Takenouchi-Kosaki 综合症；细胞分裂周期42

CDC42是与Ras（参见190020）相关的GTP结合蛋白。它涉及多种生物学活动，包括在酵母中建立细胞极性，调节哺乳动物细胞中的细胞形态，运动性和细胞周期进程以及诱导恶性转化（Wu等人，2000年摘要）。

细胞遗传学位置：1p36.12
基因组坐标（GRCh38）：1：22,052,708-22,101,359

▼ 克隆和表达
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Shinjo等（1990）从人胎盘文库中分离出编码cdc42（一种低分子量GTP结合蛋白，最初命名为G（p），又称G25K ）的 cDNA克隆。该蛋白的预测氨基酸序列与低分子量GTP结合蛋白RAS超家族的各个成员的氨基酸序列非常相似，包括NRAS，KRAS，HRAS和RHO蛋白。酿酒酵母细胞分裂周期蛋白CDC42的序列同一性最高（80％）。人类胎盘基因与酿酒酵母中的cdc42突变互补。纹光等（1990）提供了进一步的证据，表明G25K是CDC42基因产物的人类同源物。

Marks和Kwiatkowski（1996）鉴定了小鼠Cdc42的2种亚型。他们证明了这2种鼠类同工酶是通过替代剪接从单个基因产生的。尽管一种在多种组织中表达，但第二种亚型似乎仅在脑中表达。

▼ 基因功能
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Erickson等（1996）使用细胞分级分离和免疫荧光法来证明cdc42位于哺乳动物细胞的高尔基体中。它与nonclathrin外壳蛋白ARF3（103190）和COPB（600959）共定位，其高尔基体定位被布雷菲德菌素A破坏。根据他们的发现，Erickson等（1996）建议cdc42可能参与新合成的蛋白质和脂质向质膜的传递，并且GTP结合/ GTPase循环可能决定其亚细胞定位。

通过筛选大鼠脑细胞溶胶中与Rho（RHOA; 165390）亚家族的Ras相关GTPases或p21蛋白相互作用的蛋白，Manser等人（1994）鉴定了3种蛋白质，称为PAK（见PAK1; 602590），它们与人CDC42和RAC1的GTP结合形式相互作用（602048），但与RHOA没有相互作用。布朗等（1996）发现人PAK1的活性是由与RAC1或CDC42共表达诱导的。

郑等（1996）报道FGD1蛋白（305400）充当cdc42特异性GDP-GTP交换因子。表达包含peckstrin和Dbl同源结构域的FGD1蛋白片段的细胞激活了cdc42下游的2个元件，即Jun激酶（165160）和p70 S6激酶。

Manser等（1993）鉴定了ACK1（606994）为CDC42的GTP结合形式的结合伴侣和抑制剂。GTP-CDC42和ACK1之间的相互作用抑制了CDC42的内在和GAP刺激的GTPase活性。

CDC42可通过激活WASP家族成员来调节肌节蛋白的细胞骨架（参见301000）。激活缓解了GTPase结合域和WASP蛋白C端区域之间的自抑制接触。Kim等（2000）报道了WASP的GTP酶结合结构域的自抑制结构，其可以由C末端区域或有机助溶剂诱导。在自动抑制的复合物中，与GTPase结合域的分子内相互作用会封闭C末端的残基，从而调节Arp2 / 3肌节蛋白成核复合物（请参见604221））。CDC42与GTPase结合结构域的结合会引起构象变化，从而导致疏水核心的破坏和C末端的释放，从而使其与肌节蛋白调节机制相互作用。

Wu等（2000）鉴定了CDC42突变体Cdc42F28L，其在缺乏鸟嘌呤核苷酸交换因子的情况下结合GTP，但仍水解GTP，其周转数与野生型CDC42相同。此突变体在成纤维细胞中的表达引起细胞转化，模仿了由DBL癌蛋白（311030）转化的细胞的许多特征，DBL癌蛋白是CDC42的已知鸟嘌呤核苷酸交换因子。Wu等（2000）寻找新的CDC42靶标，以了解CDC42如何介导细胞转化。他们鉴定了涂料复合物的γ亚基（γ-COP；604355）作为活化CDC42的特异性结合伴侣。CDC42与γ-COP的结合对于不同于Ras引发的信号而言是至关重要的。

