希佩尔-林道综合征；von Hippel-Lindau综合征

冯·希佩尔-林道综合症（VHLS）是一种遗传性家族性癌症综合征，易患各种恶性和良性肿瘤，最常见的是视网膜，小脑和脊髓血管母细胞瘤，肾细胞癌（RCC），嗜铬细胞瘤和胰腺肿瘤。

Phenotype-Gene Relationships

Neumann和Wiestler（1991）将VHL分为1型（无嗜铬细胞瘤）和2型（有嗜铬细胞瘤）。Brauch等（1995年）进一步将VHL 2型细分为2A型（伴有嗜铬细胞瘤）和2B型（伴有嗜铬细胞瘤和肾细胞癌）。霍夫曼等（2001年）指出，VHL 2C型是指患有孤立的嗜铬细胞瘤而无血管母细胞瘤或肾细胞癌的患者。McNeill等（2009）提出由大的VHL缺失引起的VHL综合征患者包括HSPC300基因（C3ORF10; 611183）具有特定的VHL综合征亚型，其特征是免受肾脏细胞癌的侵害，作者提出将其命名为VHL 1B型。

Nordstrom-O'Brien等（2010）提供了冯·希佩尔-林道病的遗传学综述。

von Hippel-Lindau综合征（VHLS）由3p25号染色体上的VHL基因（608537）中的杂合突变引起。

有证据表明，染色体11q13上的细胞周期蛋白D1基因（CCND1; 168461）的变异可能会改变表型。

VHL基因中的纯合子或复合杂合子突变会导致家族性红细胞增多症2（ECYT2; 263400）。

▼ 临床特征
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von Hippel-Lindau综合征的主要特征是视网膜血管瘤和小脑血管母细胞瘤。还观察到脊髓血管瘤。嗜铬细胞瘤发生在某些患者中。高血压与血管瘤的结合可导致蛛网膜下腔出血。某些患者会出现高肾炎样肾肿瘤。红细胞增多症可能是由于小脑的血管母细胞瘤或肾炎。在某些情况下，已观察到肾上腺，肺和肝脏的血管瘤以及胰腺和肾脏的多个囊肿。

尽管有很多关于这种综合症的报道（见历史），但Melmon和Rosen（1964）引入了“冯·希佩尔-兰道”综合症一词，并描述了一种具有多种疾病特征的大型血统。Bonnet等人描述了视网膜和中脑动静脉动脉瘤伴面部痣的情况（1938）和Wyburn-Mason（1943）对此情况不确定。转移性肾癌发生在某些情况下（Kranes and Balogh，1966）。Goldberg和Duke（1968）检查了一名受影响的51岁黑人男性的眼睛，其母亲在26岁时死于小脑肿瘤。McKusick（1961）描述了同一案例。。除了在神经纤维瘤病和von Hippel-Lindau疾病中发生的脑肿瘤和肾上腺髓质相关性外，小脑肿瘤有时还会产生与嗜铬细胞瘤相似的阵发性高血压。在这种情况下，尿儿茶酚胺是正常的（Cameron和Doig，1970）。

在VHL患者中已经描述了附睾的囊肿和“超肾上腺”肿瘤（Grossman and Melmon，1972）。男性患者可能患有附睾乳头状囊腺瘤，这是一种罕见的肿瘤，当它发生在冯·希佩尔·林道病中时是双侧的，单侧则不是家族性的（Price，1971）。然而，拉米尔（1987）的经历有所不同。1个亲属中21个受影响的男性中有7个有附睾肿块，其中5个是单侧的。津田等（1976年）观察到3例VHL综合征兄弟的附睾双侧乳头状囊腺瘤的发生。宽韧带的双侧乳头状囊腺瘤，大概是中肾起源，是女性的可能同源肿瘤（Erbe，1978）。

在患有嗜铬细胞瘤的von Hippel-Lindau病中，Atuk等人（1979）报道了高钙血症，通过切除肿瘤可以完全纠正。在几例患者中，嗜铬细胞瘤可促进视网膜病变的发展。Fishman and Bartholomew（1979）描述了3例胰腺受累相关患者。一个患有外分泌型胰腺功能不全。在一个受到广泛影响的亲戚中，Fill等人（1979）在42例中发现了16例肾细胞癌，在42例中发现了4例胰腺癌。

格里菲斯等（1987）发现了6例von Hippel-Lindau综合征，嗜铬细胞瘤和胰岛细胞瘤患者的报道。另有11例患者出现嗜铬细胞瘤和胰岛细胞瘤。尚无 von Hippel-Lindau综合征的患者患有类癌，这是伴有嗜铬细胞瘤的神经纤维瘤病的特征（参见162200）。神经纤维瘤病无胰岛细胞瘤病例。1972年至1985年间，在威尔士的加的夫（Cardiff）发现了20例小脑血管母细胞瘤患者。其中8例是Huson等人（1986）随后建立了冯Hippel-Lindau疾病的诊断。尽管以前没有考虑过诊断，但回想起来，已知8例病例中有7例患有该综合征。

詹宁斯等（1988）证明了家庭研究在确定需要治疗的无症状病变如肾细胞癌中的有用性。他们还报告了这种疾病中精索间质错构瘤的发生。Lamiell等（1989年）在一个大家族中鉴定出43个受影响的成员，这是由于缺乏嗜铬细胞瘤和红细胞增多症，更多的肾脏和胰腺囊肿和恶性肿瘤以及较少的眼睛或中枢神经系统病变而引起的。在5名接受双侧肾切除和血液透析的年轻受试者中，症状前发现了双侧肾腺癌。肾移植后有3人长期存活。五口之家患有胰腺恶性肿瘤。

