进行性核上麻痹1

进行性核上性麻痹（PSP）是变性帕金森氏症的第二大最常见原因。除帕金森综合症外，临床症状还包括早期姿势不稳，核上凝视麻痹和认知能力下降。在神经病理学上，该疾病的特征是丰富的神经原纤维缠结，其分布和组成均与阿尔茨海默氏病相关。在进行性核上性麻痹中，缠结主要位于皮层下区域，在神经元和神经胶质细胞中都发现，而在阿尔茨海默氏病中，它们更普遍，主要是皮层的，仅限于神经元。它们在超微结构水平上也具有不同的特征（Baker等，1999）。

Kertesz（2003）提出“ Pick complex”一词来代表额颞叶痴呆（FTD; 600274），原发进行性失语症（PPA），皮质基底变性（CBD），进行性核上性麻痹和运动神经元疾病的FTD 的重叠综合征。他指出，额颞痴呆也可被称为“临床匹克病”，“匹克病”（172700）一词应仅限于匹克尸体的病理发现。

进行性核上性麻痹的遗传异质性

PSP的其他基因座已定位到染色体1q31（PSNP2; 609454）和11p12-p11（PSNP3; 610898）。

另见帕金森痴呆综合症和非典型进行性核上性麻痹（260540）。

有证据表明进行性核上麻痹1（PSNP1）是由17q21号染色体上微管相关蛋白tau（MAPT; 157140）编码基因中的杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Rojo等（1999年）报告了12个家系进行性核上性麻痹的谱系，经4个先证者病理证实。病理诊断已通过国际公认标准进行了确认。这些家族中临床表型的范围是可变的，包括34例PSP典型病例（12个先证者加上22例继发病例），3例体震颤，3例痴呆，1例帕金森综合症，2例震颤，肌张力障碍，凝视性麻痹，和抽动，以及1个步态障碍。罗斯等（2005年）提供了Rojo等人报道的1个家庭的最新情况（1999年）。三名家庭成员受到影响。该先证者在37岁时出现了运动僵硬综合征，步态不稳，频繁跌倒，显微镜检查，构音障碍，眼睑失用，废除凝视和反射亢进，并伴有单侧伸肌足底反应。PET扫描显示纹状体氟多巴摄取减少。患者表现出疾病进展，伴有轴向肌张力障碍、,默症，完全的垂直凝视麻痹和吞咽困难，导致45岁时死亡。神经病理学检查显示中脑，脑桥，纹状体和丘脑下核萎缩，黑质色素沉着。在神经元和神经胶质中，主要在中脑中存在tau蛋白积累。脑组织的蛋白质分析检测到磷酸化的tau蛋白和带有4个微管结合重复序列的tau亚型的过度表达。

纳特等（2003年）提供了对英国187名PSP患者临床特征的详细回顾。最常见的症状包括运动迟缓，跌倒，认知障碍，延髓或语言问题以及视力障碍，例如复视。其他可变特征包括震颤，眼后突，肢体肌张力障碍和对左旋多巴的良好反应。发病的平均年龄为66，平均生存期为5至6岁。

Tuite等（2005）报道了一个家庭，其中一些成员的临床特征与PSP一致，而其他成员的特征与皮质基底变性一致。2个患病同胞的神经病理学检查显示1个同胞具有PSP特征，另一个同胞具有CBD特征。具体而言，PSP功能包括簇状星形胶质细胞，而CBD功能包括气球状神经元和星形胶质斑。两名患者在黑质中都有严重的神经元丢失。对4个受影响家庭成员的遗传研究表明，H1 / H1 tau单倍型，但未鉴定到MAPT基因突变。有远亲血缘的历史，Tuite等人（2005年）建议在这个家庭统一的遗传病因。

Donker Kaat等（2009年）报告了176位满足PSP诊断标准的患者，包括65位可能，91位可能和20位明确。PSP发作的平均年龄为66.5岁。表现的症状包括步态障碍（跌倒）（65％），行为改变（21％），运动迟缓（20％），认知能力下降（16％），僵硬（14％），言语障碍（9％），视觉不适（6％） ）和震颤（4％）。家族史呈阳性的PSP患者与非家族史阳性的患者相比，发病时的震颤发生频率更高（9％vs 1％，p = 0.02）。20例患者的神经病理检查与诊断一致。5例患者的详细结果显示轻度额叶萎缩以及黑质和蓝斑病的色素沉着。在苍白球，丘脑下核和黑质中存在严重的神经元丢失和神经胶质细胞增生。用MAPT AT8抗体（染色4重复tau蛋白）进行的免疫组织化学分析显示，神经原纤维缠结，簇状星形胶质细胞和螺旋状体在纹状体和尾状中有丝。在丘脑底核和丘脑中发现了数量不定的这些。新皮层在额叶，颞叶和顶叶皮层中显示出一些前缠结和簇状星形胶质细胞。

