Ullrich先天性肌营养不良2；Bethlem肌病2；胶原蛋白，XII型，α-1

通过筛选从肌腱成纤维细胞mRNA构建的cDNA文库中是否存在胶原蛋白编码序列，Gordon等人（美国）（1987）发现了一个克隆，该克隆编码一种与IX型短链胶原蛋白多肽不同但同源的多肽（参见120210）。他们将IX型胶原链命名为α-1（XII）（COL12A1）。戈登等（1987年）得出结论，IX型和XII型胶原蛋白是独特的胶原蛋白家族的2个同源成员，这些蛋白表现出组织特异性的表达模式。基于它们的结构和基因特性，这种胶原蛋白家族似乎不同于原纤维胶原蛋白。这个家族还包括VI型胶原蛋白（请参见120220）和XIV 型胶原蛋白（COL14A1；120324）被称为FACIT（具有中断的三重螺旋的原纤维相关胶原）。该组成员显示交替的三螺旋域和非三螺旋域。

细胞遗传学位置：6q13-q14
基因座标（GRCh38）：6：75,084,325-75,206,261

通过用鸡Col12a1 cDNA作为探针筛选人类基因组文库，Oh等人（1992）分离了部分COL12A1 cDNA。预测的氨基酸序列与小鼠Col12a1具有91％的同一性。

Gerecke等（1997）分离的编码全长人COL12A1多肽的重叠cDNA克隆；一个长变体编码一个预测的3,063个氨基酸蛋白，一个短变体编码一个1,899个氨基酸蛋白。预测这些蛋白质具有24个氨基酸的信号肽，III型纤连蛋白重复序列​​，von Willebrand因子A结构域和2个三螺旋结构域。人COL12A1与小鼠和鸡的Col12a1蛋白分别具有92％和78％的序列同一性。RT-PCR分析检测到人羊膜，绒毛膜，骨骼肌和小肠以及人真皮成纤维细胞，角质形成细胞和内皮细胞的细胞培养物中的两种COL12A1变体。在人的肺，胎盘，肾脏和鳞状细胞癌细胞系中仅检测到短变体。

▼ 基因结构
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戈登等（1987）发现该基因的外显子/内含子结构似乎与COL9A1（120210）和COL9A2（120260）基因同源。

▼ 测绘
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通过连锁分析，使用来自种间回交的DNA与Ms spretus进行杂交，Oh等人（Oh et al。，1992）证明了小鼠Col12a1基因位于9号染色体上。通过与人/仓鼠杂种细胞系中的DNA进行印迹杂交（1992）将COL12A1基因定位到6号染色体。

通过荧光原位杂交，Gerecke等（1997）将COL12A1基因定位到6q12-q13。

▼ 分子遗传学
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乌尔里希先天性肌营养不良症2

Zou等人 通过对2个患有Ullrich先天性肌肉营养不良2（UCMD2; 616470）的兄弟的真皮成纤维细胞衍生cDNA进行突变分析（2014年）确定了COL12A1基因（120320.0001）的剪接位点突变的纯合性。亲本是突变的携带者，而dbSNP或1000 Genomes Project数据库中没有这些突变。患者的肌肉和培养的成纤维细胞显示缺乏针对XII型胶原的细胞外免疫染色。保留了VI型胶原蛋白（参见120220）和层粘连蛋白-γ-1（LAMC1； 150290）的细胞外免疫染色。

Bethlem肌病2

Zou等人在一名 患有Bethlem肌病（BTHLM2; 616471）的男孩中发现胶原VI正常（2014年）筛选了COL12A1基因的突变，并确定了从头杂合错义突变（I2334T；120320.0002）。患者的肌肉和培养的成纤维细胞显示出XII型胶原的细胞外免疫染色降低。保留了VI型胶原蛋白和层粘连蛋白-γ-1（LAMC1; 150290）的细胞外免疫染色。

Hicks等人在2个患有Bethlem肌病的家庭的受影响成员中，其胶原VI基因或与胶原VI加工相关的候选基因没有突变（2014年）确定了COL12A1基因的杂合突变（G2786D，120320.0003； R1965C，120320.0004）。两个家族的蛋白水平异常均通过患者皮肤成纤维细胞中胶原蛋白XII的细胞内滞留得以确认。

▼ 动物模型
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伊豆等（2011）通过有针对性地删除外显子2-5生成Col12a1-null小鼠。剔除小鼠的骨骼脆弱，胶原纤维排列混乱，骨基质蛋白的表达降低，并且与延迟的终末分化相关的骨形成活性降低。Zou等（2014年）表明，敲除小鼠的握力下降，纤维类型转换延迟，被动力产生不足，而肌肉似乎更能抵抗离心收缩引起的力下降，这表明基质-基于被动传递力的弹性元件的弱点的产生。

▼ 等位基因变异体（4个示例）：
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.0001乌尔里希先天性肌营养不良2（1家庭）
COL12A1，IVS50DS，GA，+ 1
Zou等人在2个兄弟中出生于土耳其近亲，父母患有Ullrich先天性肌肉营养不良2（UCMD2; 616470）（2014年）确定了COL12A1基因内含子50中剪接位点供体突变（c.8006 + 1G-A，NM_004370）的纯合性。预计该突变将导致外显子50跳出帧外，并在外显子51中产生过早的终止密码子，并丢失2个三螺旋结构域。来自受影响个体的皮肤成纤维细胞和肌肉对XII型胶原蛋白抗体没有免疫反应性。父母的突变是杂合的，并且报告了大运动发育延迟的历史，并且在2岁以后实现了下床活动。

.0002 BETHLEM肌病2
COL12A1，ILE2334THR
Zou等在一个有先天性肌张力低下，近端关节挛缩和远端关节活动过度的病史的3岁男孩中（BTHLM2; 616471）（2014年）在COL12A1基因中鉴定出杂合的c.7167T-C过渡（c.7167T-C，NM_004370），导致ile2334-to-thr（I2334T）取代。患者的皮肤成纤维细胞和肌肉在细胞外基质中显着降低了XII型胶原免疫反应性，并在细胞内适度降低了成纤维细胞的染色。

.0003 BETHLEM肌病2
COL12A1，GLY2786ASP
通过对患有Bethlem肌病的家庭的受影响成员进行全外显子测序（BTHLM2; 616471），Hicks等人（2014年）在COL12A1基因中鉴定出杂合的c.8357G-A过渡（c.8357G-A，NM_004370），从而导致三螺旋结构域中的gly2786-to-asp（G2786D）取代。患者皮肤真皮成纤维细胞中胶原蛋白XII的细胞内滞留证实了蛋白质水平的异常。在Exome Variant Server或1000 Genomes Project数据库中找不到该变体。

.0004 BETHLEM肌病2
ARG1965CYS COL12A1
Hicks等人通过对Bethlem肌病家族（BTHLM2; 616471）进行全外显子测序（2014）在COL12A1中鉴定出杂合的c.5893C-T过渡（c.5893C-T，NM_004370），导致arg1965-cys（R1965C）取代，从而引入了未配对的半胱氨酸残基。患者皮肤真皮成纤维细胞中胶原蛋白XII的细胞内滞留证实了蛋白质水平的异常。该突变导致与未折叠的蛋白质反应（UPR）途径和肿胀，畸形，粗面内质网相关的基因上调。在Exome Sequencing Project数据库中，在非洲裔美国人中发现该变体的频率很低（0.016％），而在欧洲裔美国人中却没有。