树突状细胞（DC）通过控制其内吞能力发展性地调节抗原摄取。未成熟的DC主动内化抗原。然而，成熟的DCs的内吞能力很差，反而可以将抗原呈递给T细胞。Garrett等（2000）发现内吞的下调反映了RHO家族的GTPases，特别是CDC42所控制的内吞活性的降低。通过毒素B处理或注射CDC42负显性抑制剂来阻断CDC42功能，可废除未成熟DC中的内吞作用。在成熟的DC中，注射组成型活性CDC42或微生物传递CDC42核苷酸交换因子可重新激活内吞作用。DC调节CDC42-GTP的内源性水平，而活化的CDC42仅在未成熟的细胞中可检测到。Garrett等（2000年）得出结论，DC至少部分地通过控制活化的CDC42的水平来发育性地调控胞吞作用。

Musch等人使用Madin Darby犬肾（MDCK）细胞表达核苷酸结合或水解缺陷的Cdc42突变体（2001年）表明，Cdc42差异调节反式高尔基网络（TGN）的顶端和基底外侧蛋白的出口。缺乏GTPase的Cdc42加速了根尖标记从TGN的退出，并抑制了基底外侧蛋白的释放。Cdc42具有激活突变的基底外侧蛋白转运伴随着肌节蛋白细胞骨架组织的变化。

辛等（2002年）使用非洲爪蟾optic中的视锥细胞的体内延时成像来证明光刺激驱动的增强视觉活动可促进树突状乔木的生长。刺激诱导的树突状乔木的生长需要谷氨酸受体（见138249）介导的突触传递，RhoA（165390）活性降低以及RAC和CDC42活性增加。辛等（2002年）得出的结论是，他们的结果描述了Rho GTPases在体内视觉刺激驱动的结构可塑性中的作用。

据认为，树突棘的形态变化是由肌节蛋白聚合的动态调节引起的。Irie和Yamaguchi（2002）发现EphB2受体酪氨酸激酶（600997）与鸟嘌呤核苷酸交换因子intersectin-1（602442）在与肌节蛋白调节蛋白N-WASP（605056）的作用下物理结合，进而激活了Cdc42和脊柱形态发生。

在高等真核生物中，需要小的GTPase CDC42通过PAR6非典型蛋白激酶C（见PKC-zeta，176982）复合物起作用，以在上皮形态发生，不对称细胞分裂和定向细胞迁移过程中建立细胞不对称性。Etienne-Manneville和Hall（2003）在细胞迁移实验中使用了原代大鼠星形胶质细胞，以证明PAR6-PKC-zeta直接与糖原合酶激酶3-β（GSK3-β; 605004）相互作用并对其进行调节，以促进中心体的极化并控制细胞突出的方向。CDC42依赖的GSK3-β磷酸化特别发生在迁移细胞的前沿，并诱导APC的相互作用（611731）具有微管正端的蛋白质。APC与微管的关联对于细胞极化至关重要。Etienne-Manneville和Hall（2003）得出结论，CDC42通过GSK3-β和APC的空间调节来调节细胞极性。

Wu等（2003）提供了证据，CDC42的激活保护EGF受体（EGFR; 131550）免受泛素连接酶CBL（165360）的负调节作用。

Yasuda等（2004）证明了Cdc42和mDia3（DIAPH2; 300108）调节微管对动植物的附着。

Nalbant等（2004年）报道了一种生物传感器的开发，该传感器能够可视化活细胞中内源性未标记Cdc42的变化激活。通过使用一种报告蛋白质相互作用的染料，该生物传感器揭示了反式高尔基体中的局部活化，细胞外围微管依赖性Cdc42活化以及与细胞伸展和收缩精确协调的活化动力学。

Nakaya等人通过将基因电穿孔到鸡的染色体前间质细胞中（2004年）证明了Cdc42和Rac1在间充质-上皮转化中起着不同的作用。Cdc42的不同水平似乎会影响上皮状态和间质状态之间的二元决策。适当的Rac1水平对于体细胞上皮化也是必要的，因为具有激活或抑制的Rac1的细胞无法进行正确的上皮化。

