肌营养不良；层粘连蛋白，α-2

LAMA2基因编码异三聚体胞外蛋白laminin-211（也称为laminin-2或merosin）的α-2层粘连蛋白亚基。其他亚基包括β-1（LAMB1; 150240）和γ-1，以前称为β-2（LAMC1; 150290）。层粘连蛋白211与骨骼肌纤维中的α-dystroglycan（DAG1; 128239）的糖基化残基结合。层粘连蛋白211在多种其他组织中也有表达，最重要的是在周围神经和大脑的雪旺细胞中表达（Oliveira等人的总结，2018年）。

细胞遗传学位置：6q22.33
基因座标（GRCh38）：6：128,883,137-129,516,565

▼ 克隆和表达
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肌球蛋白是在横纹肌和雪旺氏细胞的基底膜中特别发现的一种蛋白质。它也存在于胎盘滋养细胞的基底膜中。Ehrig等（1990）将铁蛋白与层粘连蛋白进行了比较，层粘连蛋白被认为存在于所有基底膜中。他们发现，源自黑素蛋白片段的cDNA克隆包含一个3.4 kb的开放解读码组，编码1,130个氨基酸。推断的黑素蛋白多肽的氨基酸序列与层粘连蛋白α-1链的C末端区域的氨基酸序列相似。在该区域中，黑色素和层粘连蛋白之间的序列同一性接近40％。像层粘连蛋白一样，黑素蛋白与层粘连蛋白B1和层粘连蛋白B2的轻链相关，并且整个分子具有类似于层粘连蛋白的十字形结构。作者估计，LAMA2链至少为380 kD。

Vuolteenaho等（1994）确定从人类胎盘文库中分离的cDNA克隆中层粘连蛋白M链的主要结构（由它们标记为LAMM）。完整的链包含22个残基的信号肽和成熟的M链的3,088个残基（总共3110个残基）。M链具有与人和小鼠A链相似的结构域结构。人类胎儿组织的RNA印迹分析表明，M链在大多数组织中表达，但在肝，胸腺或骨骼中不表达。原位杂交将M链基因的表达定位于间充质来源的细胞。相反，通过Northern分析确定，仅在肾脏，睾丸，神经视网膜和大脑的某些区域中观察到A链的表达。M链和A链基因转录本的上皮和内皮细胞均为阴性。

Pegoraro等（2000）确定了一种新型的LAMA2剪接异构体。直接测序表明，同工型从编码序列的核苷酸4629至4766的框内缺失138 bp，对应于外显子31的约70％。这种剪接事件去除了富含半胱氨酸的结构域IIIa中的46个氨基酸，就在近端与三层螺旋线圈区域相连，该区域与层粘连蛋白的β-1和γ-1链相关。免疫荧光研究表明，这种同工型可能会损害层粘连蛋白链的正确装配。

LAMA2蛋白经过翻译后加工，并在2580位残基处裂解产生N末端300 kD肽和C末端80 kD肽，它们随后通过非共价过程连接（Oliveira等人的综述，2018年） 。

▼ 基因功能
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Arahata等（1993年）指出，铁蛋白与层粘连蛋白M相同，后者是一种横纹肌特异的基底层相关蛋白。他们发现该蛋白在福山先天性肌营养不良症的肌肉纤维中减少了（253800），表明它可能在该疾病的发病机理中起主要作用。

层粘连蛋白α-2亚基在雪旺细胞中表达。Ng等（2000）提供了证据证明麻风分枝杆菌的酚糖脂-1（PGL1）的特定三糖单元参与了这一过程（参见246300）。），以确定细菌对周围神经的嗜好。PGL1与雪旺细胞轴突单位的基底层中的天然层粘连蛋白2特异性结合。这种结合是由周围神经LAMA2链的天然裂解片段中存在的LG1，LG4和LG5模块介导的，并被PGL1的合成末端三糖抑制。PGL1以层粘连蛋白2依赖性途径通过基底层参与麻风分枝杆菌对Schwann细胞的侵袭。结果表明细菌糖脂在确定人类病原体的神经偏爱中的新作用。

▼ 基因结构
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张等（1996）确定了人类LAMA2基因的基因组结构。该基因跨度超过260 kb，包含64个外显子。两个外显子异常小，分别为6和12 bp。

▼ 测绘
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Vuolteenaho等（1994）通过结合体细胞杂交分析和原位杂交将人类LAMA2基因定位于6q22-q23。

