迟发性帕金森病

有证据表明迟发性或散发性帕金森病（PD）可能具有多个遗传和/或环境原因。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 说明
------
帕金森氏病由詹姆斯·帕金森（James Parkinson）于1817年首次描述。它是仅次于阿尔茨海默氏病（AD; 104300）的第二大最常见的神经退行性疾病，影响50岁以上人口的约1％（Polymeropoulos等，1996）。

评论

Warner and Schapira（2003）回顾了帕金森氏病的遗传和环境原因。Feany（2004）回顾了帕金森氏病的遗传学，并提供了涉及PD的蛋白质之间相互作用的推测模型。Lees等（2009）对帕金森病进行了综述，重点是诊断，神经病理学和治疗。

帕金森病的遗传异质性

已鉴定出常染色体显性帕金森病的几个基因座，包括PARK1（168601）和PARK4，分别由4q22的α-突触核蛋白基因（SNCA; 163890）突变或三联引起。PARK5（191342），由4p13的UCHL1基因突变引起；PARK12（607060），由12q12 的LRRK2基因（609007）突变引起；PARK11（607688），由2q37的GIGYF2基因（612003）突变引起；PARK13（610297），由2p13的HTRA2基因（606441）突变引起；PARK17（614203），由VPS35基因的突变引起（601501）在11qq; 和PARK18（614251），由在EIF4G1基因（突变600495）上3q27。

已经鉴定出常染色体隐性遗传性早发性帕金森病的几个基因座：PARK2（600116），由6q26上编码parkin（PARK2; 602544）的基因突变引起；由1p36 的PINK1基因（608309）突变引起的PARK6（605909）；PARK7（606324），是由1p36 的DJ1基因（PARK7; 602533）中的突变引起的；PARK14（612953），由22q13的PLA2G6基因（603604）突变引起；PARK15（260300），是由22q12-q13 的FBXO7基因（605648）突变引起的；PARK19A（615528）和PARK19B（请参阅615528），由1p32的DNAJC6基因（608375）突变引起；和PARK20（615530），是由21q22的SYNJ1基因（604297）突变引起的。

PARK3（602404）已对应到2p13号染色体；PARK10（606852）已被对应到1p34-p32染色体; PARK16（613164）已对应到1q32号染色体。另请参阅PARK21（616361）。已经鉴定出X染色体上的基因座（PARK12；300557）。也有证据表明线粒体突变可能导致或促成帕金森病（见556500）。帕金森氏病最常见的晚发形式发展的易感性已与多个基因的多态性或突变相关，包括GBA（606463），MAPT（157140），MC1R（155555），ADH1C（103730）），以及HLA位点的基因（例如，参见HLA-DRA，142860）。这些风险因素中的每一个都可能对疾病的发展产生适度的影响，但同时可能具有实质性的累积影响（Hamza等，2010）。

易感性PD也可以通过扩大三核苷酸重复序列中的几个基因授予造成其他神经系统疾病通常是由脊髓小脑性共济失调（SCA），其特征在于，包括ATXN2（601517），ATXN3（607047），TBP（600075），和ATXN8OS（603680）基因。

▼ 临床特征
------
经典特发性PD的诊断主要是临床，其表现包括静息性震颤，肌肉僵硬，运动迟缓和姿势不稳。其他特征是典型的姿势异常，自主神经功能障碍，肌张力障碍和痴呆。该病是进行性的，通常在成年中期至晚期起隐匿性发作。经典PD的病理学特征包括黑质（SN）中多巴胺能神经元的丧失以及大脑各个区域（特别是SN）存活的神经元中路易体，细胞内包裹体的存在（Nussbaum和Polymeropoulos，1997）。然而，常染色体隐性遗传性少年帕金森病（PARK2; 600116）没有路易体病（Nussbaum and Polymeropoulos，1997））。

许多其他遗传性和非遗传性疾病均具有帕金森氏运动特征（“帕金森氏症”），很可能是由于SN中多巴胺能神经元的丧失或功能障碍所致，但病理上可能有或没有路易体。因此，如果不进行病理检查，可能很难进行准确的诊断。路易体痴呆症（DLB; 127750）显示路易体痴呆。然而，没有路易体的帕金森氏病表现为进行性核上性麻痹（PSP; 601104），额颞叶痴呆伴帕金森氏症（600274），常染色体显性遗传（128230）和隐性（605407）形式的Segawa综合征，X连锁隐性菲律宾型肌张力障碍（314250）），多系统萎缩和脑血管疾病。