Wells等人使用功能和蛋白质组学筛选技术来鉴定Cdc42的调控因子（2006年）确定了以Rich1（ARHGAP17; 608293）为中心的蛋白质网络，并在犬肾上皮细胞中组织了顶极极性。Rich1结合了Amot（300410）的卷曲螺旋结构域，并因此被靶向于紧密连接处的复合物，该复合物包含含有PDZ域的蛋白质Pals1（MPP5; 606958），Patj（INADL; 603199）和Par3（PARD3; 606745）。Rich1要求对Cdc42进行调节以维持紧密的连接。Amot的螺旋线圈结构域需要用于定位到顶膜，并且Amot可以将Pals1和Par3重新定位到内部点。韦尔斯等（2006）提出RICH1和AMOT通过CDC42的协调调节以及通过将紧密连接的特定成分与细胞内蛋白质转移联系起来，保持紧密连接的完整性。

顶表面和管腔的形成是上皮器官发育的基本步骤。Martin-Belmonte等（2007年）显示Pten（601728）在上皮形态发生过程中定位于顶质膜，以在3维Madin-囊肿发育过程中介导磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PtdIns（4,5）P2）在该结构域的富集。达比犬的肾细胞系统。基底外侧表面的异位PtdIns（4,5）P2导致顶端蛋白重新定位到基底外侧表面。Annexin-2（ANX2; 151740）结合PtdIns（4,5）P2，并被募集到根尖表面。Anx2结合Cdc42并将其募集到顶端表面，而Cdc42依次募集了Par6（607484）/非典型蛋白激酶C（aPKC；请参见176982）复杂到根尖表面。Pten，Anx2，Cdc42或aPKC的功能丧失阻止了顶端表面和管腔的正常发育。Martin-Belmonte等（2007年）得出结论，PTEN，PtdIns（4,5）P2，ANX2，CDC42和aPKC控制顶质膜和管腔形成。

Hamann等（2007年）发现ASEF1和ASEF2都是CDC42的鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），而不是RAC1或RHOA。ASEF2需要CDC42的脂质修饰形式。Hamann等人使用缺失突变体（2007年）表明，ASEF蛋白的串联N端ABR和SH3结构域（ABRSH3）必须结合APC的犰狳重复区。ABRSH3还通过结合ASEF1和ASEF2的C末端尾巴并抑制它们的GEF活性而发挥自身抑制作用。ABRSH3的缺失或APC犰狳重复序列与全长ASEF2的共表达在转染的HeLa细胞中刺激了丝状伪足的形成。Hamann等（2007年）结论认为，ASEF1和ASEF2的激活涉及APC与ABRSH3的结合，这会破坏ABRSH3与ASEF C末端尾巴的自抑制相互作用，并允许CDC42上的GDP / GTP交换。

川崎等（2007年）发现ASEF2是MDCK和HeLa细胞中CDC42和RAC1的GEF。ASEF2的过表达增加HeLa细胞中的膜起伏和CDC42介导的丝足形成。

沉等（2008年）表明，Nudel（NDEL1; 607538）与Cdc42gap（ARHGAP1; 602732）在迁移的NIH3T3小鼠成纤维细胞的前沿共定位。Nudel的这种定位需要其被Erk1（MAPK3; 601795）/ Erk2（MAPK1; 176948）磷酸化。沉等（2008年）发现Nudel与Cdc42竞争结合Cdc42gap。因此，Nudel以剂量依赖性方式抑制Cdc42gap介导的Cdc42失活。RNA干扰使Nudel耗尽或不可磷酸化的Nudel突变体过度表达消除了Cdc42激活和细胞迁移。沉等（2008年）结论是，NUDEL通过隔离前沿的CDC42GAP来稳定细胞对细胞外刺激的活性CDC42，从而促进细胞迁移。

Kang等（2008年）进行了大鼠神经棕榈酰蛋白质组的全局表征，并鉴定了大多数已知的神经棕榈酰蛋白质，总共68种，以及200多种新颖的棕榈酰蛋白质候选物，并进行了进一步的测试，确认了其中21种候选物的棕榈酰化。新型棕榈酰蛋白包括神经递质受体，转运蛋白，粘附分子，支架蛋白，以及网罗和其他水泡转移蛋白。特别令人感兴趣的是发现脑特异性Cdc42剪接变体的棕榈酰化。棕榈酰化的Cdc42同种型（Cdc42-棕榈）与典型的烯丙基化形式（Cdc42-异戊二烯基）在定位和功能上都不同：Cdc42-棕榈蛋白集中在树突棘中，在诱导这些突触后结构中具有特殊作用。此外，