Horbach等（1989）提出，肾上腺嗜铬细胞瘤和同侧肾细胞癌的结合可能代表了冯·希佩尔·林道疾病的局限性。

Neumann和Wiestler（1991）发现了特定VHL功能家族聚类的显着趋势。在大多数家庭中，中枢神经系统的血管瘤病视网膜和血管母细胞瘤均发生，而肾病变和/或胰腺囊肿的发生与嗜铬细胞瘤相互排斥。作者解释了这些发现，以表明VHL基因座是复杂的，在不同家族中存在不同的突变，或与3p号染色体上的VHL基因协同作用的其他遗传损伤的发生。他们提出了以下线性特征：嗜铬细胞瘤，视网膜血管瘤病，中枢神经系统血管母细胞瘤，肾脏病变，胰腺囊肿和附睾囊腺瘤。

在对来自美国和加拿大的41个患有这种疾病的家庭进行评估的过程中，Glenn等人（1991）发现了一个大家族，具有独特的表型：最常见的疾病表现是嗜铬细胞瘤，发生在57％的受累成员中（27/47）。极少数（47个中的4个）有症状的脊髓或小脑血管母细胞瘤；没有受影响的家庭成员患有肾细胞癌或胰腺囊肿。然而，遗传分析表明，该家族中的疾病与发现与典型VHL相关的相同标记有关。这些发现显然与描述“纯”嗜铬细胞瘤的家庭有关（171300）。它们可能是VHL所在地的等位基因。

Keeler和Klauber（1992）描述了一个16岁男孩的肾细胞癌，这可能是VHL疾病中肾病报告的最年轻的例子。

Lenz等（1992）证明在冯·希佩尔·林道病中产生去甲肾上腺素的肾上腺嗜铬细胞瘤可产生与严重低钾血症和高肾素性醛固酮过多症有关的高血压临床综合征。高肾病性醛固酮增多症可通过β受体阻滞剂迅速改善，并通过去除肿瘤而完全逆转。Kerr等（1995年）描述了一名患有von Hippel-Lindau综合征的27岁妇女的视神经血管母细胞瘤，这是该病例的第十例。

Davies等（1994年）描述了一个65岁的妇女，他是von Hippel-Lindau疾病基因的专职携带者。她的父亲，2个兄弟，2个姐妹和3个儿子患有血管母细胞瘤和肾癌。对该妇女进行仔细检查后发现只有一个小的良性肾囊肿。这种囊肿在普通人群中非常普遍。因此，专职的基因携带者在60岁以上可能没有任何疾病特征。

Maddock等人使用 1990年在英格兰西北部建立的VHL登记簿，其中包含有关83名受影响人员的信息（1996）研究了人口统计学，临床特征，发病年龄和生存率。初发症状的平均年龄为26.25，小脑血管母细胞瘤是最常见的表现形式（占34.9％）。诊断为VHL的平均年龄为30.87岁。总体而言，有50名患者（60.2％）患了小脑血管母细胞瘤，34名（41％）视网膜血管瘤，21名（25.3％）肾细胞癌，12名（14.5％）脊髓型血管母细胞瘤和12名（14.5％）嗜铬细胞瘤。平均死亡年龄为40.9，其中小脑血管母细胞瘤是最常见的原因（死亡的47.7％）。除了83名受临床影响的受试者外，Maddock等人（1996）确定了3名专职携带者，在广泛的筛查测试中认为这些携带者没有病变。在基于地区的癌症登记中，发现所有CNS血管母细胞瘤中有14％发生为VHL的一部分，但是对似乎零星病例中VHL的研究似乎是有限的。

内淋巴囊肿瘤（ELST）是高度血管性，良性的但内淋巴系统的局部侵袭性肿瘤，通常会破坏周围的颞骨。它们非常罕见，通常偶发发生，但在VHL患者中发生频率增加。曼斯基等（1997年）在121名VHL患者中的13名（11％）中发现了15种ELST的MRI证据，但是在253名无VHL证据的患者中，没有MRI证据（P小于0.001）。在这13例患者中，临床表现包括听力丧失13例，耳鸣12例，眩晕8例和面部轻瘫1例。听力丧失发作的平均年龄为22岁（范围12至50岁）。

Lonser等（2004年）描述了3例von Hippel-Lindau病病例，这些病例说明了内淋巴囊肿瘤的以下特征：内淋巴囊或导管中的放射学上无法检测到的微观肿瘤导致的病态听力损失；由出血，内淋巴积水或两者引起的初始症状；内淋巴管或囊的起源；和与冯·希佩尔·林道疾病有关的分子证据。内淋巴囊肿瘤的完整手术切除是治愈性的，可以在保持听力和减轻前庭症状的同时进行。

Butman等（2007年）报道了35例ELST的VHL患者。3例有双侧肿瘤。症状发作的平均年龄为31岁（11至63岁）。除了听力损失，耳鸣和眩晕外，其他功能还包括听觉饱满，听觉疼痛和面神经无力。详细的CT和MRI研究表明，7耳（18％）的耳囊浸润，通常与听力损失有关。有耳囊浸润的肿瘤比无囊浸润的肿瘤（1.2 cm）更大（2.2 cm）。但是，肿瘤大小与听力损失之间没有显着关联。在79％的耳朵中突然发现了迷路内出血，并突然失聪。Butman等（2007年） 结论认为与ELST相关的听力损失可能是耳囊浸润，迷路内出血或淋巴内积液引起的。