▼ 其他功能
------
在回顾性分析中，Paleacu等人（2005年）发现234名PD患者中有76名（32％）报告有幻觉。所有经历过的幻觉，最常见于人类图像，还有6种也报告了情绪一致的听觉幻觉。幻觉的存在与痴呆的家族史和在迷你精神状态检查（MMSE）上的较低分数相关。L-DOPA治疗的剂量和持续时间都不是幻觉的重要变量。

Ballanger等人使用PET扫描（2010年）显示，与7例无视觉幻觉的PD患者相比，7例视觉幻觉的PD患者在腹侧视觉通路中与血清素2A受体（HTR2A; 182135）的结合增加。腹侧视觉通路显示出HTR2A结合增加的区域包括双侧枕下回，右梭状回和颞下皮质。这些发现提示5-羟色胺2A受体神经传递异常可能与PD视觉幻觉的发病有关。

使用单光子发射CT用的放射性标记配体的几个β-2（CHRNB2; 118507）含烟碱乙酰胆碱受体（nAChR的），Fujita等人（2006年）显示，与15名对照组相比，10名无痴呆的PD患者的nAChRs总体上普遍下降。最明显的减少是丘脑。

一些研究已经观察到黑素瘤患者罹患帕金森氏病的风险增加（155600）（参见，例如，Constantinescu等，2007和Ferreira等，2007），这表明色素沉着代谢可能与PD的发病机制有关。来自2个现有研究队列的38641名男性和93661名女性在基线时无PD（2009年）发现成年初期自然发色的暗度降低与PD风险增加之间存在关联。PD的合并相对风险（RR）黑色，棕色，金色和红色头发分别为1.0（参考风险），1.40、1.61和1.93。在调整了年龄，吸烟，种族和其他协变量后，这些结果非常显着。头发颜色和PD之间的关联在70岁之前发作特别强烈。在272个PD病例和1,185个对照的病例对照研究中，MC1R基因的cys151 SNP之间存在关联（R151C; 155555.0004），赋予红发，相对于arg151 SNP，PD的风险增加（cys / cys基因型的相对风险为3.15）。注意到黑色素像多巴胺一样，是由酪氨酸合成的，PD的特征是黑质中含神经黑色素的神经元丢失，Gao等（2009年）提出色素沉着与PD的发展之间的联系。Hernandez（2009）孤立地指出了这一关联。董等（2014年）在808名PD患者和1,623名对照以及5,333名PD患者和12,019名对照的2个大型数据集中，未发现R151C MC1R变体与帕金森病之间存在显着关联。所有参与者均为非西班牙裔白人。Tell-Marti等人（2015年） 在870名西班牙PD患者和736名对照中，R151C MC1R变体与帕金森病之间没有发现显着相关性。

在对14到20年的随访期内，对157,036名基线时没有PD的个体的研究中，Gao等人（2009）确定了616起PD事件。调整吸烟，种族，咖啡因摄入量和其他协变量后，一级亲属的黑色素瘤家族病史与PD风险较高相关（RR，1.85； p = 0.004）。大肠癌，肺癌，前列腺癌或乳腺癌的家族史与PD风险之间没有关联。这些发现支持了黑色素瘤和帕金森氏病具有共同的遗传成分的观点。

▼ 生化特征
------
Shahnawaz等（2020）的研究表明，α-突触核蛋白（SNCA; 163890）- 蛋白质错误折叠循环扩增（PMCA）分析可区分出诊断为帕金森病患者的脑脊液样本和患有多系统萎缩症的患者（MSA1; 146500），总体灵敏度为95.4％。Shahnawaz等（2020年）使用生化，生物物理和生物学方法相结合的方法来分析α-突触核蛋白-PMCA的产物，发现脑脊液中α-突触核蛋白聚集体的特征可用于轻松地区分帕金森病和多系统萎缩。他们还发现，从脑脊液中扩增出的聚集体的性质与从大脑中扩增出的聚集体的性质相似。这些发现表明，与帕金森氏病和多系统萎缩相关的α-突触核蛋白聚集体对应于α-突触核蛋白的不同构象菌株，可以通过α-突触核蛋白-PMCA进行扩增和检测。