Machacek等（2009年）通过同时可视化2个GTPase生物传感器并使用“计算多重化”方法来定义小鼠蛋白质在单独实验中可视化的多种蛋白质活性之间的关系，从而研究了GTPase在小鼠胚胎成纤维细胞中的协调性。他们发现RhoA（165390）在细胞边缘与边缘推进同步地被激活，而Cdc42和Rac1在边缘后2微米处被激活，延迟40秒。这表明Rac1和RhoA通过空间分离和精确的时间拮抗作用，并且RhoA在突出的初始事件中起作用，而Rac1和Cdc42激活与新扩展的突出物的增强和稳定有关的途径。

弗兰克等（2009年）发现Cdc42参与调节果蝇神经肌肉接头中突触前Cav2.1（CACNA1A; 601011）钙通道的信号传导复合物。该信号系统涉及Rho型GEF麻黄素（NGEF; 605991），它似乎与Cdc42一起激活Eph受体（参见EPHA1; 179610）以调节Cav2.1通道活性。

村越等（2011年）为了研究大鼠海马CA1锥体神经元的结构可塑性与长期增强相关的单个树突棘，使用了2光子荧光寿命成像显微镜来监测2个Rho GTPases，RhoA和Cdc42的活性。当使用2光子谷氨酸解笼在单个脊柱中引起长期体积增加时，RhoA和Cdc42在受激脊柱中迅速被激活。这些活动在大约5分钟内衰减，然后是持续激活阶段，持续了半个多小时。尽管活跃的RhoA和Cdc42具有相似的移动性，但它们的活动模式却不同。RhoA激活从受刺激的脊柱中扩散出来，并沿着树突遍布约5微米。相比之下，Cdc42激活仅限于受激脊柱，并在脊柱颈部表现出陡峭的梯度。Rho-Rock途径的抑制作用优先抑制了最初的脊柱生长，而Cdc42-Pak途径的抑制作用则阻止了持续的结构可塑性的维持。RhoA和Cdc42激活取决于钙离子/钙调蛋白依赖性激酶（CaMKII）。从而，村越等（2011年）得出的结论是，RhoA和Cdc42将瞬时CaMKII激活传递给脊柱结构可塑性所需的突触特异性长期信号。

Orchard等人使用肠病原性大肠杆菌鸟嘌呤-核苷酸交换因子图谱的合成衍生物（2012）发现CDC42 GTPase信号转导受Map和EBP50的PDZ域之间的相互作用（SLC9A3R1; 604990）和富含肌节蛋白的膜突起簇的诱导所控制。

Keestra等（2013年）证明了NOD1（605980）通过监测小Rho GTPases的激活状态来感知胞质微生物产物。通过细菌递送或异位表达SopE（肠道病原体沙门氏菌的致病因子）激活RAC1（602048）和CDC42，从而触发了NOD1信号传导途径，随后RIP2（603455）介导了NF-kappa-B的诱导（请参见164011）依赖性炎症反应。同样，肽聚糖激活NOD1信号通路需要RAC1活性。此外，基斯特拉等（2013）显示RAC1，CDC42和RHOA的组成型活性形式（165390）激活了NOD1信号通路。

Florian等（2013年）报道了小鼠中Wnt5a（164975）在衰老的造血干细胞（HSC）中表达升高，从而导致干细胞衰老，从而从经典Wnt信号转为非经典Wnt信号。Wnt5a治疗年轻的HSC会引起衰老相关的干细胞无极性，再生能力降低，以及通过激活小Rho GTPase Cdc42引起的衰老样骨髓-淋巴样分化。相反，Wnt5a的单倍体功能不足可减轻HSC的衰老，而干细胞内在的Wnt5a表达的降低可导致功能性衰老的HSC再生。Florian等（2013年）得出的结论是，这些数据证明了干细胞内在性非经典Wnt5a信号在HSC衰老中的关键作用。

