发作性共济失调/肌强直综合症1型

发作性共济失调是一种神经系统疾病，其特征是不协调和失衡，通常与进行性共济失调有关（Jen等，2007）。

Phenotype-Gene Relationships

偶发性共济失调的遗传异质性

情节性共济失调是遗传异质性疾病。另请参阅EA2（108500），它是由19p13染色体上的CACNA1A基因（601011）突变引起的；EA3（606554），其对应到1q42染色体; EA4（606552）; EA5，由2q22-q23染色体上的CACNB4基因（601949）突变引起；EA6（612656），由5p13染色体上的SLC1A3基因（600111）突变引起；EA7（611907），它对应到19q13染色体；EA8（616055），其对应到染色体1p36-p34；和EA9（618924），是由2q24染色体上的SCN2A基因（182390）突变引起的。

分离的myokymia-2（参见121200）与KCNQ2基因的突变相关（602235）。

情节性共济失调1（EA1）是由12p13号染色体上钾通道基因KCNA1（176260）中的杂合突变引起的。

▼ 临床特征
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VanDyke等（1975年）描述了一个亲属，其中连续3代的11个人具有连续的肌肉运动（肌强直）和周期性共济失调。在11位受影响的人群中，只有2位是男性，没有发现男性与男性之间的遗传。确实，两个受影响的男性都没有孩子。该疾病出现于儿童早期，持续时间为1至2分钟的共济失调发作，伴有头部，手臂和腿部的抽搐动作。突然的姿势改变，情绪刺激和热量-前庭刺激引起了发作。面部和四肢的肌力障碍始于约12岁。体格检查结果包括大腿小腿，正常的肌肉力量以及广泛的面部，手，臂和腿肌强直，其手部姿势类似于手足痉挛。静止时的肌电图显示持续的自发活动。腓肠肌活检显示出与神经支配以及肌肉纤维增大一致的变化。在另外2个家庭中也报告了相同的疾病（Hanson等，1977；Gancher and Nutt，1986）。

Brunt and van Weerden（1990）描述了一个大家庭，患有阵发性共济失调和连续的肌排尿。至少有1次男传男传。通常会出现头部和手部的姿势性震颤以及面部和手部肌肉的细微抽搐。攻击通常持续几分钟，一天可能发生几次。它们最初出现在童年时期，成年后趋于减弱。这种攻击通常是由类似于在阵发性致动性胆囊炎（128200）中观察到的现象的致动性刺激引起的。在大约一半的成年人中，仔细检查可以发现细纹的肌强直。在少数情况下，这是显而易见的。布伦特和范·韦登（1990） 结论认为，肌动能活动是由周围神经的多次冲动产生的。

Vaamonde等（1991年）描述了该疾病的一个26岁的女人，自6岁以来持续发作了几分钟的情节不稳定。母亲和1个姐姐受到的影响相同。肌电图检查显示肌强直（神经支原体）。苯妥英钠可以很好地控制症状，但是乙酰唑胺无效。

Lubbers等（1995年）研究了一个4代谱系中的6个患病个体，其中表现为运动原性挑衅的患病个体是阵发性共济失调和肌强直与12p号染色体上的标记相关，攻击是由于反复弯曲膝盖或突然从椅子上抬起。尽管并非所有受影响的成员均表现出临床肌强直，但肌电图总是可以证实肌强直放电。一名受影响的家庭成员也患有阵发性致动性胆囊炎（关于致敏性胆囊炎，已将其对应到染色体1p上，请参见601042）。拉伯斯家族的成员对低剂量的乙酰唑胺有反应，尽管长期治疗后疗效有所下降。

Graves等（2010年）报道了2组无关的单卵双生子，它们具有经遗传证实的EA1，它们表现出明显不同的表型。在第一个家庭中，双胞胎姐妹分别在14岁和16岁时出现症状。一位姐姐每天发作持续10到15分钟，需要维持卡马西平，而她的双胞胎则没有那么严重的表型，每周发作持续5到10分钟并且不需要药物治疗。双方在发作时都有头昏眼花，言语不清，手不协调，但受更严重影响的姐姐也有步态不稳，虚弱和肌强直。在第二个家庭中，有一个双胞胎兄弟在1岁那年发作，持续几秒钟到10分钟；不需要药物。他的双胞胎兄弟在6岁时发作，持续数秒至3分钟；卡马西平无效。两兄弟的袭击都表现为不平衡，虚弱，视力模糊，言语含糊，肌强直和手不协调。尽管他有眩晕，头痛和恶心，但这些症状在第一兄弟中较轻。他们的患病母亲患有进行性共济失调和构音障碍的渐进性小脑小脑综合征。该报告指出，非遗传因素在EA1的严重程度中起作用。

孤立性肌强直

孤立的自发性肌肉抽搐在许多人中发生并且没有严重的意义。Wieczorek和Greger（1962）描述了肌强直的主要血统书。Sheaff（1952）在一个男人和他的四个儿子中观察到了肌强直。在取出一部分肌肉进行活检时，束缚持续了8分钟。受影响的人肌肉抽筋（“夜间抽筋”）的频率可能增加。

Ashizawa等人描述了持续的肌纤维活动综合征（1983）。先证者的脑脊液中高香草酸和5-羟基吲哚乙酸水平升高。这种疾病被称为连续运动神经元放电，存在于3代的7名成员中。

