脊髓小脑共济失调2

常染色体显性小脑共济失调（ADCA）是由Harding（1983）在临床上分类的一组异质性疾病。进行性小脑共济失调是主要特征。在ADCA I中，步态和四肢小脑共济失调总是与核上眼肌麻痹，锥体或锥体束外征兆，轻度痴呆和周围神经病变有关。在ADCA II中，黄斑和视网膜变性被添加到功能中。ADCA III是迟发性小脑共济失调的纯净形式。ADCA I包括SCA1（164400），SCA2和SCA3或马查多·约瑟夫病（109150）。这3个分子在分子水平上分别通过在6p24-p23、12q24.1和14q32.1上的CAG重复扩增来表征。

有关常染色体显性遗传性脊髓小脑共济失调的一般性讨论，请参见SCA1（164400）。

脊髓小脑共济失调2（SCA2）是由编码紫杉素2（ATXN2; 601517）的基因中扩展的（CAG）n三核苷酸重复序列引起的。未受影响的个体具有13至31个CAG重复序列，而受影响的个体具有32至79个重复序列，其中一些在500个重复序列的范围内（Almaguer-Mederos等人，2010，摘要）。

29个或更多CAG重复序列与肌萎缩性侧索硬化症13（ALS13）的发展之间也存在关联。有关肌萎缩性侧索硬化症的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅ALS1（105400）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
------
Boller和Segarra（1969）报告了患有成年共济失调的父亲（EW）和儿子（RW）的临床和验尸结果。“ W”家族的血统，延续了5代，表明常染色体显性遗传。Pogacar等（1978）报告了另外2个受影响的家庭成员，RW的女儿（SW），以及第三个堂兄在事后研究。Boller和Segarra（1969）描述了这种情况，称其为“脊突桥变性”。Pogacar等人对这个家庭（居住在罗德岛北部超过300年的盎格鲁-撒克逊人的家庭）进行了追踪（1978年），他们对与少脑小脑共济失调（OPCA）的分离提出质疑，因为他们发现1例患者的腱反射消失和腿部弯曲挛缩，并在18岁时发作，,肌阵挛性发作，第二例患者出现视神经萎缩。两者都发展为痴呆。与早期报道相反，病理结果表明小脑和下橄榄核受累。拉扎里尼等（1992）遇到了一个大的，以前未报告的“ W”家族分支，该家族与Boller和Segarra（1969）报告的患者有8个世代祖先。尽管从表型上看，该疾病与脊髓小脑性共济失调-1家庭相似，但该疾病与6p号染色体上的HLA无关。

Wadia和Swami（1971）报道了脊髓小脑变性与眼球运动异常有关，特别是缺乏快速扫视和异常缓慢的跟踪。他们描述了印度12个家庭的37名患者。一些患者“精神落后”。Starkman等（1972）描述了一个美国家庭的综合症。Whyte和Dekaban（1976）描述了一个小脑变性且追求缓慢且没有眼球震颤的家庭。发病年龄从10到31岁不等，连续几代人发病较早，病程迅速。三人表现出进行性精神恶化。先证者的太田痣被认为是无关的。怀特和德卡班（1976）提示眼睛征象是由于脑桥旁正中脑桥网状结构的病变所致。他们指出，这可能是印度脊髓小脑变性的最常见形式。参见271322，以了解Wadia-Swami综合征的隐性形式。

Wadia等（1998年）报道了对6个常染色体显性遗传性脊髓小脑共济失调的印度谱系的重新评估和遗传分析，其中一些由Wadia和Swami（1971年）报道。遗传分析证实了SCA2。甚至在疾病的早期阶段，跳动速度都会降低，作者强调这是重要的诊断特征。

埃托等（1990年）描述了德国提取物家族的进展性共济失调，眼球运动异常，周围感觉丧失和成年发病的脊髓性肌萎缩。4代的谱系模式与常染色体显性遗传一致。埃托等（1990）提出，斯诺潘汀萎缩的形式可能与Machado-Joseph病（SCA3）不同：眼睛不突出，眼外运动在较小程度上异常，并且在神经病理学上黑质和齿状核得以保留。埃托等（1990）认为他们的家庭与Boller和Segarra（1969）的报告最相似。

贝尔等（1987年）研究了一个3代血统，其中几个人主要遗传了阿司匹林汀萎缩。连锁分析显示HLA和GLO1的lod得分均为负。贝尔等（1987）还回顾了4种已发表的亲属，除了HLA连锁研究外，还提供了充分的临床和神经病理学描述。显示HLA连锁证据的3个家庭的人的临床和病理变化与1型OPCA相符。就眼外运动和周围感觉神经系统体征而言，这2个“无联系”家庭的状况在表型上是不同的。它们在神经病理学改变方面彼此明显不同。

Auburger等。Orozco等人（1990年）首先在古巴类似西班牙血统的100多名受影响成员中找不到与HLA相关的证据（1989）。尸检证实脊髓小脑性共济失调11例。概述了与Machado-Joseph疾病（SCA3）的区别点，包括没有向上凝视的局限性。找不到西班牙这个家庭的起源。发病年龄从2岁到65岁不等，其中40％的患者在25岁之前出现。视神经萎缩，视网膜病变，痴呆，痉挛和僵硬不是表型的一部分。Auburger等（1990） 声明说：“已经接受医疗救助的300名患者，对奥尔金地区卫生当局来说是一个严重的问题。”

