重型地中海贫血/智力低下综合征；X-连锁α-地中海贫血/智力低下综合征

X连锁的α-地中海贫血/智力低下综合征是由Xq21上ATRX基因（300032）的突变引起的。

“缺失”类型的α地中海贫血/智力低下综合征（141750）是一种连续基因综合征，原因是16p染色体缺失，涉及血红蛋白α-1（HBA1; 141800）和α-2（HBA2; 141850）基因。

X连锁的智力低下-低渗相综合征（309580）也是由ATRX基因突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Weatherall等（1981）报道了北欧血统的3名无关患者的血红蛋白H病（Hb H；见α-地中海贫血，141800）与智力低下的关系。

Wilkie等（1990年）报告了5例无关的患者，其中2例由Weatherall等报道（1981），患有智力低下和α地中海贫血，而16p号染色体上的α珠蛋白基因复合物没有分子异常。患者表现出惊人的均匀表型，包括严重的智力障碍，特征性畸形相，生殖器异常以及异常，轻度的血红蛋白H病。面部特征包括小头畸形，过度精疲力，上epi，小三角形上翘的鼻子和平坦的脸。红细胞低色度和Hb H水平在0.7至6.7％之间变化，比通常在α地中海贫血中发现的轻。尽管有几种方法未能找到α-珠蛋白基因的缺陷，但测试的3名患者的HBA1和HBA2的总mRNA水平明显降低。

Harvey等（1990年）描述了一个21岁的男性和他的兄弟中较早死亡的综合征，这表明X连锁遗传。DNA分析显示，α-珠蛋白基因簇内没有缺失。Hb H体含量低（1.6％）。

Porteous and Burn（1990）描述了一个6岁男孩，他的一个叔叔患有X连锁的智力低下综合征，并建议他们的案子类似于以前认为是非典型形式的Coffin-Lowry综合征的两个兄弟（303600）（在史密斯（Smith）的《人类畸形的可识别模式》（Jones，1988）中进行了说明）。但是，Wilkie等（1991）发现Porteous and Burn（1990）报告的患者存在非缺失ATR综合征的血液学体征。此外，Wilkie等（1991）报道称，史密斯书中报道的其中一个兄弟的血液学评估显示，他患有不缺失的ATR，而通过母系的一等表兄弟的状况也相同。Wilkie等（1991年）建议将此情况称为“ X连锁α型地中海贫血/智力低下”（ATR-X），以将其与缺失形式区分开。

在评论中，Gibbons等人（1991）指出，一些患有ATR-X综合征的患者血液学指标正常或仅有轻度异常。因此，正常的血红蛋白水平和红细胞指数并不一定排除这种情况。

科尔等（1991）描述了一个受影响的男孩，其母叔叔也受到了影响。该男孩患有右侧肾发育不全，伴有左侧肾积水和输尿管积水。他反复出现低色性，小细胞性贫血。他的其他未受影响的姐姐在没有任何可识别的肾道异常的情况下，曾反复出现尿路感染和持续性肾功能不全。黑泽等（1996年）描述了一个男孩的自我诱导的呕吐继而反省，并指出，科尔等（1991）对一个男人和他的侄子也做了同样的观察。

Donnai等（1991年）描述了患有该综合征的4个兄弟，由于其特征性的临床特征，他们首先被怀疑诊断，并在每种情况下均通过在一定比例的红细胞中显示出Hb H夹杂物得以证实。母亲和一个姐姐的红血细胞中发现了非常罕见的Hb H夹杂物，他们都与患病男孩有一些面部特征。他们被认为是疾病的携带者。

Gorlin（1993）检查了具有ATR-X综合征典型特征但没有血红蛋白H的患者。相貌相同，几个家族的作图研究表明突变位于ATR-X涉及的X染色体上。该综合征的相常与科芬-洛里综合征相混淆，其特征是喙突，上can褶，鼻梁平坦，中面发育不全，鲤鱼形嘴巴和丰满的嘴唇，以及三角形的小鼻孔。Gorlin（1993）指出，鼻翼低于小柱和隔膜。所有发展的里程碑，特别是步行，都被延迟，几乎没有说话。经过进一步调查，Gibbons（1994）发现Gorlin（1993）确实患有α地中海贫血，这是在室温下在缓冲溶液中使用1％亮甲酚蓝染色过夜后，血红蛋白H夹杂物的存在所表明的。通过染色，Hb H夹杂物使红细胞具有高尔夫球的外观。

Logie等（1994年）报道了一个谱系，涉及2个世代的4个同胞中的6个受影响的男性。详细描述了两个受影响的表亲，其中一个具有异常轻度的血液学表型。只有反复观察后，才能在外周血红细胞中检测到Hb H夹杂物（该疾病的标志）。这些堂兄弟姐妹的相貌惊人，与金刚鹦鹉，弯曲的鼻孔，鲤鱼形的嘴巴和大舌头相似。Gibbons等（1995年）表明，ATR-X的血液学发现可能有很大差异。确实，在某些情况下，如果不进行反复检查，α-地中海贫血的表现可能是微妙的并且会被忽略。McPherson等（1995）描述了一个有4个受影响成员的亲戚。在常规血液学研究（包括血红蛋白电泳）中未检测到血液学异常，但在外周涂片的亮甲酚蓝染色中发现患者有血红蛋白H夹杂物。

