OKT4表位缺乏；CD4抗原

CD4是一种细胞表面糖蛋白，在胸腺细胞和成熟的T淋巴细胞的子集以及单核细胞和巨噬细胞上表达。CD4在T辅助细胞（Th）的发育和激活中起重要作用（Zeitlmann等，2001）。

细胞遗传学位置：12p13.31
基因座标（GRCh38）：12：6,789,527-6,820,798

▼ 克隆和表达
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在研究人类和小鼠T4基因的结构和表达时，Maddon等人（1987）发现T4 RNA不仅在T淋巴细胞中表达，而且在B细胞，巨噬细胞和粒细胞中表达。它也以发育受调节的方式在大脑的特定区域表达。因此，作者提出了这样的可能性，即T4在介导细胞识别事件中起的作用比仅仅在细胞免疫应答中更普遍。由于T4分子充当人类免疫缺陷病毒（HIV;参见609423）的受体，因此该信息可能与AIDS的表现有关。

▼ 基因结构
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Littman（1987）综述了CD4基因的结构。

Ansari-Lari等（1996年）使用大规模shot弹枪测序策略生成了人类CD4基因的基因组序列及其在12p13染色体上的邻近区域。总共获得了117 kb的基因组序列和大约11 kb的cDNA序列。他们在该序列中鉴定了6个具有已知功能的基因，包括CD4。使用一系列策略，确定了基因的外显子/内含子边界，剪接变体和组织表达模式。

▼ 测绘
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通过原位杂交，Isobe等（1986） CD4基因区域化了对12pter-p12染色体。通过基因组序列分析，Ansari-Lari等（1996）将CD4基因定位到12p13染色体上。

Gross（2011）根据CD4序列（GenBank BT019791）与基因组序列（GRCh37）的比对，将CD4基因定位到12p13.31号染色体。

▼ 基因功能
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CD4结合到II类主要组织相容性复合物（MHC）分子上相对不变的位点，该分子位于与T细胞受体（TCR）相互作用的肽结合槽之外。CD4增强T细胞对抗原的敏感性，并与LCK（153390）结合，后者使CD3-zeta（CD3Z; 186780）磷酸化。一些与T细胞识别有关的信号分子不是聚集在与抗原呈递细胞（APC）的界面的帽中，而是聚集成不同的区域以形成SMAC（超分子激活簇），从而促进了免疫突触（参见Grakoui）等（1999））。使用用绿色荧光蛋白融合的CD4或CD3Z转染的T细胞系和3维视频显微镜，Krummel等（2000年）结果表明，响应于肽加载的APC，CD3Z和CD4最初聚集在T细胞和APC之间的接触区域，与细胞内钙动员相吻合。稳定的免疫突触形成受肽浓度调节，并通过阻止钙增加或细胞骨架重排而受损。作者确定CD3Z保留在界面的中心，而CD4移至外围。用抗TCR阻滞可防止CD3Z积累并抑制钙动员。数据表明，CD4不是稳定TCR-MHC复合物，而是启动或增强T细胞活化的早期阶段。

通过酵母2杂交分析，Zeitlmann等（2001）发现CD4的细胞质尾与ACP33（608181）相互作用。他们使用免疫共沉淀实验证实，内源性CD4在ACP33转染的CD4阳性T细胞系中与ACP33相互作用。通过分析各种截短和点突变体之间的相互作用，他们确定相互作用需要ACD33的α / β折叠内CD4和ser109的C末端的最后2个保守的疏水氨基酸。截断CD4增强的T细胞受体的最后2个氨基酸（请参见186880））诱导的T细胞活化，提示ACP33是CD4活性的负调节剂。CD4-ACP33复合物也可能共沉淀LCK。ACP33和LCK之间没有直接相互作用，表明ACP33和LCK与CD4孤立且同时相互作用。

尽管最初将CD4鉴定为HIV的细胞受体，但有数行证据表明，仅CD4的表达不足以赋予易感性。具体地说，HIV不会感染转染了人类CD4表达载体的小鼠细胞或转基因的人类CD4表达小鼠。此外，尽管可以通过CD4与趋化因子受体超家族的几个成员之一共同介导HIV的结合和内在化，但CCR5（601373）似乎是HIV在感染初期使用的关键共受体。但是，由于小鼠CCR5与人CCR5有很大不同，因此它不能充当HIV的共受体，因此，仅人CD4的表达不足以允许HIV进入小鼠细胞。布朗宁等（1997年）发现CD4和CCR5均为转基因小鼠易受HIV感染。