James（1998）列出了1988年至1994年间发表的4例VHL和宽韧带乳头状乳头状囊腺瘤妇女的报告（Gersell和King，1988；Funk和Heiken，1989；Korn等人，1990；Gaffey等人，1994；Karsdorp等人） 1994年），并增加了第五种情况。这些是中胚层囊肿，相当于男性的附睾囊肿。5例中至少有3例为单侧囊肿。它们发生在中脑管的整个过程中，在靠近卵巢的中胚层，子宫管上方以及在Gartner管的残余部分（附睾管的雌性对侧）的阴道穹for附近。至少3名患者患有多发性肾囊肿和双侧肾细胞癌。在由Korn等报道的患者中（1990），在诊断出乳头状囊腺瘤后发现了VHL，发现胰腺囊肿以及小脑和肾脏的病变。在随访手术中诊断出肾细胞癌。Gaffey等报道了患者的单侧囊肿（1994）在发现中耳乳头状瘤之前。在男性附睾囊肿的报道中提到了中肾性囊腺瘤和耳肿瘤的合并表现（Price，1971）。加菲等（1994）提出耳部肿瘤和附件肿瘤可能代表“ VHL的主要内脏表现”（术语：根据遗传支持小组VHL家庭联盟的说法，批准的术语是“可能是中肾起源的附件型乳头状膀胱腺瘤”，缩写为APMO（Graff，1998年）。）

Fukino等（2000年）描述了一个日本VHL家庭，其中3个受影响的成员中有2个发展为急性闭塞性脑积水，因此需要紧急手术进行心室分流或引流。在这两种情况下，脑脊髓管的阻塞都是由小脑血管母细胞瘤引起的。2例脑积水患者在梗阻性脑积水发展时分别为8岁和19岁的姐妹。他们从母亲那里继承了VHL，母亲也患有需要手术的小脑血管母细胞瘤以及视网膜血管瘤。

McCabe等（2000年）描述了视神经或邻近视神经的近乳头状毛细血管瘤患者的临床特征，与von Hippel-Lindau病的关系以及视力预后。由于其位置，病变上的错构瘤可能会被误诊为乳头水肿，乳头炎，脉络膜新生血管或脉络膜炎。描述了内生，外生和无柄形式。在长期随访中，视力通常会恶化。患有VHL和近乳头状血管瘤的患者多在年轻时出现，其肿瘤具有内生性生长模式，并且具有双侧多发性肿瘤。激光光凝治疗的肿瘤导致所报告患者的视敏度结果发生变化。

Raja等（2004年）报道，尽管采用标准疗法，但外部束放射疗法（EBRT）是治疗继发于VHL病继发性视网膜血管瘤的一种有用选择。在大多数接受治疗的患者中，EBRT可以改善视敏度，减少肿瘤体积并稳定视网膜脱离。

艾森霍夫等（2001）研究了MEN2（171400）和VHL 中嗜铬细胞瘤的不同生化和临床表型与酪氨酸羟化酶（TH; 191290），儿茶酚胺合成中的限速酶和苯乙醇胺N-甲基转移酶（PNMT; 171190），将去甲肾上腺素转化为肾上腺素的酶。在19例MEN2患者和30例VHL肾上腺嗜铬细胞瘤患者中检查了嗜铬细胞瘤，血浆儿茶酚胺和间肾上腺素的体征和症状，以及肿瘤细胞神经化学和TH和PNMT的表达。与VHL患者相比，MEN2患者的症状更严重，高血压的发生率更高（主要是阵发性疾病），并且偏肾上腺素的血浆浓度更高，但是儿茶酚胺的总血浆浓度却较低。MEN2患者的血浆肾上腺素代谢产物肾上腺素浓度均升高，而VHL患者的去甲肾上腺素代谢产物去甲肾上腺素水平升高。

Taouli等（2003年）讨论了来自150多个VHL综合征患者的腹部影像学发现，包括图片图像。最常见的发现是肾脏和胰腺肿块。

在一项为期12年的研究中，对来自199个家庭的406个VHL患者进行了前12年的观察，Chew（2005）发现其中205位患者发生了眼部受累。与部分缺失，错义或无义突变的患者相比，VHL基因完全缺失的患者发生眼部感染的可能性较小（9％比45％； p小于0.0001）。Chew（2005）在17名患者中发现了以前未报道的眼部特征，即视网膜新血管形成。Chew（2005）还发现了11例眶内/颅内血管母细胞瘤，以前据报道在VHL中很少见，占该研究组所有视力损害病变的5.3％。

Liang等人在外科切除的与von Hippel-Lindau病相关的视网膜血管母细胞瘤中（2007）证明了高水平的VEGF（192240）和CXCR4（162643）mRNA和蛋白质，但是低水平的CXCL12（600835）。在活动性更强的血管母细胞瘤中也检测到VEGF和CXCR4的表达增加。

Binderup等（2016年）对一项包括52个VHL突变携带者的国家队列研究进行了回顾性分析。该分析涵盖了总共799人年。从出生到报告的时间，在研究对象的2583次检查中诊断出581种表现。新肿瘤的发生率随年龄变化很大，最高为30至34岁（0.4个新肿瘤/年）。肿瘤位置进一步影响了发病率。在青少年时期，视网膜肿瘤的风险在受试者中最高，但在30多岁的受试者中，小脑肿瘤的风险最高。与错义突变携带者相比，截短的VHL突变携带者具有更高的表现率（危险比= 1.85，95％置信区间1.06-3.24，p = 0.031）。作者得出结论，在VHL患者的整个生命周期中，新表现发展的速率不是恒定的。他们建议在青少年时期进行仔细的视网膜监测，并在成年期增加小脑监测。