▼ 遗传
------
关于帕金森氏病的遗传学一直存在很多争议，因为尚无明显的特定遗传模式，而且有关帕金森氏病和帕金森氏病的报道未必涉及同一疾病实体（Nussbaum and Polymeropoulos，1997）。然而，人们早已认识到帕金森氏病和帕金森氏病的家族成分。

Gowers（1900）被认为是第一个观察到PD患者经常有患病亲属的人，他建议遗传因素可能很重要。贝尔和克拉克（Bell and Clark，1926）回顾了已发表的“敏捷性瘫痪”谱系，并报告了另一种谱系。艾伦（Allan，1937）描述了北卡罗来纳州令人印象深刻的血统书。

双胞胎研究

基塞尔（Kissel）和安德烈（Andre）（1976）描述了一对雌性MZ双胞胎，他们都有帕金森氏症和失眠症。在PD中，嗅觉障碍是经常发生的（Ward等，1983）。两个双胞胎都报告了在36岁时出现症状的时间，这异常地早，特别是对于女性（Kessler，1978）。Kissel和Andre（1976）指出，以前有2个具有相同关联的家庭的报道，他们提出了遗传确定的多巴胺代谢异常的病因。

Duvoisin等（1981）在一项正在进行的双胞胎研究中检查的前12对单卵双胞胎对中发现帕金森氏病的零一致性。有证据表明，先证者和科茨温人之间的病前人格差异可以追溯到青春期末或成年早期。在43个单卵双生子和19个双卵双生子中，Ward等人（1983）发现只有一对单卵双生子对PD绝对是一致的。沃德等（1983年）指出，双胞胎中PD的一致性并不比疾病发病率预期的要高，并得出结论，PD病因的主要因素必须是非遗传的。

孟德尔继承

斯派曼（Spellman，1962）描述了一个家庭，其中4代的多个成员从30年代开始出现帕金森氏病，并在2至12年内迅速发展到死亡。Tune等（1982年）描述了帕金森病3代中的4人。其中一些还患有躁狂抑郁症。

巴博和Pourcher（1982年，1983年）提出，孟德尔取得在某些情况下，特别是在那些患病的40岁。在这个早发组之前就开始，有家族性病例46％的发病率。他们将帕金森氏病分为4个病因学类别：脑炎后，特发性，遗传和症状性。他们提出了两种遗传亚型的存在：以常染色体隐性遗传的akineto-刚性亚型，以及具有明显震颤，显性遗传和高度患病的家庭成员。

拉扎里尼等（1994）发现有患病父母的先证者同胞的PD累积风险比没有患病父母的先证者同胞的PD累积风险显着增加，这表明在随机确定的家庭中有明显的家族聚集。此外，在80个多病例家庭中，年龄调整后的比率接近0.5，受影响父母和同胞的比例相似，以及祖先继发病例的分布，与常染色体显性遗传方式兼容，而PD子集中的外et率降低。Payami等（1995）研究了137例特发性帕金森病患者的发病年龄。患PD，父母，姨妈或叔叔的21个先证者在PD发作时（47.7 +/- 8.8岁）比仅患同胞的11个先证者（60.3 +/- 12.9岁）和没有同胞的105个先证者年轻。受影响的亲戚（59.2 +/- 11.4岁）。受累家庭成员的发病年龄在各代之间有显着差异（p = 0.0001），先证者一代的平均年龄比父母一代的平均年龄早17岁。数据与遗传预期一致，并暗示了不稳定的三核苷酸重复序列的参与。Markopoulou等（1995）研究了一个由6个世代组成的98人组成的希腊裔美国人。3代中有16个人发展为帕金森氏症，似乎以常染色体显性方式遗传，并带有预期证据。没有病理数据。

Plante-Bordeneuve等（1995）根据帕金森病学会脑库诊断标准研究了先证者和至少一个亲戚受到临床典型帕金森病影响的14个家庭（休斯等人，1992年）。）。在31例家族性帕金森病患者和31例年龄相匹配的散发性帕金森病对照之间未发现临床差异。在这14个家庭中，遗传遗传与常染色体显性遗传相容，其中有几例是男性向男性遗传。尽管总隔离率是0.25，但这是取决于年龄的，在30岁以下的孩子的外表渗透率为零，在70岁以上的孩子的外表渗透率为0.43。一代人的发病年龄相同，但为26 +/- 4.6岁。在儿童中，他们比研究的8个多代亲戚的父母早，表明存在一种预期现象。