Spadaro等（1992年）无法证明在迟发性常染色体显性SCA的5个意大利家庭中，有3个家庭的6号染色体上存在HLA。他们报告了26例患者的临床研究和1例的神经病理学研究。该病的特征是小脑和锥体神经受累，并与颅神经和周围神经系统疾病有关。一名症状为53年的53岁男性的MRI表现为小脑半球和ver以及脑桥和延髓明显萎缩。

上山等（1998年）研究了2名日本家庭与脊髓小脑共济失调2，共25例，其中1例为19例，另一例为6例。对13名患者进行了全面评估，包括神经系统评估。症状发作的平均年龄为43.5岁。最常见的神经系统发现是小脑共济失调伴深层感觉障碍。慢扫视仅在35岁以下的患者中发现。脑部MRI显示脑小脑萎缩，PCR分析显示，所有患者在共济失调蛋白-2基因中都有一个扩展的CAG等位基因。

斯科尔斯等（1997年）比较了临床，电生理和MRI的发现，以确定遗传上定义的SCA亚型的表型特征。缓慢扫视，反射不足，肌阵挛和动作震颤提示SCA2。除了共济失调外，SCA3患者还经常出现复视，严重的痉挛或明显的周围神经病变，以及温度歧视。SCA6（183086）主要表现为小脑综合征，患者通常在55岁以后发病。SCA1的特征是在电动机诱发电位中，外周和中央电动机的传导时间明显延长。MRI扫描显示SCA1和SCA2中脑桥和小脑萎缩。在SCA3中，第四脑室的扩大是萎缩的主要后遗症。SCA6在MRI上表现为纯小脑萎缩。但是，这4种SCA亚型之间的重叠很大。

Giuffrida等（1999年）对来自11个西西里人家庭和20个年龄匹配的对照对象的20位SCA2患者进行了脑部MRI检查。研究结果证实，少脑桥小脑萎缩是SCA2的典型模式。在下in肌萎缩，疾病持续时间或CAG重复次数之间未发现显着相关性，但在12例患者中发现的上rate肌萎缩与疾病持续时间之间存在显着相关性。OPCA似乎代表了SCA2的“核心”异常。然而，中枢神经系统受累不仅限于脑小脑结构。Giuffrida等（1999）的结论是，SCA2的中枢神经系统变性是广泛的萎缩。

van de Warrenburg 等在27位确诊SCA类型为1、2、3、6或7的患者中，有19位（70％）（164500）（2004）发现周围神经受累的电生理证据。8例（30％）的发现与垂死性轴索病相容，而11例（40％）的发现与涉及背根神经节和/或前角细胞的原发性神经病相一致。这两种类型在临床上几乎无法区分。所有3例SCA2患者都有神经病。

Velazquez-Perez等（2004年）发现与对照组相比，82例SCA2患者的最大水平扫视速度（MSV）显着降低（60度MSV范围分别为每秒17至464度和每秒277至678度）。MSV与聚谷氨酰胺扩展量和共济失调得分呈负相关；共济失调分数与疾病持续时间呈正相关，而与聚谷氨酰胺扩展则较小。早在共济失调发作后的1年就检测到MSV减慢。Velazquez-Perez等（2004年）得出结论，MSV是一种敏感而特异的内表型，可用于鉴定SCA2中的修饰基因。

Ying等人，使用高分辨率体积MRI检查8例SCA2患者（2006）发现特定区域的小脑和桥脑萎缩和临床功能障碍的整体措施之间的显着相关性。萎缩也与疾病持续时间高度相关。

动眼异常

在65名SCA1，SCA2或SCA3患者中，Burk等人（1996年）发现扫视速度降低的患者分别为56％，100％和30％。MRI显示SCA2中存在严重的小脑桥小脑萎缩，SCA1中的变化相似但较轻，而SCA3中的橄榄则有轻微的萎缩。Rivaud-Pechoux等人仔细检查了眼球运动，扫视幅度，扫视速度和注视引起的眼球震颤的3个主要标准（1998年）将超过90％的SCA1，SCA2或SCA3患者分配给他们的基因确诊患者组。在SCA1中，扫视幅度显着增加，从而导致子宫肥大。在SCA2中，扫视速度明显降低。在SCA3中，最典型的发现是存在凝视诱发的眼球震颤。

在对动眼功能的研究中，Buttner等人（1998年）发现，所有3例SCA1患者，所有7例SCA3患者和所有5例SCA6患者都有凝视诱发的眼球震颤。5名SCA2患者中有3名没有凝视诱发的眼球震颤，可能是因为它们不能产生快速矫正成分。反弹性眼球震颤发生在所有SCA3患者，33％的SCA1患者，40％的SCA6患者中，而没有SCA2。自发的眼球震颤仅发生在SCA6中。100％的SCA2患者，1例SCA1患者和没有SCA3或SCA6患者的峰值扫视速度降低。在所有类型中都发现了扫视超子宫，但最常见于SCA3。Burk等（1999年）发现凝视诱发的眼球震颤与SCA2不相关。但是，严重的扫视减速是SCA2的高度特征。SCA3中的扫视速度正常至轻度降低。在SCA3和SCA1中，前庭球反射的获得受到明显损害。SCA1的眼动障碍与SCA2和SCA3重叠。

pons的网状核（RTTG），也称为Bechterew核，是小脑前核，在运动前动眼回路中很重要，对水平扫视的准确性和水平平滑追随的产生至关重要。通过验尸，Rub等人（2004年）在RTTG中发现了神经元丢失和星形胶质变性，其中2例SCA1患者中有1例，4例SCA2患者中有2例以及4例SCA3患者中有4例与低视力扫视的临床表现，顺畅的和顺畅的顺畅追赶有关。3名没有这些特定的动眼动表现的患者具有完整的RTTG区域。作者得出的结论是，与SCA1，SCA2和SCA3相关的神经退行性变除了影响部分患者的运动核外，还影响运动前网络。