Park等（2015年）表明，外壳蛋白I复合物（COPI；请参见601924）将顺行货物分类为连接人类细胞中高尔基池的小管。此外，小型GTPase CDC42通过靶向COPI在货物分拣和承运人形成中的双重功能来调节双向高尔基体转移。CDC42还直接赋予膜曲率以促进COPI小管形成。Park等（2015年）得出结论，他们的发现进一步揭示了COPI管状转移补充了胸骨的成熟，从而解释了顺行高尔基体转移是如何实现的，双向COPI转移受CDC42环境线索的调节。

通过用野生型或突变的人构建体转染MDCK犬肾细胞，并敲低内源性MDCK蛋白，Hayase等人（2013年）研究了顶-基底外侧极性的发展。他们的结果表明，细胞质MORG1（WDR83; 616850）直接与PAR6（相互作用607484）和介导PAR6和非典型PKC（aPKC的，例如，PRKCI，的由一个二聚体的心尖易位600539）。MORG1还与顶端跨膜蛋白CRB3相互作用（609737），并促进PAR6和CRB3之间的结合，从而将PAR6-aPKC二聚体锚定在心尖膜上。小的GTPase CDC42使MORG1从复合物顶端膜上移开，并增强了PAR6和CRB3之间的结合。降低任何复杂成分会干扰MDCK细胞中极性的形成；然而，CRB3-aPKC构建体的过表达逆转了MORG1缺陷MDCK细胞的极性缺陷并恢复了根尖身份。

在雌性减数分裂中，自私因素通过优先附着在纺锤体的卵侧而驱动。这意味着主轴的两侧之间有些不对称。Akera等（2017）发现来自细胞皮质的CDC42信号调节微管酪氨酸化以诱导纺锤体不对称，并且非孟德尔分离取决于这种不对称性。皮质CDC42依赖于染色体引导的极化，染色体位于皮质附近以允许不对称细胞分裂。因此，Akera等（2017）自私的减数分裂驱动器利用女性减数分裂固有的不对称性来偏向其遗传。

Hedrick等（2016）描述了鼠树突棘结构长期增强的3分子模型，暗示Rac1，RhoA和Cdc42的局部，同时激活是结构长期增强的因果信号。该模型假定，在刺中完整的三方信号重叠赋予结构长期增强作用，但是部分重叠引发了刺，以增强结构可塑性。通过在结构的长期增强过程中监测这些GTPases的时空激活模式，Hedrick等人（2016）发现，这种时空信号互补同时解释了3个可塑性的整体特征：BDNF对可塑性的促进作用（113505），其突触后来源会激活Cdc42和Rac1，但不会激活RhoA；通过扩散的Rac1和RhoA活性表达异质突触促进结构的长期增强。和输入特异性，这是由脊柱限制的Cdc42活性提供的。

▼ 基因结构
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Nicole等（1999年）确定了CDC42基因的组织，发现该基因编码由选择性剪接产生的胎盘和脑同种型。

壕沟-斯塔茨和斯泰尔斯（1995）表明，另一种基因的5'端，通过将它们（称为BB1 601106），重叠G25K的3'端。

▼ 生化特征
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晶体结构

通过DOCK9（的结构分析607325）-CDC42络合物，Yang等人（2009年）确定了DHR2结构域的α-10螺旋内的一种核苷酸传感器，该传感器有助于释放鸟嘌呤二磷酸（GDP），然后释放活化的GTP结合的Cdc42。镁排阻是促进GDP释放的关键因素，是由该传感器内的保守缬氨酸残基介导的，而GTP-镁离子与无核苷酸复合物的结合会导致镁诱导传感器的位移，从而刺激Cdc42-的放电。 GTP。杨等（2009年）得出的结论是，他们的研究发现了GDP释放的异常机制，并确定了GDP离解后完整的鸟嘌呤核苷酸交换因子催化循环，接着是GTP结合并释放了活化的GTPase。

▼ 测绘
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使用小鼠回交面板的SSCP分析，Marks和Kwiatkowski（1996）证明，编码cdc42的基因位于小鼠染色体4的远端部分，位于近端Ephb2和远端Cappb（601572）之间。Barron-Casella等人将这2个侧翼基因的人类同源物定位到人类染色体1p36.1（1995），因此表明这是人CDC42基因的可能位点。通过辐射杂交分析将CDC42基因定位到1p36-p35区域（Schuler等，1996；Jensen等，1997；Deloukas等，1998）。