由FISH，Sallinen等人撰写（1999）映射老鼠Lama2基因到染色体10A4-B1。

▼ 分子遗传学
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肌营养不良症，先天性肌球蛋白缺乏症，1A型

Helbling-Leclerc等人 在患有先天性黑素缺乏症的1A型肌营养不良症的2个家庭的受影响成员中（MDC1A; 607855）（1995）确定了2个不同的纯合突变（156225.0001 - 156225.0002）在LAMA2基因。他们建议，“层粘连蛋白2的胞外位置可能允许新的治疗策略，以恢复其在肌纤维外围的存在并改变这种极致残疾的疾病的严重进程。”

完全的LAMA2缺乏导致大约一半的CMD病例。Tezak等（2003）指出，在这些严重的新生儿发作患者中，已经报道了许多功能丧失的突变，但是在轻度CMD中，部分LAMA2缺乏症中，只有错义突变被发现。他们研究了9名患有CMD的患者，他们在脑部MRI上显示异常的白质信号，并且在肌肉活检的免疫荧光检查中发现LAMA2的部分缺乏，并发现LAMA2序列的变化为6。 3个错义变化（参见，例如，156225.0009 - 156225.0010）和2个剪接位点突变。通过免疫染色发现部分LAMA2缺乏症对LAMA2基因突变的携带者不是特异性的，因为只有2例患者表现出明显的致病突变，另外3例患者表现出可能的突变。LAMA2突变阳性和突变阴性CMD患者的临床表现和疾病进展相同。

Di Blasi等（2005年）在15名先天性肌营养不良且无法检测到或大大降低LAMA2蛋白肌肉表达的患者中，有10名发现了10个LAMA2突变，包括9个新突变。所有突变阳性患者在出生时均患有全身性肌张力低下和严重无力，并且均具有异常的MRI改变。确定了一个创始突变（156225.0013），并确定其起源于阿尔巴尼亚。在5名没有可检测到的LAMA2突变并且也没有白质改变的患者中，有2名发现FKRP基因存在突变（606596）。

Oliveira等（2008年）在来自26位患者的52个疾病等位基因中的50个（96％）等位基因中，发现LAMA2基因的18个不同突变，包括14个新突变，提示存在MDC1A。在2例患者中仅鉴定出杂合突变。十名（31％）患者携带了一个常见的5kb缺失，包括LAMA2基因的外显子56（156225.0015）。

肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传23

在从4家科常染色体隐性遗传肢带型肌营养不良症-23 5例（LGMDR23; 618138），Gavassini等（2011）鉴定了LAMA2基因中的纯合或复合杂合突变（参见，例如156225.0016和156225.0017）。有4个错义突变，1个剪接位点突变和1个框内缺失。突变位于蛋白质的球状和杆状结构域中。没有进行变体的功能研究，但证实剪接位点突变导致患者细胞移码。肌肉活检显示所有患者中部分LAMA2缺乏。

Chan等人在一个患有LGMDR23的女孩中（2014年）确定了LAMA2基因的复合杂合突变（Q131X，156225.0018和A1496V，156225.0019）。突变与家庭疾病分开。没有进行变体的功能研究。

▼ 基因型/表型的相关性
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在关于LAMA2突变的全面突变更新中，Oliveira等人（2018）指出，最常报道的基因型是在两个疾病等位基因中均产生过早终止密码子（PTC）的变体，与肌肉活检中层粘连蛋白的完全缺乏有关，并导致严重的先天性发作性肌营养不良症（MDC1A）。相反，出现在少数病例中的错义变体通常与肌肉活检中的部分层粘连蛋白缺乏有关，并引起较轻的迟发性疾病（LGMDR23）。

▼ 动物模型
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Gawlik等（2004年）生成的小鼠在Lama2缺陷小鼠的骨骼肌中表达Lama1转基因。Lama1通常不会在肌肉中表达，但是将转基因Lama1掺入了肌肉基底膜中，并使某些其他层粘连蛋白链表达的代偿性变化正常化（LAMA4，600133 ; LAMB2，150325）。在4个月大的小鼠中，Lama1可以完全阻止某些肌肉的肌肉营养不良，部分阻止其他肌肉的发展。Gawlik等（2004年）得出结论，Lama1转基因不仅在很大程度上改变了该疾病的组织病理学特征，而且极大地改善了小鼠的健康和寿命。