小儿发作

Babovic-Vuksanovic等（1998）报道了一个婴儿，其表现为新生儿肌张力低下，发育迟缓和吞咽困难。在10个月大时发现了视网膜色素变性（RP）的眼部发现。她的父亲在22岁时首次发现轻度SCA2。分子研究表明，父亲的SCA2 CAG重复序列扩增为43个重复序列，而婴儿的极端扩增超过200个重复序列。Babovic-Vuksanovic等（1998）指出了SCA2的可变表型和基因型。

Moretti等（2004年）报道了一个墨西哥裔美国人的孩子在2个月大时出现了异常的眼球运动。运动和语言发展被推迟。在6岁时，注意到协调能力差，手臂震颤和认知缺陷。临床过程进展缓慢，到9岁时，他难以行走，失禁，流口水，并且震颤加剧。MRI显示小脑萎缩和轻度脑萎缩，突变分析确定了ATXN2基因的62个CAG重复扩增。Moretti等（2004）强调SCA2可能具有罕见的婴儿期或儿童期发作，早期发作与更多的CAG重复相关，并且SCA2表型在临床上是异质的。

Vinther-Jensen等（2013年）据报道，一个家庭的父亲在49岁时被诊断出患有SCA2，此后发现他的女儿在19个月大时因多器官衰竭而在13年前死亡，并患有婴儿型SCA2。父亲表现出典型的成人发作性进行性SCA2，包括步态共济失调，失衡，构音障碍，束缚，异常扫视和轻度认知障碍。脑部MRI显示小脑萎缩。女儿在3个月大时出现运动发育迟缓，肌阵挛性抽搐和视力障碍。后来她表现出不协调的眼球运动，视神经苍白，营养不良的视网膜，头部控制不佳，肌张力低下和运动障碍。分子遗传学分析显示，父亲携带了45个CAG重复序列的扩展ATXN2等位基因，女儿携带了父亲继承的124个重复序列的扩展等位基因。对父亲精子的分析表明，有4个（22％）的扩增超出了体细胞中检测到的45个CAG重复序列，其中2个的重复长度分别至少为92和116。对另一名患有SCA2的男人的精子进行的研究显示，扩展的重复等位基因的减数分裂不稳定。Vinther-Jensen等（2013）提出减数分裂不稳定可能是SCA2的普遍特征，并指出，即使没有家族神经退行性疾病史，在诊断婴儿和儿童时也应考虑罕见的遗传疾病。

帕金森表型

Gwinn-Hardy等（2000年）描述了4名来自中国血统的患者，这些患者在SCA2基因座处具有帕金森病特征和CAG扩展。最年轻的患者表现出典型的SCA2共济失调表型，伴有拍速降低，肢体和截肢性共济失调，以及亚临床感觉神经病，还具有帕金森氏症的特征，例如眨眼频率明显降低，运动迟缓和不对称。他的SCA2 CAG重复长度为43。早期患者中有3例患者的CAG重复长度轻度升高，从33至36，具有不同的表型，但主要表现为帕金森氏病，包括掩盖相，眨眼率降低和运动迟缓，此外还有轻度小脑表现，例如作为广泛的步态。两人受益于卡比多巴-左旋多巴疗法，使人联想到典型的迟发性帕金森病（PD；168600）。第三名患者的表型让人联想到进行性核上性麻痹，但未显示出对治疗的反应。没有患者有认知障碍或静息性震颤。作者认为，某些家族性帕金森病可能是由于SCA2突变引起的。

在23名中国家庭性帕金森病患者中，Shan等人（2001年）确定了2名在ATXN2基因中扩增了三核苷酸重复序列（在36和37个重复序列中轻度升高）的患者。两名患者均在50岁时出现腿部震颤，其次是步态困难，僵硬以及缓慢的低估性扫视。L-DOPA在这两名患者中的症状均得到明显改善。此外，PET扫描显示两名患者的尾状和壳状核中多巴胺分布均减少。Shan等（2001年）指出，这2例患者约占其家族性帕金森病人口的十分之一。

在对Shan等人的论文发表评论时（2001），Kock等（2002年）指出，在一项对270名具有种族背景的多巴反应性帕金森氏症的不相关患者的研究中，包括64例有家族史的早发（发病年龄小于50岁），有174例无家族的早发病例病史，以及32例具有家族病史的晚发病病例，他们未发现SCA2等位基因扩展。在173例筛查过的早发患者中，有31名（18％）发现了Parkin（PARK2; 602544）突变。Shan和Soong（2002）在答复中指出，与SCA2相关的帕金森病更可能发生在晚发病例中，这些病例的重复次数较少，并且可能只占家族性帕金森病的十分之一。 。

Furtado等（2002）报道了一个家庭，其中5个世代的10名成员受到多巴反应性帕金森病的影响，而没有小脑异常，以常染色体显性遗传方式遗传。平均发病年龄为59岁（范围31至86）。三名患者表现出肌张力障碍。遗传分析显示，在所有受测个体中，SCA2具有相同的扩增重复序列（每个等位基因分别重复22和39个重复序列），尽管临床上有预期，但在世代之间是稳定的。Furtado等（2002）强调遗传发现是出乎意料的，因为该家庭的表现与帕金森病的典型病例一致（168600）。