在携带人CD4基因的转基因小鼠中，Buttini等人（1998）发现人CD4在小胶质细胞上表达，小胶质细胞是大脑的常驻单核吞噬细胞。通常没有神经元损伤。周围免疫挑战对脑小胶质细胞的激活在人CD4小鼠中引起神经变性，但在非转基因对照中却不。在患有机会性感染但没有典型的HIV脑炎的AIDS患者的死后脑组织中，人CD4的表达与神经变性相关。Buttini等（1998）结论认为，人CD4可能是中枢神经系统（CNS）的传染性和免疫介导性疾病中间接神经元损伤的重要介体。人CD4在小胶质细胞/巨噬细胞上表达的重要作用在免疫系统和中枢神经系统之间建立了致病联系。

灵长类慢病毒的Nef蛋白通过两步过程下调CD4的细胞表面表达。首先，Nef将CD4的细胞质尾巴与衔接蛋白复合物（AP）连接起来，从而诱导形成CD4特异性网格蛋白包被的凹坑，该凹坑可快速内吞病毒受体。其次，Nef靶向内在的CD4分子进行降解。Piguet等（1999年）表明，Nef通过充当CD4和外壳蛋白复合物的β亚基之间的连接子来完成第二个任务（COPB；600959）。）在内体中。包含关键酸性二肽的序列位于附近，但不同于HIV-1 Nef的AP结合决定簇，该序列负责COPB募集并转移至溶酶体。因此揭示了一类新型的基于酸性残基的内体分选基序，并且COPB被确定为其下游伙伴。

使用免疫荧光显微镜，Yeaman等（2004）研究了HIV受体CD4和半乳糖神经酰胺（见GALC; 606890）和HIV共受体CXCR4（162643）和良性疾病子宫切除患者的子宫颈标本中的CCR5。在月经周期的早期和中期增殖阶段，在上皮细胞中检测到CD4表达，而半乳糖神经酰胺在月经周期的所有阶段均一致。在月经周期的所有阶段，在子宫颈上皮细胞上均未检测到CXCR4，而在子宫颈上皮细胞中表达了CCR5。在月经周期的早期和中期增生期，鳞状上皮的基底层和角质层中存在CD4阳性白细胞，但在后期的增生期和分泌期则不存在。CD4阳性白细胞的存在与炎症无关。Yeaman等（2004年） 得出的结论是，子宫颈的HIV感染很可能是通过半乳糖神经酰胺和CCR5发生的。

使用3维荧光显微镜，Irvine等人（2002年）表明标记的小鼠II类复合物甚至在抗原呈递细胞（APC）上甚至包含单个激动剂肽，都足以引起T细胞的CD4介导的瞬时钙信号传导。T细胞和APC之间的接触区仅需约10种激动剂即可形成CD4依赖性免疫突触。

Ben-Sasson等（2009）报告说，Il1-α（IL1A; 147760）和Il1-β（IL1B; 147720），而不是其他促炎细胞因子，在小鼠中显着诱导了强健和持久的初次和二次Cd4反应，而产生Il17的细胞增加了（603149）和Il4（147780），以及血清IgG1和IgE。

▼ 生化特征
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周等（2007年）构建稳定的HIV-1 gp120分子，使其即使在没有CD4的情况下也能保持CD4结合的构象，并以2.3埃的分辨率确定了gp120与中和的IgG1抗体b12的晶体结构。他们的分析揭示了功能上保守的表面，允许最初的CD4附着并在原子水平上描绘了b12表位。周等（2007年）提出，b12表位是长期非进展者中HIV-1的体液中和的关键目标。

▼ 分子遗传学
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OKT4表位缺陷

CD4蛋白的OKT4表位在各种人群中都是多态的。Hodge等人在OKT4表位缺乏的非裔美国人，白种人和日本人中（613949）（1991）鉴定了在CD4基因的核苷酸868的C到T变化，导致arg240到trp（R240W; 186940.0001）替换。孤立地，Lederman等（1991）和Takenaka等（1993）确定R240W替换是OKT4表位缺乏的原因。

▼ 演变
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Tishkoff等（1996年）根据对42个地理上分散的人群的研究，报告了CD4位点的连锁不平衡。在非非洲和东北非人口中，Alu缺失多态性与短串联重复多态性（STRP）相关。Alu缺失与撒哈拉以南非洲人口中广泛的STRP等位基因相关。基于这一发现，作者提出了所有非非洲人口的共同和最近的起源。Tishkoff等人描述的STRP多态性（1996）由重复5至15次的五核苷酸序列组成。他们描述的Alu缺失多态性是由285-bp Alu元素的256-bp缺失引起的。