Dominov等（2005）生成了mdx（300377）或Lama2-null小鼠，它们也过度表达了肌肉特异性人BCL2（151430）。在mdx小鼠中，BCL2的过度表达未能在肌肉病理学上产生任何显着差异。但是，在Lama2无效的小鼠中，肌肉特定的BCL2过表达导致寿命延长数倍和生长速率增加。Dominov等（2005）得出的结论是BCL2介导的细胞凋亡似乎发挥先天性肌营养不良1A型的发病机制中的作用显著由于缺乏LAMA2但不是在杜氏肌营养不良症（DMD; 31.02），由于抗肌萎缩蛋白缺乏症。

在小鼠中，Millay等（2008年）表明删除编码亲环蛋白D，Ppif（604486）的基因，使线粒体对钙超载引起的与肌膜缺损相关的肿胀不敏感，从而减少了肌营养不良症的两种不同模型的肌纤维坏死。缺少δ-肌糖聚糖的小鼠（Scgd-null小鼠;参见601411）在缺乏Ppif的情况下，骨骼肌和心脏的营养不良性疾病明显减少。此外，挽救了与Lama2缺失有关的过早杀伤力，以及其他营养不良性疾病指标。用亲环蛋白抑制剂Debio-025进行的治疗可类似地减轻mdx小鼠（杜兴氏肌营养不良的模型）和Scgd无效小鼠中的线粒体肿胀和坏死性疾病表现。因此，线粒体依赖性坏死代表了肌肉营养不良中的一个突出的疾病机制，这表明抑制亲环蛋白D可以为这些疾病提供新的药物治疗策略。

▼ 等位基因变异体（19个示例）：
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.0001肌营养不良，先天性肌红蛋白缺乏
LAMA2，IVS30，AT，-2
Helbling-Leclerc等人在一个患有铁蛋白缺乏的先天性肌营养不良的家庭中（607855）（1995）发现一个193 bp的缺失对应于该基因的所有外显子31。从侧翼内含子的序列中，他们在外显子31的共有受体剪接位点的-2位置发现了A-to-T转换。两个受影响的CMD儿童是纯合子，而其父母和同胞是杂合子。突变发生在NT4573的5个引物侧的2个核苷酸处。

.0002肌营养不良，先天性肌红蛋白缺乏症
LAMA2，GLN1241TER
Helbling-Leclerc等人在患有先天性黑素缺乏型肌营养不良症的非近亲家庭的患病成员中（607855）（1995）通过SSCP分析发现了LAMA2基因外显子24的异常构象体。外显子24的测序显示在其cDNA的3767位纯合的C到T取代。该突变导致域IVa中谷氨酰胺的CAA密码子变为TAA终止密码子（Q1241X）。

.0003先天性肌肉萎缩症，由于部分LAMA2缺乏
LAMA2，IVS25，TC，+ 2
在一个近亲的沙特阿拉伯家庭中，有两个患有轻度先天性黑素缺乏症的肌肉营养不良的同胞（607855）（1997）发现层粘连蛋白α-2链有内部缺失，这是由于LAMA2基因的剪接位点突变导致外显子25的剪接。预测的蛋白质在IVa结构域中缺少63个氨基酸，形成一个α-2链短臂上的球形结构。针对层粘连蛋白α-2链的G结构域的抗体在骨骼肌中显示接近正常的表达，而针对N末端区域的抗体则显着降低。与完全缺乏这种蛋白质的其他患者相比，这些患者受到的影响较小。Allamand等（1997）将这种情况与贝克尔肌肉营养不良症（300376）进行了比较，其中肌营养不良蛋白基因（300377）的框内缺失导致半功能蛋白的表达并导致轻度的表型。剪接位点突变是外显子25共有供体剪接位点+2位置处的T到C过渡。在两名患者中均以纯合子状态发现此突变，并通过交替使用供体剪接诱导外显子25剪接。外显子24的位点。父母双方都是杂合的。

.0004肌营养不良，先天性肌红蛋白缺乏
LAMA2，LEU2564PRO
He等人以先天性黑素缺乏症肌营养不良症（607855）为特征，其特征是行走困难，肌张力低下，近端无力，反射减退和白质密度低下（2001）鉴定了在LAMA2基因中的化合物杂合性：一种错义突变，导致leu2564-to-pro（L2564P）取代和无义突变，其密码子为3085（R3085X；156225.0005）。层粘连蛋白α-2抗体标记轻度降低。他等（2001年）提示由于L2564P等位基因的表达，患者的轻度表型与层粘连蛋白α-2的部分缺乏有关。作者指出了使用针对蛋白质不同结构域的抗体进行正确的免疫组织化学表征的重要性。