Lu等（2004年）指出，SCA2 CAG重复序列的正常范围是14到31，受影响患者的范围​​是34到200多个。32至33个重复序列的范围不确定。Lu等在来自4个帕金森病家庭的7名台湾患者中（约占初始组的10％）（2004年）在ATXN2基因中发现了扩展的CAG重复序列。该表型的特征是震颤，僵硬和运动迟缓以及对L-DOPA的反应。对照组，来自6个家庭的8位患者具有共济失调SCA2表型，其特征为小脑步态，缓慢扫视，共济失调，肌张力低下和跌倒趋势，无帕金森氏病特征。与由SCA2重复引起的共济失调表型（26.9年）相比，帕金森病表型患者的平均发病年龄更大（45.8岁），CAG重复序列较短（36.2重复）。Lu等（2004）指出，两组之间有一些重叠的特征，包括构音障碍和姿势不稳，但强调了其他明显的表型区别。

Ragothaman等（2004）报道了一个近亲的印度家庭，其SCA2扩增和一个复杂的表型，包括共济失调，帕金森病和色素性视网膜炎。两名具有纯合SCA2重复序列扩增（35至39个重复序列）的患者表现出多巴反应性帕金森病，包括震颤，僵硬和运动迟缓。发病年龄为15和22岁。对SCA2重复扩增杂合的其他12个家庭成员分别是晚期发作性帕金森病（2例），晚期发作性帕金森病和共济失调（1例），孤立性共济失调（6例），共济失调和RP（2例） RP（1例患者）。SCA38重复序列扩大的家庭成员中约有38％无症状。

查尔斯等（2007年）发现164个常染色体显性帕金森氏症法国家庭中有3个（2％）的SCA2扩增范围为37至39个重复序列，被CAA三联体中断。这些中断的扩展在传输中是稳定的。与患有PD的其他原因的患者相比，所有9例患者的左旋多巴反应性帕金森病均无小脑体征，并且僵硬程度较低且体征更为对称。具有SCA2扩展和LRRK2突变G2019S的两个姐妹（609007.0006）的发病较早，其母亲只有SCA2扩增，提示其姐妹具有附加的致病作用。作为表型比较，53例SCA2重复大小相似，不间断的SCA2患者表现为小脑性共济失调为主，罕见的帕金森病征象。这些发现表明，SCA2重复扩增的构型在表型变异中起重要作用。

▼ 其他功能
------
通过对来自5个SCA2家庭的8例患者进行多导睡眠监测，Tuin等人（2006）观察到REM睡眠行为障碍的证据。患者年龄在14至55岁之间。疾病持续时间为3至31年。临床上，几乎所有患者均报告良好的主观睡眠质量。四个疾病早期阶段的患者表现为REM，无心律失常，同时REM密度持续降低。三名晚期疾病患者的REM睡眠无法检测，而慢波睡眠以轻度睡眠为代价而增加。此外，患者表现出与REM阶段有关的梦境回忆的逐步丧失，并且理论上对应于从脑桥，黑质纹状体投射和蓝斑到丘脑的渐进性脑萎缩。

在家庭之间和家庭内部，SCA2发病的年龄范围很广，一些研究表明，（CAG）n重复序列的大小与SCA2症状发作的年龄之间存在很强的反相关性（Sanpei 等人，1996；Imbert等，1996）。Almaguer-Mederos等（2010年）分析了一大批924名古巴人，包括394名有症状者和530名受影响的人，其CAG重复数为32至79。发病平均年龄与CAG重复次数之间存在高度显着的负线性关系。随着CAG重复次数从34个增加到45个单位，在给定年龄出现疾病的可能性显着增加。对于每个研究的CAG重复数，每个CAG重复长度在34至45个单位范围内，特定年龄的疾病表现的累积概率曲线均存在显着差异，强调了扩展等位基因CAG重复数作为确定发病年龄的主要因素的重要性在SCA2中。总体而言，CAG重复次数每增加一次，平均发病年龄就会减少4.15 +/- 3.45岁。

▼ 遗传
------
SCA2最常以常染色体显性遗传方式遗传，并且观察到遗传预期（Pulst等，1996）。然而，已经报道了罕见的具有纯合的ATXN2重复扩增的患者（Ragothaman等，2004）。

▼ 测绘
------
在内布拉斯加州有33名受影响成员的亲属中，拉努姆等人其中12人仍在世（1992）排除了与信息丰富的GT重复标记D6S89的连锁，D6S89位于6p，发现与其他5个大种的SCA1基因座密切相关。他们排除了与该标记的连锁，以实现中度至紧密连锁，重组率不到11％。该疾病在临床上与相关亲属没有区别。临床特征也与Orozco Diaz等人描述的古巴家族的特征相同（1990）。