▼ 动物模型
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泽田等（1994）和Siu等（1994）在小鼠CD4基因的第一个内含子中鉴定了一个沉默子元件，该沉默子元件足以抑制CD8（186910）谱系细胞以及分化早期的胸腺细胞中的CD4转录。Zou等人使用可以有条件地删除CD4沉默子的小鼠（2001年）表明功能要素仅在开发的不同阶段才需要。如果在谱系指定开始之前缺失，则CD4会被阻遏，因此在胸腺细胞通常为双阴性（CD4- / CD8-）的阶段表达。在突变小鼠中，胸腺中没有CD8单阳性细胞。成熟的胸腺细胞仅表达CD4，或者表达CD4和CD8。Trichostatin A（TSA）是脱乙酰基的抑制剂，不能重新激活沉默的CD4基因座，表明至少TSA敏感的组蛋白脱乙酰基酶（参见HDAC3，605166）不参与维持CD4沉默。Zou等（2001年）结论认为，CD4沉默子对于将转录活跃的CD4基因座转化为可遗传沉默的状态至关重要。必须在新定型的CD8 +胸腺细胞中维持沉默子，以在成熟子细胞中生成表观遗传学上沉默的CD4基因座。

Sun and Bevan（2003）发现缺乏Cd4的小鼠产生的Cd8初级反应与野生型小鼠相同，并且迅速清除了李斯特菌感染。但是，随着时间的推移，缺乏Cd4的小鼠的记忆Cd8阳性T细胞具有缺陷，这表明需要Cd4帮助促进保护性Cd8记忆的发展。Sun and Bevan（2003）提出仅针对CD8免疫的疫苗接种方案可能无法提供长期保护。

Shedlock和Shen（2003）研究发现，在Cd4-/-小鼠中，存在Cd4细胞时产生的记忆性Cd8细胞正常反应，而在Cd4-/-小鼠中诱导的Cd8细胞对淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒和L的召回反应均存在缺陷。 Cd4 + / +小鼠中的单核细胞增生抗原。他们得出结论，功能性CD8记忆的启动阶段需要CD4阳性细胞，但在二次扩增的召回响应中它们是必不可少的。

在后肢缺血的小鼠模型中，Stabile等人（2003年）证明，相比于Cd4-/-小鼠，缺血性肌肉的侧支血流诱导，巨噬细胞数量和血管内皮生长因子（VEGF; 192240）水平降低，后肢功能恢复延迟，肌肉萎缩和纤维化增加。野生型小鼠。输注到Cd4-/-小鼠中的脾源性纯化Cd4 + T细胞选择性地定位于缺血肢体，并显着增加缺血肌肉中的侧支血流，巨噬细胞数量和VEGF水平，从而改善肌肉功能和损伤。Stabile等（2003年）提示CD4 + T细胞至少部分地通过将巨噬细胞募集到活跃的侧支动脉形成部位来控制对急性后肢缺血的动脉生成反应，这反过来又通过合成动脉生成细胞因子触发了侧支的发展。

神经系统的组织通过血脑屏障和血液神经屏障与血浆蛋白（例如抗体）隔离。Iijima和Iwasaki（2016）研究了循环抗体访问生殖器疱疹（HSV-2）感染小鼠模型中神经元组织的机制（匡威（2016）指出，其他国家，如斯文森等人（2005）（见TBX21，604895针对HSV-2的免疫保护），探索了额外的要求。）饭岛和岩崎（2016）发现，记忆性CD4阳性T细胞迁移到带有潜在HSV-2的背根神经节（DRG）并释放Ifng（147570），导致血管通透性的局部增加，使抗体能够进入DRG并控制病毒。缺乏Ifngr1（107470）的小鼠也更容易受到阴道内HSV-2攻击。Cd4细胞而不是Cd8或自然杀伤细胞的消耗使小鼠无法抵抗HSV-2攻击或在鼻内接种疫苗后无法有效反应。Iijima和Iwasaki（2016）得出结论，循环抗体介导的保护功效需要CD4 T细胞和IFNG。

▼ 命名法
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CD4是T细胞抗原T4 / leu3的正式名称，与人类白细胞分化抗原委员会（1984）的建议一致。CD代表“差异化集群”；后面的指趾是任意分配的。在全称中，抗原的细胞类型，性质和分子量在括号中给出；对于CD4，如下所示：[T，gp55]。

▼ 等位基因变异体（1个选定的示例）：
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.0001 OKT4表位不足
CD4，ARG240TRP
Hodge等人在OKT4表位缺乏的非裔美国人，白种人和日本人中（613949）（1991）发现CD4基因的核苷酸868的C到T变化，导致arg240到trp（R240W）替换。

孤立地，Lederman等（1991）在对OKT4表位缺乏的纯合个体中，发现了CD4基因核苷酸867的G到A改变，导致R240W取代。含有该SNP的CD4 cDNA的表达证实R240W取代消除了OKT4单克隆抗体的结合。Lederman等（1991）指出，在黑猩猩，恒河猴，小鼠和大鼠的此位置发现带正电荷的氨基酸，表明R240W的改变可能赋予OKT4阴性CD4蛋白独特的功能特性。

竹中等（1993年）在来自一个日本大家庭的4名OKT4表位缺乏的个体中鉴定了R240W取代。分析显示，OKT阴性CD4的239和240位与对照组相比具有不同的疏水性，可能引起构象变化，这说明与OKT4缺乏反应性。