Bonifati等（1995年）使用流行病学方法确定家族性帕金森氏病的临床特征频率。通过研究连续出现在诊所的100例帕金森氏病病例，帕金森氏病的家族史在24％的帕金森氏病病例和6％的配偶对照中均为阳性。在对22个非连续性帕金森氏病家庭进行的一项更大的研究中，至少有2个在世和亲自检查过的病例，父母和同胞的粗暴隔离比率相似，终生累积风险接近0.4。这些数据支持了常染色体显性遗传，并具有很强的外age年龄因子。

Nussbaum和Polymeropoulos（1997）回顾了帕金森病的遗传学。他们说，在过去的40年中，对帕金森病的研究主要是流行病学家的研究领域，他们对研究这种疾病与环境因素（如病毒感染或神经元表面蛋白）之间的联系感兴趣。由于后来在研究中发现单卵双生双胞胎之间的失调率很高，因此遗传影响被忽略了，后来发现这是不充分的和无定论的。另一方面，阳性家族史被认为是该病的主要危险因素，并且从神经病理学研究中越来越明显的是，帕金森病的常见，特发性形式与路易体（嗜酸性粒细胞）形式具有特定的病理相关性。胞质包涵体，散布在整个黑质中，下丘脑，海马，自主神经节和嗅觉。他们提到了“特别有先见的论文”Sommer和Rocca（1996）提出了常染色体显性遗传PD可能是由细胞蛋白质中的错义突变引起的，该突变改变了其理化特性，导致异常蛋白质的积累和神经元死亡。这个假设得到了实质性的支持。

Maher等（2002年）从美国3个医疗中心收集了涉及948个连续确定的帕金森病指数病例的核心家庭的信息。他们进行了隔离分析，以评估是否存在孟德尔家族遗传的证据。男性（60.4％）和女性（39.6％）的比例，平均发病年龄（57.7岁），受影响的父亲（4.7％），母亲（6.6％），兄弟（2.9％）和这三个机构的姐妹（3.2％）相似。他们得出的结论是，这些分析支持在发病年龄和易感性模型中均存在PD的罕见主要孟德尔基因。发病年龄模型为影响PD的年龄依赖性外显率的基因提供了证据，该基因影响发病年龄而不是易感性。Maher等（2002）还发现了孟德尔基因影响该疾病易感性的证据。尚不清楚这两个分析是对相同的基因还是对PD具有不同影响的不同基因进行建模。影响外显率的基因可能会与环境因素或其他基因相互作用，从而增加发生PD的风险。这种涉及PD渗透率降低的基因与环境相互作用可能解释了这种疾病的同卵双生子之间的低一致性率。

Marder等比较了221名50岁或以下发病的PD患者，266名50岁或以上发病的PD患者和409例未受影响的对照（2003）发现早期和晚期发病组一级亲属中PD的相对危险度（RR）与对照组相比相似（分别为2.9和2.7）。与对照组相比，患病患者同胞的PD风险也有所增加（早期发作RR = 7.9，晚期发作RR = 3.6）。与对照组相比，早发组的父母患病风险没有显着增加（RR = 1.7），与对照组相比，晚发组的父母患病风险更高（RR = 2.5）。Marder等（2003年） 结论认为该模式与早发而非晚发PD遗传的常染色体隐性贡献是一致的，而且还指出遗传因素在两组中都很重要。

“家族成分”

Zareparsi等（1998年）使用从临床人群中随机确定的136名帕金森氏病患者的亲属进行了复杂的隔离分析。他们拒绝了不可遗传的环境因素，主要基因或类型（零星）以及所有孟德尔遗传（显性，隐性，累加性，递减性）的假设。他们得出结论，用“非家族因素”以非孟德尔方式遗传并影响PD发病年龄的“罕见家族因素”，可以最好地解释该数据集中PD的家族聚集。

蒙哥马利等（1999年）使用先前报道的PD测试电池来检查帕金森病患者一级亲属的运动减缓，嗅觉受损和情绪低落的轻度迹象，其中大多数被认为是零星病例。在22.5％的一级亲属中发现测试电池异常，他们在标准神经系统检查中均被判定为正常，但在年龄匹配的对照组中只有9％。作者将这种最小的帕金森病倾向的家族聚类解释为即使在零星的病例中也是帕金森氏病遗传易感性的指标。