Gispert等（1993年）发现，在未能显示与6号染色体标记连锁的大型古巴（Holguin）家族中，通过连锁分析可以将命名为SCA2的基因座分配给12q23-q24.1。可能的侧翼标记是D12S58和磷脂酶A2（PLA2A; 172410）。Hernandez等（1995）对Holguin SCA2家庭集体的11个大血统书进行了进一步的研究。三点分析将SCA2突变定位在D12S84和D12S79之间的6-cM区间内。在该间隔内的微卫星D12S105在theta = 0.00处显示出2点lod峰值，为16.14，并且受影响个体之间完全连锁不平衡。在所有家庭祖先中都发现了常见的疾病单倍型，这支持了奥尔金的SCA2建立者效应。调查7个法国常染色体显性SCA家族中含有SCA2的区间的连锁关系，而先前并未与SCA1连锁，这提供了初步数据，表明存在第三个基因座SCA3（607047）。Lopes-Cendes等人在2个亲戚中，分别是1个奥地利加拿大人和1个法国加拿大人（1994）研究发现，SCA的常染色体显性形式可以定位在微卫星标记D12S58和D12S84 / D12S105之间大约16 cM的区域内。Silveira等（1993）发现Machado-Joseph疾病与第12q染色体上的苯丙氨酸羟化酶基因位点（PAH; 612349）没有关系。MJD随后被定位到14号染色体。

Gispert等（1995）报道，与微卫星标记D12S105建立了完全的等位基因关联。D12S105序列（包括代表古巴SCA2创始人效应中最大等位基因缔合区域的342个碱基对）在欧洲分子生物学实验室数据库中进行了序列同源性分析，并与该序列的内含子1产生了近乎完美的匹配（99.7％相似性）。人类D-氨基酸氧化酶基因（DAO; 124050），该基因先前已证明与全世界所有SCA2谱系都有关联，并且没有重组（Hernandez等，1995）。较小的序列差异是该内含子中包含的4个原始重复基序长度变化的结果。作者指出，DAO基因的突变与先前关于脊髓小脑变性的病理机制的假设非常吻合，因为在此类患者中口服谷氨酸盐负荷试验已证明谷氨酸和天冬氨酸的代谢降低，并且已知兴奋性毒性神经递质谷氨酸可导致小脑浦肯野神经元死亡。但是，Gispert等（1995）发现了在SCA2和DAO基因的内含子1内的第二个微卫星标记之间的重组体。Gispert等人的这些和其他重组数据（1995年）从SCA2区排除了DAO基因。

Belal等（1994年）描述了一个受影响的突尼斯家庭，该家庭显示出与SCA2基因座的联系。包括标记D12S78，D12S79和D12S105在内的多点连锁分析在D12S105基因座上产生了3.46的峰值lod得分。通过该分析，将SCA2基因定位在D12S78和D12S79之间的12.8-cM区间。突尼斯家系成员表现出进行性小脑共济失调和构音障碍，伴或不伴眼肌麻痹，视神经萎缩，锥体束征，感觉减退，痴呆或锥体束外特征。在23％的突尼斯人中发现锥体外系体征，但在古巴人中均未发现。Ihara等（1994年）确定了日本OPCA家族，这些家族与12号染色体上的IGF1（147440）和D12S84 / D12S85 之间的6.2-cM区间有联系。

Pulst等（1993）确定了一个与12q有联系的谱系，并建立了比古巴谱系更近的SCA2侧翼标记。第二个家庭是意大利南部血统，在SCA中有5代人隔离。所有受影响的人均表现出明显的阑尾和步态共济失调，以及缓慢的眼跳运动（Starkman等，1972）。19名患者的平均发病年龄为26.9 +/- 12.5。这个家庭表现出了期待。在15对亲子对中的14对中，后代的疾病发病时间比亲代疾病早14.4 +/- 7.9年。Pulst等（1993年）表明，这表明一个扩展的三联体重复在SCA2之下，就像在SCA1中一样。

▼ 发病机理
------
Trottier等人使用一种单克隆抗体识别患有SCA3的患者中TATA框结合蛋白（600075），亨廷顿蛋白（613004），突变紫杉素-1（164400）和谷氨酰胺扩展蛋白中扩展的聚谷氨酰胺延伸（109150）（1995年）使用蛋白质印迹法在患有SCA2的患者中检测到150 kD的蛋白质，但未检测到其正常亲属。与其他与预期三联体重复序列增加有关的疾病类似，他们认为这可能是引起该疾病的突变基因编码的蛋白质。

具有长polyQ片段的蛋白质具有增加的聚集趋势，通常是截断的片段形成泛素化的核内包涵体。在SCA2大脑中，Huynh等人（2000）发现细胞质，而不是核微聚集体。表达带有Q58（58个CAG重复序列）的共青霉素的小鼠显示出进行性功能缺陷，伴随着Purkinje细胞树突状乔木的丢失，最后是Purkinje细胞的丢失。尽管在紫杉素-1（Q80）转基因系中观察到类似的功能缺陷和解剖学变化，但紫杉素-2（Q58）仍保持细胞质，没有可检测的泛素化。