.0005肌营养不良，先天性肌红蛋白缺乏
LAMA2，ARG3085TER
为了讨论LAMA2基因中arg3085-to-ter（R3085X）的取代，He等人在患有先天性黑素缺乏症的营养不良患者中以复合杂合状态被发现（607855）（2001），参见156225.0004。

.0006肌营养不良，先天性肌红蛋白缺乏
LAMA2，1-BP DEL，8314A
He等人在先天性黑素缺乏症肌营养不良症（607855）的患者中，其运动延迟伴无行走能力，肌张力不足，脊柱侧弯，挛缩，癫痫发作和白质密度低下而无法行走（2001年）确定了LAMA2基因的纯合1 bp缺失（8314delA），导致移码和提前终止密码子。他等（2001年）表明，截短蛋白的减少与严重的表型有关。

.0007肌营养不良，先天性肌红蛋白缺乏
LAMA2，2-BP DEL，2098AG
He等人在先天性铁蛋白缺乏型肌营养不良症（607855）中表现为无法行走，脊柱后凸，挛缩，胸部畸形，呼吸功能不全和白质密度低下（2001年）确定了LAMA2基因的2 bp缺失（2098delAG）。

.0008肌营养不良，先天性肌红蛋白缺乏症
LAMA2，ARG2578TER
Coral-Vazquez等（2003年）报道了一个来自近亲家庭的8个月大墨西哥女性，患有典型的缺乏黑素的先天性肌营养不良症（607855）。除了血清肌酸激酶升高和肌肉活检的营养不良性改变外，脑部MRI也有异常。免疫荧光分析表明完全不存在LAMA2。相反，肌营养不良蛋白-糖蛋白复合物的所有成分均显示正常。对LAMA2基因的突变分析确定了外显子54的纯合7781C-T过渡，导致该蛋白G结构域中的arg2578-ter-ter（R2578X）突变。父母和其他一些亲戚都是突变的携带者。

.0009先天性肌肉萎缩症，由于部分LAMA2缺乏
LAMA2，CYS862ARG
Tezak等在患有先天性肌营养不良和部分LAMA2缺乏症的患者中（607855）（2003年）他发现LAMA2基因第18外显子在2633T-C过渡处具有复合杂合性，导致862位密码子上的保守半胱氨酸残基变为arg（C862R），另一种突变导致转录异常，但尚未完全表征。与从未达到此能力的完全LAMA2缺乏CMD的患者相反，该患者达到了不受支撑的步行能力。在她十几岁的时候，她开始失去以前获得的认知能力。尽管先前已在CMD中报道了智力低下，但痴呆症并不常见。可能的解释是确定性偏倚，因为报告的大多数CMD患者都是在年轻时研究的，而痴呆症可能在疾病的晚期发展。

.0010由于部分LAMA2缺陷，先天性肌营养不良
LAMA2，CYS527TYR
Tezak等在患有先天性肌营养不良和部分LAMA2缺乏症的患者中（607855）（2003年）发现LAMA2基因第10外显子的1629G-A过渡具有复合杂合性，导致第527位密码子上的保守半胱氨酸残基变成了tyr（C527Y），第二个突变导致转录异常，但并未完全表征。

.0011由于部分LAMA2缺陷而导致的先天性肌营养不良
LAMA2，ARG1549TER
Pegoraro等在患有先天性肌营养不良和部分LAMA2缺乏症的患者中（607855）（2000）确定了LAMA2基因2个突变的化合物杂合性：外显子31发生4694C-T过渡，导致arg1549-to-ter（R1549X）取代，外显子49发生7196C-T跃迁，导致arg2383到（R2383X; 156225.0012）取代。该患者患有中枢神经系统受累的严重形式的疾病，包括癫痫发作，智力低下，心室扩张和脑瘫。每个亲本对于1个突变是杂合的。

.0012先天性肌肉萎缩症，由于部分LAMA2缺乏
LAMA2，ARG2383TER
对于在LAMA2基因的外显子49中的7196C-T转变，导致arg2383到之三（R2383X）取代，这是在与先天性肌营养不良症和局部LAMA2缺乏症（患者发现的讨论607855通过）Pegoraro等（2000），参见156225.0011。