Reardon等（1995年）报道了2名具有46，XY核型的表型雌性，其外生殖器异常导致男性假性雌雄同体。他们指出，在定义ATR-X综合征的5位原始患者中，有1位是具有46，XY核型的表型女性（Wilkie等，1990）。McPherson等（1995年）描述了导致4个受影响家庭成员中的3个抚养女性的生殖器异常。Gibbons等（1995年）强调面部外观的逐渐变粗。Kuno等（1997）描述了一个5岁的日本男孩患有这种情况。他患有异常的血红蛋白，被发现仅由一个β亚基组成。严重的智力低下和发育不良的阴茎和睾丸存在。贫血仅是轻度的（血细胞比容为35.8％）。家族史不大。

Martinez等（1998年）报道了2名兄弟和1名母亲堂兄，他们患有严重的智力低下，小头畸形，身材矮小，隐睾症和痉挛性截瘫。存在一些面部畸形特征。Martinez等（1998）指出他们的家庭和Sutherland等人描述的在表型上相似（1988）（参见309500）。他们认为，他们家庭中表型的严重程度更高是由于等位基因异质性。对1个潜在携带者和3个专性携带者进行X灭活分析表明，该疾病相关变异体非随机灭活。经过对该家族的进一步分析，Lossi等（1999年）发现3％的患者红细胞显示Hb H夹杂物，与ATR-X一致。Lossi等（1999年）还报道了畸形的面部特征，包括“鲤鱼状”的三角形嘴巴，高智主义，小的三角形鼻子和宽鼻根。高渗和痉挛是这个家庭的不寻常发现。在受影响的人的ATRX基因中发现了一个突变（300032.0016）。

Gibbons和Higgs（2000）对XH2基因突变引起的综合症的临床范围进行了综述。

Martucciello等（2006年）描述了患有ATRX的男性3岁同卵双生双胞胎，他们表现出胃肠道问题，包括严重的食物反流，呕吐，吞咽困难，烦躁不安，呼吸系统疾病，流星症和慢性便秘。在两个双胞胎中进行的钡剂检查均显示为胃假volv虫，并且24小时pH监测显示严重的胃食管反流。全厚度结肠活检的酶组织化学研究显示，有一个复杂的神经节异常：超短的Hirschsprung病（见142623）与神经节不足相关。Martucciello等（2006年）回顾了128例确诊的ATRX病例的胃肠道表型，发现流口水的病例占36％，胃食管反流的占72％，便秘的占30％。在10％的病例中进行胃底折叠术，其中9％是通过胃造口术喂养的。据报道有10％的患者发生了上消化道出血。3例发生致命性呕吐。4例患者出现肠扭转，其中2例因肠梗死死亡。4例因肠梗阻或假性梗阻而再次住院。Martucciello等（2006年）还指出，有许多父母的轶事报道描述了患者因拒绝进食或饮水而长期困扰。

Jezela-Stanek等（2009）报道了通过基因分析证实的一名ATRX患者。他的体格亢进，上epi褶，斜视，鼻梁短，桥平，三角形上翘，以及上唇下垂和下唇外翻。其他特征包括肌张力低下，精神运动迟缓和血红蛋白H夹杂物。该患者还患有睾丸未降和生殖器模棱两可，作者称其为男性假性雌雄同体。实验室研究表明，FSH升高而睾丸激素降低。死者的同胞据信已受到影响，据报道其外生殖器模棱两可。Jezela-Stanek等（2009年）假设ATRX的独特面部特征是由面部肌张力低下引起的，可以与Coffin-Lowry综合征（CLS;303600）或SLO综合症（SLOS; 270400）。

携带者女性

Gibbons等人 研究了7个家谱，其中包括患有ATR-X综合征的个体（1992）得出结论，可以通过外周血中含有Hb H夹杂物的稀有细胞的存在以及来自各种组织的细胞中X失活的极偏斜模式来鉴定智力正常的女性携带者。McPherson等（1995年）结合使用偏斜X灭活和Xq12-q21.3的单倍型分析来确定携带者身份。

Wada等（2005年）在7个未受影响的日本女性ATR-X携带者中有6个发现了偏斜的X灭活模式（大于90:10）；1个没有偏斜X灭活的携带者（72:28）表现为中度智力低下。该妇女没有畸形特征或血红蛋白包裹体。Wada等（2005）得出结论，如果携带突变的染色体未正确失活，则ATRX基因的突变可能会导致女性智力障碍。

Badens等（2006年）报道了一个具有ATR-X综合征典型特征的4岁女孩。分子研究显示X灭活模式完全偏斜，活性染色体在ATRX基因中带有杂合突变（300032.0018）。父母双方均未在外周血白细胞中发生突变，但SNP分析表明该突变发生在母体染色体上。由于母亲的多囊卵巢和子宫内膜异位，该孩子被认为具有辅助生殖技术（ART）。Badens等（2006年）表明，ART的某些方面可能打乱了该患者的烙印。