Sisodia（1998）综述了谷氨酰胺重复性疾病中核内含物的重要性。

ATXN2启动子位于没有TATA框的典型CpG岛中，位于ATXN2基因的外显子1上，通常被部分甲基化。使用甲基特异性PCR方案，Laffita-Mesa等人（2012年）他发现一个家族中ATXN2启动子的甲基化水平存在差异，在该家族中观察到了预期而没有CAG重复扩增。具体来说，与患病母亲晚发病后患病的母亲相比，在患有SCA2发病较早的患儿中启动子被低甲基化，即使两名患者在病原体等位基因上都进行了39个重复的CAG扩增。在9例SCA2患者中，定量分析表明，启动子处的高甲基化会导致部分或完全表观遗传沉默，与ATXN2重复序列的更长扩展相关，而具有致病性CAG扩展的等位基因则优先被高甲基化。这些发现可能代表减少细胞毒性突变体ATXN2负担的细胞防御机制的一部分。分别对2名分别进行43和39个CAG重复纯合扩增的患者进行的研究发现，ATXN2启动子的高甲基化与发病年龄的延迟之间存在关联。SCA3（109150）是通过在ATXN3基因（一个类似的CAG重复扩张引起的607047），其紧密地连接到ATXN2。Laffita-Mesa等（2012）还发现，尽管ATXN3启动子的甲基化对SCA3发作的年龄没有影响，但ATXN2启动子的甲基化与较低的SCA3发作年龄有关。这些发现表明，SCA3的发育可能涉及ATXN2的生理功能。总体而言，Laffita-Mesa等人的报告（2012年）表明ATXN2启动子的甲基化可能发生，与ATXN2表达的表观遗传控制相一致，并且甲基化的差异可能影响病程。

▼ 分子遗传学
------
脊髓小脑共济失调2

在患有小脑共济失调2的患者中，Pulst等人（1996）鉴定出位于ATXN2基因（601517.0001）的编码区的5-prime末端的（CAG）n重复。他们在受影响的个体中检测到36至52个重复序列的扩增；最常见的等位基因包含37个重复序列。他们指出，SCA2重复序列是不寻常的，因为在正常人群中仅显示了2个等位基因。在欧洲血统的人中发现了一个常见的等位基因，具有22个重复序列。使用RT-PCR，Pulst等（1996）确定SCA2（CAG）n重复被转录在淋巴母细胞系中，并且细胞可以用于表达从SCA2患者扩展的重复基因。

Sanpei等（1996）分析了286条正常染色体，发现（CAG）n重复序列的大小范围为15到24，其中22个重复单元占等位基因的94％。相比之下，SCA2患者染色体包含从35到59个单位不等的扩展重复序列。Sanpei等（1996年）报道（CAG）n重复的大小和SCA2症状发作的年龄之间有很强的反相关性。

Imbert等（1996）报道正常的SCA2等位基因包含17到29（CAG）n重复和1到3（CAA）n​​重复（也编码谷氨酰胺）。突变的等位基因包含37至50个重复，在母本和父本遗传中似乎特别不稳定。来自3个个体的扩展重复序列的序列分析显示纯CAG延伸。Imbert等（1996）报道疾病发病年龄和（CAG）n重复数之间呈陡峭的负相关。

Riess等（1997）研究了842名散发性共济失调患者和96名德国遗传性SCA不携带SCA1或MJD1 / SCA3突变的患者中ATXN2基因的（CAG）n重复长度。在来自54个家庭的71位患者中发现了SCA2（CAG）n扩增。受影响的等位基因的（CAG）n片段在36和64个三核苷酸单位之间变化。明显的重复扩展最常见于父本遗传。分析（CAG）n重复长度与41位患者的发病年龄之间的相关性。他们发现有241名看起来健康的八面体患者携带16至31个重复之间的等位基因。一名50岁的健康个体重复了34次。她已将扩展的等位基因遗传给了她的孩子。Riess等（1997）评论说，“正常”等位基因与疾病等位基因之间的微小差异使得有必要确定其作用范围的极值。除了一个例外，在没有该病家族史的842名共济失调患者中未观察到三核苷酸的扩增。SCA2突变在德国的常染色体显性SCA中导致疾病的比例接近14％。

Van de Warrenburg等（2005）应用统计分析检查了802名SCA1（138例），SCA2（166例），SCA3（342例），SCA6（ 53位患者）和SCA7（103位患者）。扩大的重复序列的大小解释了SCA1，SCA2和SCA7发病时年龄差异的66％至75％，但SCA3和SCA6的发病率差异不到50％。除SCA2外，所有组的发病年龄与CAG重复之间的关系均相似，这表明共济失调蛋白-2蛋白中的聚谷氨酰胺重复以不同的方式发挥其病理作用。仅在SCA1和SCA6中观察到未扩增的等位基因对发病年龄的贡献。Van de Warrenburg等（2005年） 承认他们的结果纯属数学，但建议他们反映疾病之间的生物学差异。

Spadafora等（2007年）报道了SCA2的2个兄弟和一个侄子。分子分析确定CAG重复数分别为35 / 36、22 / 35和22/42。与具有22/35重复扩展的兄弟相比，具有35/36和22/42重复扩展的兄弟和侄子表现出更早的发病年龄和更严重的进行性疾病。该家庭来自西西里岛，没有血缘关系，尽管据报道兄弟俩的已故父母都在晚年受到影响。Spadafora等（2007）得出结论，SCA2显示基因剂量对表型的影响。