▼ 发病机理
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VHL中嗜铬细胞瘤易感性的家族间差异反映了等位基因异质性，因此错义突变与嗜铬细胞瘤的风险之间存在很强的联系。Prowse等（1997）研究了VHL肿瘤的肿瘤发生机制，以确定肿瘤类型或种系突变类别之间是否存在差异。他们研究了来自33例VHL患者（27种）的53种肿瘤（30种肾细胞癌，15个血管母细胞瘤，5个嗜铬细胞瘤和3个胰腺肿瘤）。总体而言，在45种信息性肿瘤中，有51％在VHL位点显示LOH。在11例中，有可能区分野生型和突变等位基因的丢失，并且在每种情况下都丢失了野生型等位基因。LOH在所有肿瘤类型中均被检测到，并且同时存在种系错义突变和其他类型的与嗜铬细胞瘤风险低相关的种系突变。在3个肿瘤（所有成血管母细胞瘤）中检测到了基因内体细胞突变，其中2个可以证明在野生型等位基因中发生。他们的研究提供了第一个通过这种类型的肿瘤中的小的基因内突变使VHL基因纯合失活的例子。在无LOH的33％（18个中的6个）肿瘤中检测到VHL基因的甲基化过度，包括2个肾细胞癌和4个血管母细胞瘤。Prowse等（1997）指出，尽管以前在非家族性RCC中曾报道过VHL基因的甲基化过高，尽管在其他散发性癌症的发病机理中也有肿瘤抑制基因的甲基化，但这是家族性癌症综合征中体细胞甲基化的首次报道。 。赫尔曼等（1994年）观察到19％的散发性RCC中VHL基因的甲基化程度过高。Versteeg（1997）对癌症中异常的甲基化进行了一般性讨论。

通过使用比较基因组杂交（CGH），Lui等（2002年）表征了36种VHL相关的嗜铬细胞瘤的遗传特征。他们发现分别在34个肿瘤（94％）和31个肿瘤（86％）中丢失了3号染色体或11号染色体。在3号和11号染色体上存在明显的一致性缺失，表明它们参与了2种不同但必要且互补的遗传途径。染色体11的丢失似乎对VHL相关的嗜铬细胞瘤具有特异性，因为在研究的10种VHL相关的CNS血管母细胞瘤中均不存在11号染色体的丢失，与散发性和MEN2相关的嗜铬细胞瘤相比，染色体11的丢失明显较少。作者指出，这是针对VHL相关的嗜铬细胞瘤选择并特异的新型一致遗传改变的首次报道。

▼ 人口遗传学
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Maher等（1991年）估计东安格利亚的杂合子点患病率为53,000分之一，估计出生率为36,000活产中有1分。生殖适应度为0.83。突变率的直接和间接估计分别为每代每百万配子4.4和每代每百万配子2.32。在父母的年龄或出生顺序与新突变之间未发现显着关联。在德国的弗赖堡地区，Neumann和Wiestler（1991）计算出该疾病的患病率为38,951。

Maddock等（1996年）报道了1990年在英格兰西北部建立的VHL登记簿。有83位受影响者的信息。此外，还检查了所使用的筛查程序的有效性以及中枢神经系统血管母细胞瘤在一般人群中的发生情况。该地区杂合子的诊断点患病率为85,000人中的1人，估计出生率为45,500例活产中的1例。突变率直接估计为1.4 x 10（-6）/基因/世代（714,200中为1）。

Wu等（2012年）在临床诊断为VHL综合征的16位中国先证者中，有12位（75％）发现了VHL基因突变。PCR直接测序法在12位患者（75％）中检测到12个突变，其中1个是新突变。使用通用引物定量荧光多重PCR（UPQFM-PCR）可以检测2名（12.5％）患者的2个大缺失。剩下的2名患者的VHL基因具有非典型变异，不能明确地称为致病性。9名（56.3％）先证者没有该病的家族史，表明中国患者中从头突变的频率很高。临床上，有15个家庭被分类为1型（无嗜铬细胞瘤），有1个家庭被分类为2型（无嗜铬细胞瘤）。最常见的表现是中枢神经系统血管母细胞瘤，透明细胞肾细胞癌以及胰腺囊肿和肿瘤。

▼ 诊断
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Seizinger等（1991）指出，肾脏，胰腺和附睾的内脏囊肿不仅是VHL的特征，而且在普通人群中也存在，而且这种囊肿的存在并没有伴随其他更典型的病变，例如视网膜和小脑血管母细胞瘤，可能代表主要的诊断问题。将VHL基因的侧翼标记用于症状前诊断测试的应用证实，附睾囊肿确实不适合作为诊断标准。遗传研究表明，有或没有嗜铬细胞瘤的VHL是由同一基因内的缺陷引起的。肾细胞癌是VHL的一部分。染色体3的第二个更近端区域3p14.2负责“纯家族性肾细胞癌”（144700）。

Webster等（2000年）计算了根据出现年龄，DNA分析结果，VHL家族史和全身性筛查结果为条件的单眼眼血管瘤患者出现VHL的可能性，并生成了风险评估表这些变量。