神经放射学研究

Piccini等（2001）研究了两个家族性PSP大家庭成员的区域性脑多巴胺能功能和葡萄糖代谢，以发现亚临床病例。他们研究了3例受临床影响的PSP患者，这些患者在正电子发射断层扫描（PET）研究中显示出尾状核和壳状核对（18）F-多巴的摄取显着减少，并且纹状体，外侧和内侧前运动区和背侧前额皮层显着减少葡萄糖代谢。在15名无症状亲戚中，有4名的尾状和壳状核（18）F-多巴摄取量比正常平均值低2.5 SD。这4名受试者和第五名无症状亲属（18）F-多巴摄取正常，显示皮质和纹状体葡萄糖代谢显着降低，其病情与他们的亲属相似。

为了计算6名PSP患者的脑萎缩率，Josephs等人（2006年）使用了连续MRI扫描和一种称为“边界移位积分”的技术，该技术计算了大脑内外表面在大脑/ CSF流体边界中的积分变化。基线和最终MRI扫描之间的平均间隔为3.1年。PSP患者的脑萎缩和心室扩张率分别为每年1.3％和7％，而对照组为0.4％和1.8％。约瑟夫斯等（2006）建议这些基准率和边界转移积分技术可用于监测疾病的进展和对PSP治疗的反应。

临床变异

Nicholl等（2003年）描述了一种PSP形式，其特征是来自近亲结婚的两个同胞具有致命的呼吸通气不足。作者称这种疾病为“ tauopathy和呼吸衰竭”。这位29岁的怀孕姐姐因喘鸣而出现呼吸困难，后来全身性发作，使她失去了知觉。尽管接受了治疗，但她在9天后死亡。她30岁的弟弟患上咳嗽性晕厥，呼吸困难和中枢性呼吸暂停，进展超过40个月，导致34岁时死亡。在患病期间，他表现出缓慢的平稳追赶和扫视受损，轻度的僵硬和运动迟缓以及肌阵挛性抽搐。神经病理学检查显示广泛的神经元嗜酸性粒细胞增多和幽门螺杆菌感染在多个脑区域，与低氧性脑损伤一致。神经元周围核，神经突，和螺纹位于海马，丘脑和脑桥的灰质中，但不在大脑皮层中。功能研究表明，突变的蛋白显示出与微管的结合减少以及原纤维化和聚集增加。两个同胞都携带与PSP相关的H1 / H1单倍型。Nicholl等（2003）评论了这种tauopathy异常的明显常染色体隐性遗传。在对tau在神经退行性疾病中的作用的综述中，Quadros等人。Nicholl等人（2007年）对同胞的疾病进行了分类（2003）作为PSP。

▼ 发病机理
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Van Leeuwen等（2006年）在阿尔茨海默氏病（AD；104300）和其他MAPT相关痴呆症（包括Pick病）的神经病理学特征中检测到异常的移码蛋白APP + 1（APP；104760）和UBB + 1（UBB；191339）核上性麻痹，额颞痴呆较少见。Van Leeuwen等（2006）假定代表蛋白酶体功能缺陷的APP + 1和UBB + 1的积累会导致多种形式的痴呆。

Botella-Lopez等（2006年）发现与11名非痴呆对照相比，来自19名AD患者的CSF中180 kD 颤蛋白（RELN; 600514）片段水平升高。Western blot和PCR分析证实AD患者额叶皮质组织中的颤蛋白和mRNA水平升高。血浆样品中的颤蛋白没有增加，表明不同的细胞起源。在其他神经退行性疾病，包括额颞叶痴呆，PSP和帕金森病（PD；168600）的CSF样本中，颤蛋白 180-kD片段也有所增加。

▼ 遗传
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De Yebenes等（1995年）描述了7个有多个受影响个体的家庭。其中包括3个暗示常染色体显性遗传（见609454）和1个有父母亲血统的家族，暗示隐性遗传。尽管大多数进展性核上性麻痹病例似乎是散发性的，但可能有罕见的遗传学确定形式。

Golbe等（1996年）在一项对91位个人检查的患者的研究中（75位年龄与对照组相匹配）未能证明遗传因素对进行性核上性麻痹的病因有重大贡献。他们指出，他们的研究规模可能不足以证明进行性核上性麻痹有细微的家族聚集。

Rojo等人报告的12个家庭中有8个家庭至少有2代有受影响的成员（1999）和缺乏血缘暗示常染色体显性遗传遗传不完全外显。Rojo等（1999年）得出结论，遗传性PSP比以前认为的更为频繁，家族性病例的稀缺可能与对该疾病的可变表型表达缺乏认识有关。

Donker Kaat等（2009年）发现172名PSP先证者中有57名（33％）患有痴呆或帕金森氏症的一级亲戚至少为1名，而对照组的131名受试者（25％）（赔率为1.5）。此外，与对照组相比，PSP患者的帕金森病一级亲属数量更多（OR为3.9）。12名PSP患者（7％）符合PSP常染色体显性遗传，痴呆，震颤或帕金森病的标准。发现一名患者的MAPT基因存在P301L突变（157140.0001）。这些发现支持了进行性核上性麻痹的家族性帕金森综合症。