肌萎缩性侧索硬化症13

Elden等（2010）证明了TDP43（605078）和肌萎缩侧索硬化症（ALS10; 612069）中的蛋白质与ATXN2之间存在遗传，生化和神经病理学相互作用，这增加了ATXN2突变可能在ALS中起因的作用。尽管可变，但ATXN2 polyQ谱的长度最常见为22-23，而大于34的扩展会导致SCA2。但是，polyQ重复序列的可变性质表明，ATXN2中的此类突变可与ALS关联的机制：Elden等（2010年）有人提出，大于23但低于SCA2阈值的中间长度扩展可能与ALS有关。他们研究了ALS中中等长度ATXN2多聚谷氨酰胺重复的频率，将915名患有ALS的受试者与980名神经系统正常对照进行了比较。在患有ALS的患者中，4.7％（43）的重复长度在27至33之间，而只有1.4％（14）的神经系统正常受试者的谷氨酰胺扩展。此差异的P值为3.6 x 10（-5），优势比（OR）为2.80。Elden等（2010年）分析了来自患者的淋巴母细胞中ATXN2蛋白水平，该患者来自具有中等长度polyQ扩展的ALS病例，具有正常范围重复长度的ALS病例和对照。这些研究表明，尽管ATXN2的稳态水平相当，但环己酰胺处理阻止了新蛋白质的合成，揭示了中等长度polyQ重复序列中ATXN2的稳定性提高（或降解降低）。Elden等（2010年）发现ATXN2中的polyQ扩展增强了其与TDP43的相互作用。在各种应激情况下（例如热激和氧化应激），ATXN2和TDP43都重新定位到应激颗粒，RNA加工位点。在正常条件下，TDP43位于对照细胞和具有polyQ重复扩增的细胞中，均位于细胞核内，而ATXN2位于细胞质内。作者提出，中等长度的ATXN2 polyQ重复序列可能通过使TDP43在应激状态下更容易从细胞核错定位到细胞质而赋予ALS遗传风险。

在对556名ALS患者和471名来自法国或加拿大法裔的对照组的病例对照研究中，Daoud等人（J.Med.Biol.Chem。，2001，41，1959-1986）（2011年）结果发现7.2％的患者和5.1％的对照组有1个中间重复等位基因（24-33个重复），差异无显着性。但是，接收器工作特征曲线分析在ALS和高长度ATXN2重复等位基因（29个或更多重复）之间产生了显着关联。仅在4个对照（0.8％）中发现了29个或更多的CAG重复，而在25个患者（4.5％）中发现了CAG重复（OR，5.5； p = 2.4 x 10（-4））。按家族性病例与散发性病例分层时，对于家族性病例的关联性甚至更强（对于家族性病例，OR为9.29； p = 5.2 x 10（-5））。重复的大小和发病年龄之间没有相关性。此外，2例家族性和9例散发性ALS病例携带SCA2大小的致病等位基因（超过32个重复），并且没有一个具有SCA2的特征，例如小脑或脑干萎缩。

Van Damme等人在来自比利时和荷兰的1,845例散发性和103例家族性ALS病例以及2,002例对照中（2011年）发现ALS与ATXN2基因中29个或更多CAG重复序列的扩展重复序列之间存在关联（OR，1.92； p = 0.036）。在对照中，重复长度在16到31之间，其中22个是最丰富的。重复大小不超过31岁的患者与对照组之间无显着差异。但是，接受者的操作特征分析表明，将ALS与对照区分开来的最大敏感性和特异性是使用29个重复的临界值：1.5％的患者具有29个或更多重复，而对照组为0.8％（OR，1.92； p = 0.036） 。重复长度和疾病参数之间没有相关性。当在荟萃分析中与Elden等（2010），该关联具有高度显着性（OR，2.93； p小于0.0001）。散发性ALS的10例患者（0.05％）重复了32次或更多次，这些患者均未出现SCA2征象。91个患有ALS的家庭中有两个（2.2％）的重复序列得到扩展：一个带有31个重复序列，另一个带有33个重复序列。在近亲33重复家族中，有2个受影响的个体分别在两个等位基因33:33和33:31上都有重复扩增，尽管表型与经典ALS没有显着不同，除了一些感觉异常。来自第三家族的两个同胞分别具有34和35的杂合重复长度，具有经典的SCA2，没有上运动神经元受累的迹象。这些发现表明SCA2和ALS13之间存在遗传重叠。

在3,919例患有各种神经退行性疾病的患者中，包括532例ALS，641例额颞叶痴呆（FTD; 600274），1,530例阿尔茨海默氏病（AD; 104300），702例帕金森病（PD; 168600）和514例进行性核上性麻痹（ PSP; 601104）和4,877个健康对照，Ross等（2011年）发现大于30个单位的ATXN2重复长度与ALS（比值比为5.57； p = 0.001）和PSP（OR为5.83； p = 0.004）显着相关。在8名（1.5％）ALS患者，4名（0.8％）PSP患者和9名（0.2％）对照中发现重复扩张。在FTD，AD或PD患者中未观察到大于30的重复之间的显着关联。在对照个体中发现扩大的重复等位基因（31至33）表明，在将特定疾病表型归因于这些重复长度时应谨慎行事。但是，有6个重复扩展的对照组在PD以外的所有患者组的平均发病年龄以下。这些发现证实了ATXN2作为ALS的重要危险因素的作用，并表明扩大的ATXN2重复序列可能易患其他神经退行性疾病，

▼ 人口遗传学
------
Orozco等人在古巴东北部的奥尔金附近（与关塔那摩海军基地相邻）（1989）估计在西班牙血统的人中，一种遗传性遗传性少脑桥小脑萎缩的频率为100,000分之41。高患病率被认为是创始人效应的结果。描述了7例尸检患者的临床和生化特征以及神经病理学发现。