Hes等（2003年）注意到在家族史阳性的情况下，可以在患有至少一种典型VHL肿瘤的患者中临床诊断VHL疾病。典型的VHL肿瘤是视网膜，脊髓和小脑血管母细胞瘤。肾细胞癌；和嗜铬细胞瘤。内淋巴囊性肿瘤和多个胰腺囊肿在存在阳性VHL家族史的情况下表明携带阳性，因为它们在普通人群中并不常见。相反，肾脏和附睾囊肿在普通人群中非常频​​繁地发生，并且作为唯一的表现，不是VHL疾病的可靠指标。在具有VHL相关肿瘤家族史阴性的患者中，也可以基于2个或多个伴有内脏表现的血管母细胞瘤或单个血管母细胞瘤对VHL疾病进行诊断。Hes等（2003年）提出了以下VHL基因突变分析资格标准：患有经典VHL疾病（符合临床诊断标准）和/或一级家庭成员的患者；来自已经鉴定出种系VHL基因突变的家庭的人（症状前测试）; 一名VHL疑似患者，即一名年轻时患有多中心肿瘤，1例双侧肿瘤，2个器官系统受到感染或1例与VHL相关的肿瘤（成血管母细胞瘤和嗜铬细胞瘤的年龄小于50，肾脏的年龄小于30岁细胞癌）；或仅来自血管母细胞瘤，肾细胞癌或嗜铬细胞瘤的家庭的患者。

变异分析

使用DNA多态性标记，Glenn等（1992）研究了16个VHL疾病家庭。由于父母或同胞受到影响而有48位无症状患此病的风险，DNA多态性分析预测该病基因的携带者为9人，野生型等位基因为33人。该测试在6个人中没有提供任何信息。预计携带VHL基因的所有9个人在临床检查中都有隐匿性疾病的证据。在33名预计携带野生型等位基因的人中，没有32名发生VHL疾病的临床证据。

理查兹等（1993年，1994年）发现，大种系缺失可以通过Southern分析来检测和在19％的脉冲场凝胶电泳和VHL患者的3％之间。

为了确定嗜铬细胞瘤相关综合征VHL和MEN2在胸功能性神经节瘤的发展中是否起作用，Bender等人（1997）分析了5名未选出的患有这种肿瘤的患者的种系DNA中的易突变为VHL和MEN2的基因突变。分子和临床数据显示，3例（60％）患有VHL，具有2种不同的VHL基因种系突变，但没有人受MEN2影响。这3例VHL患者中有2例未显示任何其他与VHL相关的病变。本德尔等（1997） 建议在鉴别诊断胸膜嗜铬细胞瘤时应考虑VHL，在怀疑有儿茶酚胺分泌性肿瘤的VHL患者中，如果不能检测到肾上腺嗜铬细胞瘤，应考虑胸廓定位。

Pack等（1999）指出，报道的检测VHL种系突变的频率从39％到80％不等。Stolle等（1998）发现定量Southern印迹法提高了该频率。Pack等（1999年）报道了使用荧光原位杂交作为检测和表征VHL种系缺失的方法。他们重新检查了先前通过SSCP和测序分析显示的一组VHL患者，以免在VHL基因座中出现点突变。他们使用覆盖VHL基因座的粘粒和P1探针在该组30例VHL患者中的29例中发现了体质缺失。然后，他们测试了来自这些VHL家族中4个的6个表型正常的后代：发现2个带有该缺失，而其他4个没有缺失。另外，在1个家族中鉴定了VHL基因的种系镶嵌。因此，发现FISH是检测VHL种系缺失的一种简单而可靠的方法，并且在其他筛选方法无法检测VHL基因异常的情况下实用。

Hes等（2000）对84例单发中枢神经系统血管母细胞瘤和4例多发性血管母细胞瘤患者进行了VHL基因突变分析，但没有VHL的其他特征。在年龄小于50岁的单发血管母细胞瘤患者中，有69例中有3例（4.3％）发现了VHL种系突变（在84例中，有3例（共84％（3.6％））和4例多发性血管母细胞瘤患者中发现了2个。在一名44岁的女性患者中发现了VHL突变，该女性患者中有一个小脑血管母细胞瘤，在4个临床未受影响的亲戚中，还有2个在29岁和36岁时出现。Hes等（2000年） 建议除常规的临床和放射学检查外，还应向50岁之前患有CNS血管母细胞瘤的患者提供VHL突变分析。

Sgambati等（2000年）提出了2例VHL镶嵌症。在两个家族的每个家族中，标准测试方法（Southern印迹分析和直接测序）在后代的VHL基因中鉴定出种系突变，但在其临床受影响的亲本中则未鉴定出。分析患父母血的其他方法在其部分外周血淋巴细胞中检测到VHL基因突变。在一种情况下，通过FISH检测缺失的等位基因，在第二种情况下，通过构象敏感的凝胶电泳和克隆的基因组DNA的DNA测序检测到3 bp的缺失。Sgambati等（2000年）得出的结论是，VHL中的镶嵌性对于寻找和识别没有VHL家族史的人是否患有VHL非常重要。据报道，被诊断为无家族病史的患者多达23％。识别可能与VHL发生嵌合的个体将影响家庭的咨询，这些个体自身应纳入隐匿性疾病的临床筛查计划中。

▼ 细胞遗传学
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Kiechle-Schwarz等（1989年）发现重排导致来自von Hippel-Lindau综合征患者的嗜铬细胞瘤的3个细胞克隆中3p染色体的部分或全部三体性。

科瓦奇和孔（1991）分析了来自2例VHL病患者的28例非乳头状肾细胞癌的DNA。他们使用了核型分析和RFLP分析来寻找3号和5号染色体上等位基因重组的证据。鉴定了两个不同的断点簇，每个簇都与不同的核型改变有关。第一种类型涉及3p13染色体的断点，常见的不可逆易位发生在3p和5q或1q之间，导致3p的净损失和5q或1q片段的增加。在不太常见的第二种易位形式中，3p和伴侣染色体上的断点在着丝点处p11或q11处。这种重排是在10个肿瘤中发现的，这些肿瘤与3号染色体无关。