▼ 分子遗传学
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康拉德等（1997）证明了进展性核上性麻痹与微管相关蛋白tau基因（MAPT；157140）的外显子9和10之间的二核苷酸（TG）多态性重复之间的关联。这种关联随后被其他几项研究证实（Oliva等，1998；Higgins等，1998；Bennett等，1998）。在每种情况下，进行性核上性麻痹组均报告了最常见的等位基因（a0）和基因型（a0a0）过多。然而，由于二核苷酸多态性的性质，人们认为这种变异在疾病过程中在生物学上不重要，但实际上与其他多态性不平衡。贝克等（1999年）描述了覆盖人类tau基因的2个扩展单倍型H1和H2，并表明PSP患者中最常见的单倍型H1明显过高，扩展了早期有关内含子二核苷酸多态性a0和疾病。

Higgins等人使用常染色体隐性模型（1998）发现进行性核上性麻痹与tau基因连锁不平衡，但与α-突触核蛋白（163890）基因没有连锁。

希金斯等（1999年）发现22名无关的PSP患者具有共同的tau基因扩展单倍型，称为HapA，其特征是外显子1的5个剪接位点非翻译区纯合多态性，外显子4A的2个错义突变，以及一个外显子8的5-prime剪接位点无意义的突变。Higgins等（2000年）发现52名PSP患者中有51名具有HapA单倍型。

Higgins等人在25个PSP无关的个体和6个皮质基底变性的个体中（1999年）未能证明Hutton等人已报道的R406W tau突变（157140.0003）（1998）在一个家庭中，以常染色体显性方式分离非典型形式的进行性核上性麻痹。

莫里斯等（2000）分析了50名PSP患者的α-突触核蛋白，tau，亲和蛋白（603779）和APOE（107741）基因型。他们证实了贝克等人描述的tau H1单倍型的诱因（1999）等人，发现PSP与α-突触核蛋白，亲核蛋白或APOE之间没有关联。

Litvan等（2001年）检查了63名PSP患者，发现与对照相比，患者中tau H1 / H1基因型的存在明显多于对照。在患者的发病年龄，严重程度或存活率方面，具有一个H1或两个H1等位基因的PSP病例之间没有差异，因此表明tau基因分型不能预测PSP的预后。但是，Litvan等（2001年）指出，大多数PSP患者携带H1 / H1基因型（88.9％），而没有患者携带H2 / H2基因型，因此限制了研究结论。

在96名PSP患者中，Poorkaj等人（2002年）确定了1位患者的MAPT基因第1外显子的高度保守位置发生突变（157140.0019）。

Nicholl等人在近亲结婚的两个同胞中，出现一种进行性核上性麻痹，称为“ tauopathy和呼吸衰竭”（2003）在MAPT基因的外显子12鉴定了纯合的1291C-T转换，导致tau蛋白的N末端重复的从不保守的ser352对leu（S352L）替换。两个同胞都携带与PSP相关的H1 / H1单倍型。

De Silva等（2003）提出的证据表明，位于MAPT基因内含子9内的赛多因基因（607067）的Q7R多态性与PSP相关：49位受影响的患者中有47位（95.9％）具有QQ基因型，而37位62位（59.7％）对照中有QQ基因型。然而，作者指出，代表tau H1单倍型的Q等位基因也是正常对照中最常见的单倍型。

使用单核苷酸多态性，Pittman等（2004年）映射连锁不平衡（LD）在MAPT侧翼的区域，并确定了染色体17q21.31上的单倍型区域的最大范围为覆盖约2 Mb的区域。富含基因的区域从中心向中心延伸超过促肾上腺皮质激素释放激素受体-1基因（CRHR1; 122561）到大约400 kb的区域，其中LD完全丧失。端粒末端由WNT3（165330）基因正上方约150 kb的区域定义。这组作者表明，整个，完全扩展的H1单倍型与PSP相关，除了MAPT作为候选病原体外，它还牵涉其他几个基因。

Rademakers等（2005）和Pittman等（2005年）使用大量病理证实的PSNP样本来精细绘制PSNP病例和对照中H1染色体上的PSNP风险图。PSNP风险与亚单倍型（H1c）延长有关，并且通过检查可能具有更大遗传成分的年轻患者，将PSNP的风险缩小到MAPT内含子0的22-kb区。MAPT H1单倍型和PSNP关联的最可能解释是H1（和H2）单倍型的变异体通过改变基因座的表达来赋予疾病风险（预防），而危险的H1单倍型表达更高水平的MAPT 。

在Rojo等人报道的受影响家庭成员中（1999），Ros等（2005）确定了MAPT基因的杂合突变（157140.0025）。

关联待确认

有关PSP与ATXN2基因重复扩增的可能关联的讨论，请参见601517.0002。