Geschwind等（1997年）发现，SCA2占常染色体显性遗传性小脑共济失调（无视网膜变性）的患者的13％，介于SCA1和SCA3 / MJD之间，分别占6％和23％。SCA1，SCA2和SCA3 / MJD共同构成了导致常染色体I型小脑共济失调的40％以上的突变（1997）没有发现没有共济失调家族史或纯小脑或痉挛综合征的患者的SCA1，SCA2或SCA3检测呈阳性。在正常和疾病染色体之间或中等大小的等位基因之间没有观察到紫杉素2等位基因大小的重叠。重复长度与发病年龄成反比，约占发病年龄变异性的80％。单倍型分析没有提供单个创始染色体的证据，并且在SCA2亲属中观察到了不同的种族起源。此外，在SCA2患者中观察到广泛的临床表型，包括典型的轻度显性共济失调，具有面部束带和眼睑后缩的MJD表型以及病程快，舞蹈症和痴呆的早发性共济失调。

Schols等研究了77个德国人，他们患有SCA类型1、2、3和6的常染色体显性小脑共济失调（1997年）发现SCA1突变占9％，SCA2突变占10％，SCA3占42％，SCA6占22％。27例SCA6患者中有7例没有共济失调家族史。在所有亚型中，发病年龄与重复长度成反比，但每种SCA亚型1个CAG单位对发病年龄的平均影响是不同的。

渡边等（1998年）使用分子诊断方法，扩增了致病基因的CAG三核苷酸重复序列，研究了来自日本本州中部岛的101个有脊髓小脑共济失调的亲属。SCA2占病例的5.9％。

Takano等人在202个日本人和177个白种人中常染色体显性SCA家族中（1998年）发现，与日本人口（5％）相比，高加索人口（14％）的SCA2患病率明显更高。与日本对照相比，这对应于白种人对照中大型正常CACNA1A CAG重复等位基因（大于22个重复）的更高频率。这些发现表明，大的正常等位基因有助于产生导致优势SCA的扩展等位基因。

Pareyson等（1999年）评估了73个I类ADCA的意大利家庭。SCA1是最常见的基因型，占病例总数（30个家庭）的41％。SCA2的频率稍低（29个家庭，21个家庭），其余家庭的SCA1，SCA2和SCA3突变均为阴性。在阳性基因型家庭中，SCA1在意大利北部的家庭中最常见（50％），而SCA2在意大利南部的家庭中最常见（56％）。在SCA2患者中，较慢的扫视和深层肌腱反射明显减少，而在SCA1中，深肌腱反射和眼球震颤增加更为常见。

在对42个印度家庭的分析中，Saleem等人（2000年）发现SCA2是最常见的共济失调。在SCA2家族中，随着重复代数的代际增加，还观察到随着后代的出生顺序水平增加，这表明父母年龄在重复不稳定中起重要作用。通过在一对显示相同重复数的扩展等位基因的同卵双生双胞胎中进行检测，可以加强这一点。单倍型分析表明印度人口中存在扩展的等位基因的共同创始染色体。研究的SCA基因座的135位正常个体中CAG重复序列的多态性与白人人群相似，但与日本人群明显不同。

楼层等（2000）研究了澳大利亚东南部SCA类型1、2、3、6和7（164500）的突变频率。在63个谱系或测试阳性的人中，有30％的人患有SCA1，有15％的人患有SCA2，有22％的人患有SCA3，有30％的人患有SCA6，有3％的人患有SCA7。种族出身对于确定SCA类型很重要：9例SCA2指数病例中有4例是意大利血统，而14例SCA3指数病例中有4例是中国血统。

赵等（2002）发现SCA2在新加坡的马来人口中相对普遍。

Lee等在253名韩国无关患者中进行性小脑共济失调（2003）确定52（20.6％）与扩展的CAG重复。最常见的SCA类型是SCA2（33％），其次是SCA3（29％），SCA6（19％），SCA1（12％）和SCA7（8％）。有特征性的临床特征，例如SCA1的肌张力减退和视神经萎缩，SCA2的反射亢进，SCA3的眼球震颤，眼球和肌张力障碍以及SCA7的黄斑变性。

在对ATXN2 CAG的研究中，Laffita-Mesa等人在大约3,000个古巴染色体中重复了等位基因（2012年）结果发现，重复序列的范围是从13到31个重复序列连续分布的，其中22个重复序列是最常见的等位基因（76％）。但是，该分布偏向大的CAG范围，并且比白种人，日本，印度和波兰的人口要高。古巴染色体还具有较高的中间等位基因频率（32和33个CAG重复序列）。检查81条正常染色体显示CAA中断序列的CAG变异很大，许多正常等位基因缺少稳定介导的CAA中断。具有27-31个重复的等位基因在体细胞上不稳定，表明它们可能引起从头致病性扩增。统计分析指出27个CAG重复是中间等位基因的阈值。

▼ 动物模型
------
治疗

斯科尔斯等（2017）开发了一种反义寡核苷酸ASO7，该寡核苷酸下调了ATXN2 mRNA和蛋白质，从而导致SCA2表型的发作延迟。通过脑室内注射递送至ATXN2-Q127小鼠后，ASO7定位于Purkinje细胞，在没有小胶质细胞激活的情况下，小脑ATXN2的表达低于75％低于10％，并且降低了小脑ATXN2的水平。与盐水治疗的小鼠相比，用ASO7治疗有症状的小鼠可改善运动功能。ASO7在BAC-Q72 SCA2小鼠模型中具有相似的作用，并且在两种小鼠模型中，ASO7均能使Purkinje细胞中表达的几种SCA2相关蛋白的蛋白质水平标准化，包括Rgs8，Pcp2，Pcp4，Homer3，Cep76和Fam107b。值得注意的是