Sveinbjornsdottir等（2000年）回顾了病历并确认了在过去50年中在冰岛做出诊断的772名在世和已故患者的帕金森病诊断。通过使用包含过去11个世纪610,920人在冰岛的家谱信息的广泛计算机数据库，他们进行了多次分析，以确定患者是否比人群中的随机成员彼此之间的关联性更高。他们发现帕金森氏病有一个遗传成分，其中包括560名患有迟发性疾病（50岁后发病）的亚组：与帕金森氏症的匹配组相比，帕金森氏症患者之间的相关性显着更高控制，这种关联性超出了核心家庭。孟德尔的遗传没有高度渗透性的模式，而且早发和晚发形式都经常跳过几代人。帕金森病晚期患者的同胞帕金森病风险比为6.7，后代为3.2，侄子和侄女为2.7。

Racette等（2002年）描述了一个非常大的阿米什人谱系，有多个成员患有经典的特发性帕金森病。他们检查了113位成员，并将67位归为无PD证据，17位为临床确定的PD，6位为临床可能的PD和23位为临床可能的PD。临床明确受试者的平均发病年龄为56.7岁。有PD史的PD患者和有PD史的PD患者的平均亲属系数高于一组年龄匹配的正常阿米什人对照人群（p = 0.007），这提供了PD在该家族中遗传的证据。序列分析未发现已知PD基因中的任何突变。在先前发现与PD相关的任何染色体区域中，没有单个单体型与该疾病共分离。

环境因素

一些发现表明，在帕金森氏病家族聚集中，环境因素可能比遗传因素更为重要。Calne等（1987年）报道了6个家庭，无论患者的年龄如何，其症状都倾向于在大约同一时间发作。在医院为基础的调查中，Teravainen等人（1986）得出结论，帕金森病发病年龄有降低的趋势。

Calne和Langston（1983）提出这样一种观点，即在大多数情况下，原因是环境因素，可能是有毒的，叠加在由于年龄增长导致的缓慢，持续的神经元丢失的背景上。在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢蝶啶（哌替啶； MPTP）吸毒者中发现帕金森氏症（Langston等，1983）使人们重新审视环境因素。Barbeau等（1985）还假设帕金森氏病是环境因素在“正常”衰老的背景下作用于遗传易感人群的结果。

Nathans（2005）指出了一个惊人的巧合，即通过选择性破坏多巴胺能神经元而导致帕金森氏病的药物的MPTP缩写恰巧是人，小鼠和大鼠酪氨酸羟化酶的前4个氨基酸的密码，所有多巴胺能神经元。

在对418名中国PD患者和468名对照的病例对照研究中，Tan等人（2007）发现咖啡因摄入与PD风险降低之间存在显着关联（p = 2.01 x 10（-5））。中度和高咖啡因摄入量的比值比为0.48，低摄入量为0.71。CYP1A2基因（124060）中常见SNP的基因分型未见差异，这影响咖啡因的代谢水平。研究结果表明咖啡因及其主要代谢物对黄嘌呤均具有神经保护作用。

多因素继承

对在梅奥诊所的经验分析领导Kondo等（1973）得出结论，不规则的显性遗传是站不住脚的，遗传率约为80％的多因素遗传更有可能。Young等（1977）赞成多因素继承，但不能排除外显率降低的常染色体显性遗传，特别是对于某些家庭。受影响的亲戚在双边的分布比常染色体显性优势所预期的要多。

沃恩等（2001）回顾了帕金森病的遗传学。他们认为，具有路易体形成的黑色素变性以及由此产生的帕金森氏病临床表现可能代表了多因素疾病过程的最终共同途径，其中环境因素和遗传因素均起作用。

另请参阅Nussbaum和Ellis（2003）对帕金森病的评论。

线粒体遗传

帕金森氏症的另一种理论认为，遗传易感性可能是通过线粒体遗传来遗传的（Di Monte，1991）。参见556500。Schapira（1995）回顾了帕金森病的核和线粒体遗传学。他说，高尔斯（1900）注意到亲戚中帕金森病的发生，并建议遗传因素很重要。