Nicole等（1999）证明了在染色体4上的一个CDC42样转录物，不包含内含子并且类似于胎盘同工型，表明它是一个加工过的假基因。

Nicole等（1999）排除了CDC42基因作为Schwartz- Jampel综合征1型（255800）突变的位点。

▼ 分子遗传学
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竹野内等（2015）和Takenouchi等人（2016）每个人都报告了一名患有血小板减少症，淋巴水肿，发育迟缓和相似的独特面部特征的患者，称为Takenouchi-Kosaki综合征（TKS; 616737）。两名患者都是CDC42基因相同的从头突变的杂合子（116952.0001）。

Martinelli等人在来自13个无关家庭的15名患者中出现了与TKS一致的异质性发育障碍（2018）确定了9个不同的杂合错义突变在CDC42基因（参见，例如，116952.0001 - 116952.0006）。这些突变是从头发生在12位无关患者中。有1个家庭（家庭30153），其中3个受影响的个体携带相同的突变。大多数患者的突变是通过全外显子组测序确定的。通过直接测序CDC42基因鉴定出一些突变。在ExAC / gnomAD数据库中未发现任何突变，根据ACMG标准预测所有突变均具有致病性。根据分子模型，预测的功能影响和体外功能研究，将突变分为3个主要类别，所有这些类别均被确定为是致病性的（请参见基因型/表型相关性）。

▼ 基因型/表型的相关性
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根据分子建模，预测的功能影响和体外功能研究，Martinelli等人鉴定出了突变（2018）分为3个主要类别。I组突变（Y64C； R66G，116952.0002和R68Q）发生在开关II结构域中，介导CDC42与效应子和调节子的结合，并预计会干扰GTPase的催化活性和/或其转导信号的能力。I组突变与血小板减少的综合征形式相关。II组突变（C81F，116952.0003； S83P，116952.0004; 和A159V）位于核苷酸结合袋内或附近，并被预测可促进快速的GDP / GTP循环，从而促进GTP结合状态活跃。II组突变与可变发育障碍有关，其特征是具有类似于RAS病的惊人的畸形特征。III组突变（I21T，116952.0005； Y23C；和E171K，116952.0006）位于预计会破坏与包含CRIB（Cdc42，Rac相互作用结合）模体的效应子相互作用的残基中，与较轻的表型类似Noonan综合征。使用重组蛋白对选定突变进行的体外研究显示出对CDC42功能的可变影响，包括改变GTPase活性和非活性状态之间的转换和/或影响CDC42与效应子的相互作用。第一组突变与测试的伴侣蛋白相互作用不良，第二组突变表现出可变的过度活跃行为，第三组突变表现出与效应子的结合。另外，伤口愈合试验表明该突变导致细胞极化和增殖失调和干扰。一种特定的突变（E171K），300392），导致出现了表型化Noonan综合征的总体较温和的临床表型。秀丽隐杆线虫的研究表明，该突变引起发育过程的可变破坏，其中一些突变充当功能的获得，而其他突变充当亚型。通常，II组突变上调了多个信号通路。总体而言，研究结果表明CDC42在许多发育过程中起作用。

▼ 动物模型
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Wu等（2006年）指出，小鼠Cdc42的组成性敲除会导致植入后死亡。为了检查Cdc42在皮肤干细胞向毛囊分化中的作用，他们将Cdc42缺失靶向角质形成细胞。突变小鼠出生时没有明显缺陷，但毛发形成和生长发育受损。在4周内，所有的毛发都消失了，并且在年长的动物中不再生长。在没有Cdc42的情况下，β-catenin（CTNNB1; 116806）的降解增加，对应于Gsk3-β磷酸化的减少和axin（603816）磷酸化的增加，这是将β-catenin与降解机制结合所必需的。Wu等（2006年）结论认为，Cdc42调节β-catenin转化是毛囊祖细胞终末分化所必需的。

通过在小鼠胚胎的端脑神经祖细胞中靶向性删除Cdc42，Chen等人（2006年）发现，Cdc42对建立端脑神经上皮的顶基极性至关重要，这是大脑半球扩张和分叉的必要条件。