▼ 测绘
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Go等（1984）通过研究一个祖先夫妇的220个后代中的41个受影响的人，没有发现VHL与31个标记位点有任何联系。韦尔斯等（1987年）发现与一个分离的小卫星带的重组比例为0.15（lod得分约为3.0）。在对9个家庭的研究中，Seizinger等人（1988）发现与RAF1（164760）在3号染色体上的链接。在theta = 0.11时，组合的最大lod得分为4.38（1个lod单位置信区间，大约等于95％置信区间，theta = 0.04至0.23）。VHL和RAF1之间重组的发现表明，VHL突变的位点不在RAF1基因中。

Seizinger等（1989）报道了使用一系列3p26-p25区域的多态性标记对VHL基因进行多点连锁分析。万斯等（1990）证实了VHL与3p的联系。Hosoe等（1990）得出结论，VHL位于RAF1（3p25）和D3S18（3p26）之间。

Maher等（1990）通过对12个英国家庭的联系研究证实了对3p的分配。他们认为VHL基因座是THRB基因的端粒（190160）。没有发现遗传异质性的证据。Seizinger等（1991年）根据对164个受影响人群的28个家谱的研究，报告了VHL基因位于3p26-p25的位置。通过多点链接分析，Maher等（1991）证明了侧翼标记。他们没有发现基因座异质性的证据。有或没有嗜铬细胞瘤的家族显示出与D3S18的连锁，没有观察到重组（在θ= 0.0时最大lod得分= 6.6； CI，0.00-0.06）。通过多点链接分析，理查兹等（1993） 通过位置克隆技术将分离VHL疾病基因的目标区域缩小到D3S1250和D3S18之间的4-cM区间。

理查兹等（1993年）在D3S601周围构建了一个远距离物理图谱，该图谱已被证明与VHL基因座紧密相关，并使用脉冲场凝胶电泳从80个血统的91个VHL患者中筛选了种系重排。发现两名患者在该区域内生殖系缺失，分别与D3S601端粒约120 kb和50 kb。结果确定了VHL基因座相对于D3S601的位置，将其定位细化到大约50 kb的小区域，并排除了质膜Ca（2 +）转运ATPase-2基因（108733）作为该基因的位点。 VHL突变。

▼ 分子遗传学
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Latif等人在von Hippel-Lindau综合征的221个亲戚中有28个（1993）确定了VHL基因的重排。这些重排中的18个归因于VHL基因的缺失：其中1个是框内3核苷酸缺失（608537.0001）。

Crossey等在94个无关的VHL亲属中有55个（1994）确定了VHL基因的40个不同的突变。2个最常见的突变是arg238到gln（608537.0005）和arg238到trp（608537.0003），分别在5个和4个不相关的亲戚中检测到。

Ciotti等（2009年）在9个无关家族中的9个（100％）和18个表现出VHL综合征典型表型的孤立患者中，有16个（88.9％）发现了VHL基因突变。在符合VHL综合征诊断标准但又患有多发性小脑血管母细胞瘤的3例患者中，也有2例（66.7％）发现了VHL突变。在那些具有突变的基因中，发现27个基因中有6个（22％）具有基因的全部或部分缺失。在另外13位未达到该疾病完整诊断标准但具有某些暗示特征的患者中未发现VHL突变。

Lenglet等人在来自家庭（F8）的von Hippel-Lindau综合征的6名患者中（2018）在VHL基因的隐秘外显子1-prime（E1-prime）中鉴定出杂合复合突变（608537.0032）。通过微卫星分析和基因测序相结合，发现了发生在同一等位基因上的突变，并与该家族的疾病隔离开来。预测该突变会导致在新鉴定的X1 VHL蛋白同工型中出现leu128到val（L128V）和leu138到pro（L138P）取代。对患者细胞和肿瘤组织的分析显示，含有外显子1和E1-prime的同工型上调，预计会导致过早终止，这可能会被无义介导的mRNA降解。其他野生型VHL亚型的表达也较低。在各种细胞系中进行的小基因检测表明，这2个突变对异常剪接具有协同作用。与癌症相关的突变比与红细胞增多症相关的含E1-prime的同工型的表达更高（请参阅263400）。作者推测VHL亚型的下调是一种致病机制。从这些患者的肿瘤组织测序未发现VHL杂合性缺失，表明体细胞VHL缺失可能不是该基因型患者发生癌症的先决条件。患者具有该疾病的经典特征，包括血管母细胞瘤，透明细胞肾癌和嗜铬细胞瘤。

VHL的修饰语

为了评估CCND1（168461）的变化对von Hippel-Lindau病（193300）的视网膜，肾脏和中枢神经系统（CNS）表现的影响，Zatyka等（2002）对密码子242 GA SNP（168461.0001）进行了118例基因分型。与AA纯合子相比，带有G等位基因的个体的视网膜血管瘤数量明显更高（p = 0.04）。拥有1个或多个G等位基因与中枢神经系统血管母细胞瘤的早期诊断几乎有2倍相关，尽管差异未达到统计学显着性（p = 0.05）。肾细胞癌发作的类似分析没有证据表明与CCND1基因型相关。