根据对双胞胎帕金森病的研究，Tanner等人（1999年）得出的结论是，“当这种疾病在50岁以后开始时，就没有明显的遗传成分。” Parker等（1999年）和西蒙（1999年）指出，就孟德尔（核）遗传机制而言，这可能是正确的，但对于帕金森病中的线粒体因素而言，可能并非如此。由于MZ和DZ双胞胎每个都从母亲那里获得所有线粒体DNA，因此MZ和DZ双胞胎之间的一致率差异不能用于解决线粒体遗传因素的潜在影响。

为了检验线粒体变异有助于帕金森氏病表达的假说，van der Walt等人（2003年）基因型10单核苷酸多态性，定义了609名患有帕金森病的白人患者和340名未受影响的白人对照受试者的欧洲线粒体DNA单倍型。总体而言，被归类为单倍群J（赔率= 0.55; 95％CI 0.34-0.91; p = 0.02）或K（赔率= 0.52; 95％CI 0.30-0.90; p = 0.02）的个人证明患单倍群的风险显着降低帕金森病与携带最常见单倍群H的个体的关系。此外，定义这2个单倍群的特定SNP，即10398G（516002.0002）与这种保护作用密切相关（赔率= 0.53; 95％CI 0.39-0.73; p = 0.0001）。10398G SNP导致复合物I 的ND3（516002）内从苏氨酸到丙氨酸的非保守氨基酸变化。按性别分层后，女性的这种风险降低比男性更强。此外，ATP6的9055A SNP（516060）对女性具有保护作用。Van der Walt等（2003年）得出结论，ND3是白人中帕金森氏病易感性的重要因素，可以帮助解释复合物I在帕金森氏病表达中的作用。

▼ 临床管理
------
吉尔等（2003）递送神经胶质细胞系衍生的神经营养因子（GDNF; 600837）在1期安全性试验中直接进入5名帕金森病患者的壳中。需要重新放置一根导管，降低GDNF的浓度后，MRI的变化消失了。一年后，没有出现严重的临床副作用，统一帕金森病评定量表（UPDRS）的药物外运动评分提高了39％，日常生活活动评分提高了61％。药物诱导的运动障碍减少了64％，并且在慢性GDNF输送过程中未观察到药物治疗引起的运动障碍。用正电子发射断层扫描（PET）扫描[18F]多巴胺摄取量，显示18个月后壳聚糖多巴胺储存量显着增加28％，这表明GDNF对多巴胺功能有直接影响。

Voon等（2007）评估了21名帕金森病患者，他们在接受多巴胺能激动剂的药物治疗后发生了病理性赌博（606349）。与42例没有强迫行为的PD患者相比，那些进行病理性赌博的患者在PD发作时年龄较小，寻求新奇性较高（601696），倾向于有药物引起的躁狂症或躁狂症，计划障碍以及个人或家族有饮酒史使用障碍（103780）。

L-DOPA主要被COMT代谢为非活性3-O-甲基多巴（116790）。恩他卡朋是一种COMT抑制剂，可延长L-DOPA的半衰期并产生延长的治疗效果。COMT基因中的val158-to-met（V158M）多态性（rs4680 ; 116790.0001）赋予COMT活性增加（val）或降低（met）的作用。在一项针对33名PD患者的随机对照试验中，Corvol等人（英文）（2011年）他们发现，与低活性met158等位基因纯合子患者相比，高活性val158等位基因纯合子与恩他卡朋对COMT的抑制作用显着增强，L-DOPA的生物利用度和对L-DOPA的临床反应明显更好。研究结果表明，PD患者中val158等位基因的纯合性增强了恩他卡朋对左旋多巴的药效学和药代动力学的影响。没有研究杂合子患者对entacapone的反应。

使用无偏表型筛选作为基于目标的方法的替代方法，Tardiff等人（2013年）发现了一种N-芳基苯并咪唑（NAB），该化合物能够强有力地，选择性地保护多种细胞免受α-突触核蛋白（163890）的毒性。野生型酵母细胞中的三个化学遗传筛选结果表明，NAB促进了依赖E3泛素连接酶Rsp5（NEDD4; 602278）的内体转运事件。这些相同的步骤受到α-突触核蛋白本身的干扰。Tardiff等（2013）得出结论，NAB在α-突触核蛋白的生物学中识别出一个可药物化的节点，可以纠正其基础病理学的多个方面，包括功能失常的内体和内质网向高尔基囊泡的转移。