▼ 测绘
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通过对7个受影响谱系的连锁分析，Gibbons等人（1992年）将ATR-X基因座定位在标记DXS106和DXYS1X之间的Xq12-q21.31染色体上的11-cM区间（在DXS72处theta = 0时，峰值Lod分数为5.4）。

Houdayer等人在一个3代ATR-X家族中，有3个受影响的男性（1993）证明了与位于边界Xq12-q13.1处的DXS453连锁时，在零的重组分数下，最大lod得分为2.09。与疾病基因座重组的最接近的侧翼基因座是在着丝粒侧的Xq11.2-q12处的雄激素受体（AR; 313700）和在端粒的Xq21.1处的DXS72。Houdayer等（1993）认为他们的结果与Xq21.1的远侧边界兼容，而不是先前认为的Xq21.31。

Gibbons等（1995年）在9个患有ATR-X综合征的家族中进行了连锁分析，确定了关键的重组体，这些重组体将Xq13.1-q21.1内DXS454和DXS72之间的感兴趣区域减少到1.4 cM（估计为15 Mb）（Wang等（1994年）。

▼ 分子遗传学
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在患有ATR-X综合征的患者中，Gibbons等人（1995年）在ATRX基因（识别突变300032.0001 - 300032.0009）。

在一个患有ATR-X综合征的家庭的受影响成员中，Villard等人（1996）确定了ATRX基因中的剪接位点突变（300032.0010）。在出现经典ATR-X表型并伴有地中海贫血和Hb H夹杂物的两个表亲中，仅表达​​了异常的转录本。在一个表现出类似的畸形智力障碍表型但没有地中海贫血的远房表亲中，他们发现大约30％的ATRX转录本是正常的。这些数据表明，ATRX基因产物对珠蛋白表达的作用方式不同于其在脑发育和面部形态发生中的作用方式，并且突变的剪接位点可以在不同个体中以不同的效率使用。

Hendrich和Bickmore（2001）综述了人类疾病，它们具有染色质结构或修饰的常见缺陷，包括ATR-X谱图疾病，ICF综合征（242860），Rett综合征（312750），Rubinstein- Taybi综合征（180849）和棺材综合征。

ATRX基因的部分复制

Thienpont等（2007）报道了由于ATRX基因的部分重复而导致的3例ATRX综合征患者，包括2名同胞。在1个家庭中，重复项包括第2至35个外显子。在另一个家庭中，第2至29号外显子。进一步的分析表明，两个母亲都进行了重复，并且两个都使X失活。在1名患者中，ATRX mRNA水平约为正常值的3％。Thienpont等（2007年）指出，重复序列没有通过序列分析鉴定，并建议在某些情况下可能需要进行定量分析以检测ATRX基因的拷贝数。

Cohn等（2009）报道了一个家庭，其中3个男性患有ATRX综合征，这是由于部分跨基因外显子2至31的ATRX基因的部分基因内重复。Northernblot分析未能鉴定出全长转录本，但cDNA测序在一定程度上是一致的表达。作者指出，ATRX的完全丧失最有可能致命，这表明该突变很可能是亚型的，并且与某些残余蛋白功能有关。家庭中未受影响的专职携带者女性高度偏向X灭活。该表型是该疾病的典型表型，尽管在2个年龄较大的受累个体中面部特征并不那么明显。该先证者来自2个较大的队列，其中包括300名患有智力障碍的男性。Cohn等（2009年） 没有在另外29名具有ATRX综合征的男性中发现ATRX重复，这些男性在序列分析中均呈阴性，这表明重复是该病的罕见原因。

▼ 基因型/表型的相关性
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Gibbons和Higgs（2000）在一篇评论文章中指出，导致C末端结构域缺失的ATRX基因突变与最严重的泌尿生殖道异常有关。然而，在其他位点，基因型和表型之间没有明显的联系，并且在具有相同突变的个体中发现的异常程度有相当大的差异。

在来自16个家庭的22名ATRX患者中，Badens等人（2006年）发现，与那些具有解旋酶结构域突变的人相比，具有ATRX蛋白的PHD样结构域突变的人具有明显更严重的永久性精神运动迟缓，并且泌尿生殖器异常更为严重。

▼ 动物模型
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Medina等（2009年）调查了ATR-X综合征的临床发现，并指出202位患者中有47位（23％）存在眼部缺陷。他们表明，Atrx在胚胎小鼠视网膜的神经祖细胞中和成年小鼠视网膜的所有细胞类型（杆状感光细胞除外）中均表达。胚胎发生过程中小鼠视网膜中Atrx的条件失活导致仅2种神经元丢失，无长突细胞和水平细胞丧失。该缺陷不是由于未能指定这些细胞而引起的，而是由于神经元间分化和出生后存活的缺陷。细胞丢失的时机伴随着小鼠视网膜中突触组织的光依赖性变化以及这些中间神经元中Atrx核亚定位的变化。Medina等（2009）提出了Atrx在中间神经元存活和分化中的作用。