在对55个VHL家族的123例患者进行的回顾性分析中，包括13例VHL基因的种系完全缺失和42例部分基因缺失（2004）观察到那些具有完全基因缺失的人中肾细胞癌的患病率反常较低。与完全缺失相比，部分生殖系VHL缺失的患者中RCC发生频率更高（48.9％vs 22.6％，p = 0.007）。对于囊性肾脏病变或中枢神经系统（p = 0.22），胰腺（p = 0.72）或嗜铬细胞瘤（p = 0.34），未发现这种惊人的表型二分法。缺失作图表明，RCC的发展与HSPC300（C3ORF10; 611183）的保留具有更大的相关性），位于紧邻VHL基因端粒的3p的30-kb区域内（52.3％比18.9％，p小于0.001），表明存在一个或多个对RCC的形成和维持至关重要的基因。

卡斯康等（2007年）发现8例无RCC的VHL患者中有6例具有大的VHL基因种系缺失，包括HSPC300缺失。相反，在10例具有RCC的患者中，有9例保留了HSPC300基因。对9例散发性RCC肿瘤的分析表明，所有肿瘤均保留了HSPC300等位基因。卡斯康等（2007年）得出的结论是，HSPC300基因的缺失赋予了针对肾透明细胞癌的保护作用。

▼ 基因型/表型的相关性
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尽管嗜铬细胞瘤仅发生在约7％的VHL患者中，但经常观察到明显的家族间差异。Crossey等人研究了65个VHL亲属的VHL基因突变与表型之间的关系（1994年）发现，在没有嗜铬细胞瘤的53个家庭中有36个发现了大的缺失或基因内突变，预计会导致截短的蛋白，但是在有嗜铬细胞瘤的12个家庭中只有2个被发现（P小于0.01）。在12个患有嗜铬细胞瘤的家庭中，有10个发生错义突变，而53个没有嗜铬细胞瘤的亲属中有13个（P小于0.001）。特别是，arg238到trp和arg238到gln突变与嗜铬细胞瘤的高风险（62％）相关。

Chen等（1995年）在114个VHL家族中的85个中鉴定了种系突变（75％）。他们发现，负责无嗜铬细胞瘤的VHL的突变类型（VHL 1型）与负责有嗜铬细胞瘤的VHL的突变类型（VHL 2型）不同。在56％的VHL 1型家庭中发现了微缺失/插入，无意义的突变或缺失。错义突变占那些负责VHL类型2在占负责VHL 2型突变的43％的密码子238处的特定突变的96％（见608537.0003 - 608537.0005）。

Zbar等（1996）对来自北美，欧洲和日本的469个VHL家族进行了种系突变分析。在300个被测家庭中（63％）鉴定出种系突变。总共检测到137个不同的基因内种系突变。突变中的大多数（137个中的124个）发生在1个或2个家族中。少数发生在4个或更多的家庭中。在这个大型系列中，有可能比较不同种群中相同种系突变的影响。生殖系VHL突变在白种人和日本VHL家庭中产生相似的癌症表型。鉴定出生殖细胞VHL突变可产生3种不同的癌症表型：（1）无嗜铬细胞瘤的肾癌，（2）有嗜铬细胞瘤的肾癌（例如608537.0003），和（3）仅嗜铬细胞瘤（例如，608537.0012）。Zbar等（1996年）提供了具有相关表型信息的VHL种系突变的目录。

与希佩尔-林道综合征的患者由于505T-C转变（608537.0009在VHL基因，）Schimke等（1998）发现了分泌性颈动脉旁神经节瘤，这是第一个这样的例子。Hull等人在VHL患者中描述了一种非功能性恶性颈动脉体瘤（1982）。

Gallou等（1999年）基于VHL突变的性质分析了VHL家族中RCC的发生。他们在77％的突变导致截短蛋白的病例中和至少55％的错义突变的病例中观察到了VHL家族中至少1个成员的RCC（P小于0.05）。因此，导致蛋白截短的突变可能在VHL患者中带来更高的RCC风险。

布拉德利等（1999）描述了一个患有VHL疾病和VHL蛋白突变的家庭（608537.0017）。在13位受影响的个体中，有7位患有肾细胞癌，有1位患有嗜铬细胞瘤。作者将该家庭与Chen等报道的2个家庭进行了对比（1996），其在相同位置具有突变但引起不同的氨基酸变化（608537.0012）。在这些家庭中，22个受影响的个体中有19个患有嗜铬细胞瘤，没有一个患有肾细胞癌。布拉德利等（1999年）得出结论，同一位置的不同氨基酸变化会导致非常不同的临床表型。

Hes等（2000年）描述了5个VHL家族，其中对VHL基因编码区的直接测序未能鉴定出家族特异性突变。进一步的分子分析显示，在每个这些家族中，涉及VHL基因的缺失。在四个家族中，通过Southern印迹分析检测到1个或多个外显子的部分缺失。在第五个家族中，FISH分析证明了整个VHL基因的缺失。数据支持先前建立的观察，即生殖系缺失的家庭嗜铬细胞瘤的风险较低。VHL疾病中基因型-表型相关性的进一步揭示揭示了具有VHL基因全部或部分缺失的家庭表现出具有中枢神经系统成血管细胞瘤优势的表型。