McGuire等（1984）他描述了一个3岁男孩和28岁母亲持续的肌纤维活动综合征。这个男孩从4个月大开始就表现出持续的拳头。以前，该家庭观察到自发性运动活动减少，下肢屈曲挛缩。反复出现周围性紫引起的心肺研究表明，两个diaphragm肌活动不良。睡眠期间肌肉张力和僵硬持续增加。肌电图显示持续的运动单位活动，尽管周围神经阻滞或全身麻醉仍持续。苯妥英钠的效果“显着改善”。肌隔膜和苯妥英钠治疗后，紫otic发作消失。母亲在儿童早期表现出持续的僵硬和拳头。直到8岁时对可疑的癫痫发作使用苯妥英钠之前，没有任何形式的药物是有益的。她在28岁时仍在服用苯妥英钠，并具有中毒作用，血清水平为36 mg / L。随着剂量的减少，出现了手指和下眼睑的蛇形运动。苯妥英钠停用后，肌强直继续睡眠，运动开始后出现短暂的僵硬。

Chen等（2007年）报道了一个家庭，其中一个母亲和三个儿子患有肌无力，没有癫痫或发作性共济失调。该先证者是一个13岁的男孩，由于腿部僵硬被诊断为脑瘫，并在18个月大时表现出行走延迟。在他4岁那年，他因腿部疼痛，僵硬以及在类似流感的疾病中无法行走而住院。急性发作期间血清肌酸激酶升高。检查显示眶周肌强直，步态痉挛，反射亢进和伸肌足底反应。肌电图研究表明连续的电机单元放电。他的母亲和两个受影响的兄弟表现出相似的表型。3名患者也有内斜视。3兄弟经卡马西平治疗无症状。遗传学研究发现KCNA1基因有一个杂合突变（176260.0014）与疾病隔离。Chen等（2007年）指出，这个家庭的患者表现出不同寻常的特征，例如伸肌足底反应提示皮质脊髓束受累以及高热疾病或麻醉的症状加重。

低镁血症协会

Glaudemans等（2009年）研究了一个孤立的常染色体显性低镁血症的大型5代巴西家庭，其中46个家庭成员中有21个受到影响。从婴儿期开始，先证者反复出现肌肉痉挛，强直性发作，震颤和肌肉无力，特别是在四肢远端。先证者报告了几次发作，在此期间她“不能直走”，但检查时没有明显的小脑功能障碍的客观临床体征。脑MRI显示小脑ver部轻度萎缩。一个弟弟在婴儿期死于严重的抽筋和手足抽搐，在此期间他的血清镁低至0.28 mmol / l。在2位受影响的家庭成员中，在抽筋和破伤风严重发作期间测得的血清电解质水平显示，血清镁水平较低，钙和钾浓度正常；尿中镁的排泄是正常的，提示肾小管中的镁再吸收受损，尿中钙的排泄是正常的。在研究过程中，先证者因面部肌强直突然发作，震颤，严重的肌肉痉挛，肌肉疼痛，抽筋，肌肉无力和间断性强直性收缩而住院，所有这些在静脉注射镁后均得到改善。一些受影响的家庭成员的肌电图显示肌原性放电。静脉注射镁后所有这些都改善了。一些受影响的家庭成员的肌电图显示肌原性放电。静脉注射镁后所有这些都改善了。一些受影响的家庭成员的肌电图显示肌原性放电。

▼ 测绘
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Litt等人使用一组来自带有钾通道基因的12p区域的Genethon标记（1993年，1994年）证明了4个AEMK亲戚之间的联系。使用theta = 0的标记D12S99获得的最大组合lod得分为13.6。由于钾通道基因（例如，KCNA1和KCNA2（176262））定位在该区域，因此提示他们研究与该区域的连锁。KCNA5基因（176267）也对应到该区域，但通过观察疾病基因与KCNA5粘粒中的（CA）n重复标记之间的单交被排除为缺陷的部位。研究一个大型表型共济失调家庭，其临床表型缺乏肌强直但与眼球震颤相关（108500）从12p染色体区域排除了导致该疾病的基因。

在一个5世代的巴西家庭中，常染色体显性遗传性低镁血症和肌强直分离，Glaudemans等人（2009）进行了基于SNP的连锁分析，鉴定了染色体12q上的14.3cM基因座。使用微卫星标记的精细作图将感兴趣的区域缩小到D12S1626和D12S1623之间的11.6-cM区间，最大多点lod得分为3.0。

▼ 分子遗传学
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布朗等（1994）在4个家庭KCNA1基因与AEMK（证明突变176260.0001 - 176260.0004）。每个杂合状态中存在不同的错义点突变。所有受影响的个体都是杂合的。

在2个没有共济失调发作的肌强直家族中，Eunson等人（2000年）在KCNA1基因（识别突变176260.0010 - 176260.0011）。这些家庭之一也隔离了癫痫发作。

Glaudemans等人在一个5代巴西家庭中，将常染色体显性遗传性低镁血症和肌强直分离到12q号染色体（2009年）在KCNA1基因（N255D；176250.0015）中鉴定出一个杂合的错义突变，该突变与疾病隔离，并且在100条对照染色体中未发现。

评论

有关情景共济失调1型及其致病突变的全面综述，请参阅Brandt和Strupp（1997）。

仁等（2007）提供了已知的情节性共济失调综合征的病理生理学和分子遗传学的详细审查。

▼ 动物模型
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使用同源重组，赫森等（2003）引入了Kcna1 val408-to-ala突变（V408A; 176260.0001）变成老鼠。与Kcna1无效小鼠相反，纯合V408A小鼠在胚胎第3天后死亡，与V408A是纯合致死等位基因一致。V408A杂合小鼠表现出应激诱导的运动协调丧失，乙酰唑胺可改善这种运动丧失，类似于EA1患者。V408A杂合小鼠的小脑浦肯野细胞显示出比野生型更大的自发性GABA能抑制突触后电流的频率和振幅。作者指出，Kcna1定位于小脑中的GABA能神经元，这表明它可能对调节GABA的释放很重要，并且该基因的突变可能会改变小脑的兴奋性，从而导致临床症状。