.0013肌营养不良，先天性肌红蛋白缺乏
LAMA2，CYS967TER
Di Blasi等在2名不相关的先天性黑素缺乏症性肌营养不良患者中（MDC1A; 607855）（2005年）确定了LAMA2基因第21外显子的2901C-A转化，导致cys967-to-ter（C967X）取代并截断了结构域IIIb中的蛋白质。其中一名患者是意大利人，是C967X突变的纯合子，另一名来自阿尔巴尼亚的患者是C967X突变和LAMA2基因第6外显子的1 bp缺失（825delC）的复合杂合子，导致移码和过早的终止密码子。先前曾在源自亚得里亚海南部海岸的2个意大利家庭的受影响成员中报道过C967X突变（Guicheney等，1998））。单倍型分析提示了远程创始效应，该突变很可能起源于阿尔巴尼亚。

.0014肌营养不良，先天性肌红蛋白缺乏
LAMA2，1-BP DEL，825C
为了讨论LAMA2基因第6外显子的1 bp缺失（825delC），导致移码和提前终止密码子，Di Blasi等在2名与先天性黑素缺乏症肌营养不良症无关的患者中发现了复合杂合状态。等（2005），参见156225.0013。

.0015肌营养不良，先天性肌红蛋白缺乏
LAMA2，5 KB DEL
在8名MDC1A患者中（607855），Oliveira等人（2008）确定了包含LAMA2外显子56的5kb缺失。2例患者为纯合子缺失，6例为复合杂合子，伴有另一个致病性LAMA2突变。在26名该病患者中有31％检测到了缺失。尽管所有患者均为西班牙裔或葡萄牙裔，但未发现常见的单倍型。

.0016肌营养不良，肢体不规则，常染色体回弹23
LAMA2，LEU243PRO
在2个SIBS（例2和3）与常染色体隐性遗传肢带型肌营养不良症-23（LGMDR23; 618138），Gavassini等（2011年）确定了LAMA2基因中的复合杂合突变：外显子5中的c.728T-C过渡，导致在蛋白结构域VI中高度保守的残基处存在leu243-pro（L243P）取代，并具有复杂的剪接位点内含子33突变（c.4860 + 2T-G_4860 + 3insGCC; 156225.0017），导致剪接位点改变，移码和过早终止（Phe1573_Lys1620delinsSerfsTer49）。通过对患者细胞的分析证实了剪接位点缺陷。没有进行其他功能研究，但肌肉活检显示部分LAMA2缺乏。LAMA5（601033的表达）增加了。

.0017肌营养不良，肢体不规则，常染色体回弹23
LAMA2，IVS33，c.4860 + 2T-G_4860 + 3insGCC
为了讨论LAMA2基因内含子33（c.4860 + 2T-G_4860 + 3insGCC）中复杂的剪接位点突变，导致剪接位点改变，移码和过早终止（Phe1573_Lys1620delinsSerfsTer49），该现象在复合杂合体中发现状态2个SIBS与常染色体隐性遗传肢带型肌营养不良症-23（LGMDR23; 618138）由Gavassini等（2011），请参阅156225.0016。

.0018肌营养不良，肢体不规则，常染色体回弹23
LAMA2，GLN131TER
在一个11岁的女孩，常染色体隐性遗传肢带型肌营养不良症-23（LGMDR23; 618138），陈等人（2014年）确定了LAMA2基因中的复合杂合突变：外显子3中发生c.391C-T过渡，导致gln131-to-ter（Q131X）取代，外显子31中发生c.4487C-T过渡，从而导致ala1496-to-val（A1496V; 156225.0019） 替代。从未受影响的母亲继承的Q131X突变发生在蛋白质的结构域VI中，而从未受影响的父亲遗传的A1496V突变发生在该蛋白的结构域IIIa中。该患者还在从父亲遗传的LAMA2基因（C199S）中携带了未知意义的杂合子变体。没有进行变体的功能研究，但患者的骨骼肌活检显示肌肉纤维和肌内运动神经中的LAMA2减少。LAMA5（601033）的表达增加。

.0019肌营养不良，肢体不规则，常染色体回弹23
LAMA2，ALA1496VAL
为了讨论LAMA2基因第31外显子的c.4487C-T转换，导致ala1496-to-val（A1496V）取代，该突变在常染色体隐性四肢带状肌营养不良症患者的复合杂合状态下被发现。 23（LGMDR23; 618138）由Chan等人（2014），请参阅156225.0018。