Friedrich（2001）回顾了von Hippel-Lindau综合征的基因型/表型相关性。

霍夫曼等（2001）指出，2C型VHL突变体L188V（608537.0014）与仅嗜铬细胞瘤的表型相关（并显示保留了促进HIF（603348）泛素化的能力），但仍具有抑制细胞周期蛋白的能力。 D1（CCND1; 168461）的表达，表明在VHL疾病中嗜铬细胞瘤的发展并不需要VHL介导的细胞周期蛋白D1抑制。其他研究表明（1）遗传修饰因子会影响VHL疾病的表型表达（Webster等，1998）；（2）CCND1密码子242 A / G SNP（168461.0001）在某些情况下可能会影响癌症的易感性或预后。因此，Zatyka等（2002）分析了CCND1基因型与VHL病的表型表达之间的关系。他们发现G等位基因与多发性视网膜血管瘤（p = 0.04）和中枢神经系统血管母细胞瘤的风险（p = 0.05）之间存在关联。这些发现表明，多种孤立于HIF的机制可能有助于VHL蛋白的肿瘤抑制活性，并且一个VHL蛋白靶标的多态性变异会影响VHL疾病的表型表达。

Ong等人对来自200个无关家庭的573名VHL综合征患者进行了一项研究（2007年）发现，与无缺失或错义突变的患者相比，无意义或移码突变的患者发生视网膜血管瘤和RCC的年龄相关风险更高。结果还证实了嗜铬细胞瘤与错义突变的关联，特别是那些导致表面氨基酸置换的突变。

Wong等（2007年）对335例与视网膜毛细血管成血管细胞瘤（RCHs）相关的VHL疾病患者中发现的种系突变进行了表征，并试图建立基因型类别（氨基酸取代，蛋白截短突变和完全缺失）与眼表型之间的基因型-表型相关性。在完全缺失的患者中，RCH的患病率最低（14.5％）。视网膜血管瘤病的总患病率为37.2％。基因型类别与眼病的单侧性或双侧性或周围RCH的数量或程度均不相关。在蛋白截短突变患者中，近乳头位置的RCHs患病率比氨基酸取代患者低。完全缺失与最高平均视力有关。

弗兰克（Franke）等人（2009年）确定了54个VHL综合征家庭中VHL基因的种系缺失，范围从0.5到250 kb。在这些家族中的28个家族中，至少有1个其他基因被删除，包括FANCD2（227646），HSPC300（C3ORF10; 611183）和IRAK2（603304）。在33名索引患者中确定了精确的断点。在66个断点中，有90％发生在Alu元件中，这表明Alu介导的重组是VHL基因种系缺失的主要机制。在54个因VHL基因种系缺失而导致的VHL综合征的家庭中，Franke等人（2009年）发现与其他类型突变的患者相比，肾细胞癌和中枢神经系统血管母细胞瘤的发生率更高。肾细胞癌和视网膜血管瘤与HSPC300基因的保留之间存在孤立的联系，这证实了Cascon等的发现（2007）。

McNeill等（2009年）综述了来自62个亲缘族的127个个体的分子和临床特征，这些个体在VHL基因中存在种系缺失。与HSPC300连续缺失有关的大VHL基因缺失（10例患者）与不涉及HSPC300的缺失（42例患者）相比，RCC的终生风险显着降低。第一组在60岁时与年龄相关的RCC风险为0％，第二组为72％。由于不确定HSPC300的状态，排除了外显子1 VHL缺失和FANCD2保留的患者。两组中血管母细胞瘤和嗜铬细胞瘤的风险相似。这些发现进一步支持了越来越多的证据表明，由包括HSPC300基因在内的大量VHL缺失引起的VHL综合征患者具有特定的VHL综合征亚型，且不受RCC保护，McNeill等（2009年）建议将其命名为VHL 1B型。

刘等（2018）招募了339名VHL患者，并根据以下突变类型将其分组：HIF-α结合位点错义（HM）突变，非HIF-α结合位点错义（nHM）突变和截短（TR）突变。比较了与VHL相关的肿瘤的年龄相关风险和患者生存率。与截断突变相比，错义突变使嗜铬细胞瘤的风险增加。HM组的嗜铬细胞瘤风险低于nHM组，但HM组与TR组相似。与HM和TR联合治疗（HMTR）组相比，nHM组的嗜铬细胞瘤风险更高，中枢神经系统血管母细胞瘤（CHB），肾细胞癌和胰腺肿瘤的风险更低。此外，nHM突变比HMTR突变孤立地具有更好的总体生存率和CHB特异性生存率。

▼ 历史
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Cushing and Bailey（1928）指出Lindau（1927）主要负责显示视网膜血管瘤与CNS病变之间的联系。他们报告了一位名叫Frank McA的患者的长期随访。患有完全综合症。耶鲁大学的神经生理学家约翰·F·弗尔顿（John F. Fulton，1899-1960）获得了几代人的家族史，他在1920年代与库欣合作了一年，眼底病变的图画由约翰·霍普金斯大学的WH Wilmer获得。正如Cushing和Bailey（1928）所指出的，Treacher Collins（1894）是第一个认识视网膜病变的血管瘤性质的人。他报告了兄弟姐妹。然后，冯·希佩尔（1904）报告了他的2例患者。富尔顿（1946）在其库欣的传记中有趣地叙述了一位年轻的瑞典病理学家Arvid Lindau（他）通过描述重要的新疾病实体而吸引了库欣的注意[ 林道，1927年 ]命名为林道氏病。

梅尔蒙和罗森（Melmon and Rosen，1964）回顾了文献，并报告了受到广泛影响的亲戚的研究。他们指出，冯·希佩尔（von Hippel）在该主题上的第一本出版物涉及2名患者，即奥托·迈耶（Otto Meyer）和奥托·莫比乌斯（Otto Mobius）的名字，他们在后来的几篇出版物中也都提到过。根据这一历史性的线索，Melmon和Rosen（1964）以先证者Bruno Bernardini 为首，给出了每个患者的全名。