Pleines等（2010年）发现，有条件地敲除小鼠中的Cdc42会导致轻度血小板减少和血小板大小增加（即大血小板减少）。

▼ 等位基因变异体（6个示例）：
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.0001 TAKENOUCHI-KOSAKI综合症
CDC42，TYR64CYS（SCV000577577.2）
Takenouchi等在2名无亲缘关系的女性中，一种是日本-伊朗血统，另一种是日本血统，伴有巨血小板减少症，发育迟缓和独特的面部特征（TKS；616737）（2015）和Takenouchi等人（2016）在CDC42基因的外显子3中鉴定出杂合的c.191A-G过渡（c.191A-G，NM_001039802），导致第64位密码子（Y64C）酪氨酸被胱氨酸取代。通过Sanger测序在两名患者中证实了该突变，并且在任一亲本中均未鉴定出该突变。

Martinelli等人在一名患有TKS的15岁女孩（患者LR17-420）中进行了研究（2018）在CDC42基因中鉴定了从头杂合Y64C突变。通过全外显子组测序发现的突变未在ExAC / gnomAD数据库中找到，并且符合ACMG的致病性标准。

.0002 TAKENOUCHI-KOSAKI综合征
CDC42，ARG66GLY（SCV000244118.3）
Martinelli等在2名不相关的患者（LR14-352和PCGC 1-04248）中出现了Takenouchi-Kosaki综合征（TKS；616737）（2018）在CDC42基因的外显子3中鉴定了一个从头杂合的c.196A-G过渡（c.196A-G，NM_001791.3），导致arg66-gly（R66G）取代在CDC42基因的保守残基上。交换器II域。通过全外显子组测序发现的突变未在ExAC / gnomAD数据库中找到，并且符合ACMG的致病性标准。

.0003 TAKENOUCHI-KOSAKI综合征
CDC42，CYS81PHE（SCV000589746.1）

Martinelli等人在一个4岁的男孩（LR17-032）中出生，他的父母没有血缘关系，他患有Takenouchi-Kosaki综合征（TKS; 616737）（2018）在CDC42基因的第3外显子中鉴定了从头杂合的c.242G-T转化（c.242G-T，NM_001791.3），导致在cys81-phe（C81F）取代处的保守残基β-4域。通过全外显子组测序发现的突变未在ExAC / gnomAD数据库中找到，并且符合ACMG的致病性标准。

.0004 TAKENOUCHI-KOSAKI综合征
CDC42，SER83PRO（SCV000678255）
Martinelli等人在一个男孩（LR10-046）中，通过体外受精受孕，并患有Takenouchi-Kosaki综合征（TKS; 616737）（2018）在CDC42基因的外显子3中鉴定了从头杂合的c.247T-C过渡（c.247T-C，NM_001791.3），导致β-4中的ser83-pro（S83P）取代域。通过全外显子组测序发现的突变未在ExAC / gnomAD数据库中找到，并且符合ACMG的致病性标准。

.0005 TAKENOUCHI-KOSAKI综合征
CDC42，ILE21THR（SCV000572034.2）
Martinelli等人在Takenouchi-Kosaki综合征（TKS; 616737）的患者中（LR16-483）（2018）在CDC42基因的第1外显子1中发现了从头杂合的c.62T-C过渡（c.62T-C，NM_001791.3），导致ile21-thr（I21T）取代在CDC42基因的保守残基上。 α-1域。通过全外显子组测序发现的突变未在ExAC / gnomAD数据库中找到，并且符合ACMG的致病性标准。

.0006 TAKENOUCHI-KOSAKI综合征
CDC42，GLU171LYS（SCV000678257）
Martinelli等人在Takenouchi-Kosaki综合征（TKS; 616737）的3个家庭（家庭30153）中（2018）在CDC42基因的外显子5中鉴定出杂合的c.511G-A过渡（c.511G-A，NM_001791.3），导致CBR中保守残基的glu171-to-lys（E171K）取代域。一位患有类似疾病的无关患者（M060721）在从头状态携带此突变。该突变仅影响CDC42的转录物变体1和同工型1。在ExAC / gnomAD数据库中找不到该突变，并且该突变符合ACMG的致病性标准。