VAV1致癌基因

VAV致癌基因是通过基因组重排产生的，该基因组重排被来自共转染DNA中细菌基因的序列取代了VAV原癌基因的5个引物结构域，该序列在基因转移测定过程中用作选择标记。VAV癌基因的高水平表达导致培养物中NIH 3T3细胞的形态转化，并导致免疫受损的小鼠中肿瘤的有效诱导。VAV基因指导3.0kb转录物的合成，该转录物在造血起源的细胞（包括红系，淋巴和髓系）中特异性表达。该基因产物的预测氨基酸序列显示出转录因子的特征性基序，包括一个高酸性的氨基末端区域，通过富含脯氨酸的序列与两个推定的核定位信号分开，Katzav等，1989）。

细胞遗传学位置：19p13.3
基因座标（GRCh38）：19：6,772,707-6,857,365

▼ 基因功能
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Bustelo和Barbacid（1992）提出的结果表明，VAV原癌基因参与介导抗原诱导的B淋巴细胞活化的信号传导过程。

Fackler等（1999）确定原癌基因和鸟嘌呤核苷酸交换因子VAV是HIV-1 Nef蛋白的特异性结合伴侣。Nef和VAV之间的相互作用导致VAV及其下游效应子的活性增加。观察到细胞骨架的变化和c-Jun N末端激酶的激活（见602896）。Fackler等（1999年）得出结论，Nef和VAV之间的相互作用启动了一个信号级联反应，该信号级联改变了被感染细胞的结构和生理参数。

通过研究Tarakhovsky等（1995），Zhang等（1995）和Fischer等（1995）证明了VAV基因删除的功能后果。研究人员使用同源重组将无效突变引入胚胎干（ES）细胞。塔拉霍夫斯基等（1995）报道在缺乏VAV抗原的情况下，B和T细胞的受体介导的增殖反应被严重降低。Fischer等（1995）证明了VAV依赖的信号通路调节T细胞的成熟。张等人报道的研究（1995）证实VAV在T细胞和B细胞的发育和激活中起作用。

Moores等（2000）表示VAV1，VAV2（600428），和VAV3（605541在相当于水平），发现每个响应类似的表面受体酪氨酸激酶。整联蛋白诱导的磷酸化需要SYK（600085）的存在。只有VAV1可以与T细胞受体（TCR;参见186880）信号有效合作，以增强NFAT（600489）依赖性转录，而只有VAV1和VAV3可以增强核因子kappa-B（NFKB ;参见164011）依赖性转录。

Bustelo（2000）对VAV系列的调节和信号特性进行了全面综述。

▼ 基因结构
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使用基因组序列分析，Denkinger等（2000）中确定VAV1基因含有27个外显子和77的跨度kb的染色体19上的它的整体的外显子的组织是类似于VAV2的（600428）。他们发现了与原始VAV cDNA序列的一些差异，尤其是在718位存在异亮氨酸而不是苏氨酸，这将VAV SH2域的类型从3型改变为2型。启动子分析表明23 bp包含潜在的CBF / AML1（见151385）结合位点的片段对于单核细胞系中VAV表达至关重要。

▼ 测绘
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通过分析啮齿动物-人杂种DNA面板并通过染色体原位杂交，Martinerie等人（1990）将VAV基因座分配给19p13.2-p12染色体。VAV和胰岛素受体基因（147670）INSR似乎密切相关；INSR和VAV一起迁移到高分子量DNA片段中，该片段由罕见的切割限制酶产生，并经过脉冲场凝胶电泳。通过荧光原位杂交，Trask等（1993）将VAV基因分配给19p13.3-p13.2。

▼ 动物模型
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Zenker等（2014年）发现，在实验性脂多糖（LPS）诱导的毒血症模型中，与对照组相比，Vav1-/-小鼠加剧了疾病，降低了存活率，并证明器官明显受损。用Vav1-/-巨噬细胞重建野生型小鼠导致对LPS的敏感性更高。在体外和体内对LPS的反应中，Vav1-/-巨噬细胞而非T细胞产生增加的Il6（147620），但不产生Tnf（191160）。IL6r（147880）抗体消除了对LPS内毒素血症的超敏性。作者表明，II6启动子的活性受与Is6启动子的热激元件2（HSE2）区域中与Hsf1（140580）相互作用的核Vav1的控制。Zenker等（2014年） 提示靶向VAV1可能导致更好的休克治疗。