膜和Peters异常，单侧微眼和单侧视网膜脱离（BSVD1; 175780）的印度女孩中（2014年）确定了COL4A1基因中c.2122G-A过渡的杂合性，导致在三重螺旋结构域的保守残基处发生了gly708-arg（G708R）取代。她的母亲没有检测到这种突变，她的父亲无法进行筛查；在dbSNP，1000 Genomes Project和Exome Variant Server数据库中也找不到该变体。她没有发育迟缓的病史，据报道唯一的非眼科临床特征是乳突。没有进行影像学检查。

.0024脑小血管病变1，伴有异常异常
COL4A1，GLY1035VAL
Abe等人在一名患有脑小血管疾病1（BSVD1; 175780），肾血管性高血压和视网膜动脉硬化的男孩中，该男孩死于11，死于气管造口瘤反复出现的肺泡出血（2017）确定了COL4A1基因中c.3104G-T颠换（c.3104G-T，NM_001845.5）的杂合性，导致gly1035-to-val（G1035V）取代。

.0025微血管病和白细胞病，猪瘟，常染色体显性遗传
COL4A1，+ 35C-A，3-原版UTR
Verdura 等在来自法国大家庭（F1）的6个患常染色体显性遗传性桥脑微血管病和白脑病（PADMAL; 618564）的成员中（2016年）在COL4A1基因的3个主要的UTR中发现了杂合的c。* 35C-A转化（c。* 35C-A，chr13.110,802,675GT，GRCh37）。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过Sanger测序得到了证实，与该家族的疾病分离。在1000 Genomes Project，Exome Variant Server或ExAC数据库中找不到。在202位不相关的先证者中对该基因的这一区域进行有针对性的测序，该先证者患有相似的疾病，在另一名具有相似表型的患者（家庭5）中鉴定出相同的杂合c。* 35C-A突变。HEK293细胞的体外功能表达研究表明，该突变干扰了miRNA29（请参见610782））结合并导致与野生型相比COL4A1表达增加。与对照组相比，患者成纤维细胞中COL4A1 mRNA的水平升高。

.0026微血管病和白血球病，猪瘟，常染色体显性遗传
COL4A1，+ 31G-T，3头UTR
在德国人（家庭2）的先证者中，常染色体显性桥脑微血管病和白脑病（PADMAL；618564）最初由Hagel等人报道（2004），Verdura等（2016）在miR29（见610782）结合位点确定了COL4A1基因的3个主要UTR中的杂合c。* 31G-T 转化。使用扩展谱系进行的连锁分析证实了结果。通过靶向Sanger测序发现的突变在1000 Genomes Project，Exome Variant Server或ExAC数据库中找不到。HEK293细胞的体外功能表达研究表明，该突变干扰了miRNA29（请参见610782））结合并导致与野生型相比COL4A1表达增加。与对照组相比，患者成纤维细胞中COL4A1 mRNA的水平升高。

.0027微血管病和白血球病，猪瘟，常染色体显性遗传
COL4A1，+ 32G-T，3头UTR
Verdura 等在3个无关家庭（F3，F4和F6）的患病成员中出现常染色体显性遗传性桥脑微血管病和白脑病（PADMAL；618564）（2016）在miR29的COL4A1基因的3个主要UTR中鉴定了杂合的c。* 32G-T转化（参见610782）-结合位点。使用F3的扩展谱系进行的连锁分析证实了该结果。通过靶向Sanger测序发现的突变在1000 Genomes Project，Exome Variant Server或ExAC数据库中找不到。在HEK293细胞中进行的体外功能表达研究表明，与野生型相比，该突变干扰了miRNA29的结合并导致COL4A1的表达增加。与对照组相比，患者成纤维细胞中COL4A1 mRNA的水平升高。

.0028微血管病和白血球病，猪瘟，常染色体显性遗传
COL4A1，+ 32G-A，3-原版UTR
在常染色体显性遗传脑桥微血管病变和白质脑病（PADMAL;大5代瑞典家庭受影响的成员618564）最初是由报道Sourander和Walinder（1977年），Siitonen等（2017）在miR29（见610782）结合位点确定了COL4A1基因的3个引物UTR中的杂合c。* 32G-A过渡。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过Sanger测序得到了证实，与该家族的疾病分离。在对照人群数据库（包括ExAC和gnomAD）中未找到它。HEK293细胞的体外功能表达研究表明，该突变干扰了miRNA29（请参见610782））结合并导致与野生型相比COL4A1表达增加。