Chung等（2013）利用iPS细胞的突变校正和从酵母到人类的蛋白毒性机制，来发现和逆转对α-突触核蛋白的表型反应，α-突触核蛋白是帕金森氏病的关键蛋白。Chung等（2013）从具有α-突触核蛋白突变的患者的iPS细胞生成了皮质神经元（A53T; 163890.0001），这些人极有可能发展为PD痴呆症。酵母α-突触核蛋白毒性模型中无偏见筛选的遗传修饰剂可鉴定患者神经元的早期致病表型，包括亚硝化应激，内质网相关降解底物的积累和内质网应激。在酵母筛选中鉴定出一个小分子NAB2和它影响的泛素连接酶NEDD4逆转了这些神经元的病理表型。

▼ 测绘
------
遗传异质性的证据

Polymeropoulos等（1996）证明了PD的常染色体显性形式和4q21-q23上的遗传标记之间的遗传联系。将基因座命名为PARK1（168601）。在94个白种人家庭中，Scott等人（1997年）无法证明与4q21-q23的联系。即使对他们研究中的22个家庭中至少有1例早发性PD进行了单独检查，他们也没有发现任何联系。Gasser等（1997）排除了13个帕金森氏病多代家庭的连锁，除了1个家庭，他们在4q21-q23地区遗传标记的最高多点lod得分为1.5。

斯科特等（2001年）描述了一项在1995-2000年进行的基因连锁研究，其中在174个家庭中进行了完整的基因组筛选，其中有多个被诊断为特发性PD的个体，通过先证者在美国和澳大利亚大陆的13个临床人群中进行鉴定。在5个不同的染色体区域中发现了连锁的重要证据：parkin基因中的第6号染色体（PARK2；602544）至少有1名PD发病年龄小于40岁的家庭（lod = 5.47）；总体上以及在患有晚发性PD的家庭中，染色体17q（lod = 2.62），8p（lod = 2.22）和5q（lod = 1.50）; 左旋多巴反应性患者和左旋多巴无反应患者的家庭中为9q（lod = 2.59）。数据表明，parkin基因在早发性PD中很重要，而多种遗传因素在特发性晚发性PD的发展中可能很重要。

Pankratz等（2002年）研究了160个PD多重家族，其中没有Parkin基因突变的证据，并使用多点非参数连锁分析来鉴定PD易感基因。对于那些对PD进行更严格诊断的个体，在X染色体和2号染色体上观察到了最高的lod得分（lod得分分别等于2.1和1.9）。使用所有可用的同胞对进行分析，即所有接受检查的个体都被视为受影响，而不论其最终的诊断分类如何，都产生了与X染色体和2号染色体相关的更大证据（lod得分分别等于2.7和2.5）。还发现了与4、5和13号染色体连锁的证据（lod得分大于1.5）。Pankratz等（2002年） 认为他们的发现与其他已报告与X和5号染色体有连锁关系的连锁研究相一致。

Pankratz等（2003年）研究了754名受影响的个体，包括425对同胞对，以鉴定PD易感性基因。全基因组的非参数连锁分析揭示了染色体2，X，10和14上的潜在基因座。作者假设基因间的相互作用对PD的易感性很重要。

关联待确认

Maraganore等（2005年）进行了PD的2层，全基因组关联研究，包括443个与PD不符的同胞对和332个与病例无关的对照对。染色体5p上semaphorin-5A基因（SEMA5A; 609297）中的SNP（rs7702187）具有最低的组合p值（p = 7.62 x 10（-6））。该基因编码的蛋白质在神经发生和神经元凋亡中起重要作用，这与关于PD发病机理的假设一致。

高等（2009）等人对278个欧洲非西班牙裔后裔家庭中的5,824个SNP进行了全基因组连锁筛选，以筛选出具有帕金森氏病易感基因座的地区。这278个家庭包括先前筛选中的158个家庭（Scott等，2001）和先前未筛选的120个家庭。在所有278个家庭的整体筛查中，在优势遗传模型下，在3q25染色体上的11-cM区间（MLOD = 2.0）和在18q11染色体上的9-cM区间（MLOD = 1.8）下，多点MLOD得分最高。 。由于组合的筛查未检测到先前涉及的区域中的整体连锁，Gao等人（2009年）怀疑可能存在临床和基因座异质性。他们将数据集分为先前筛选和未筛选的族。在以前未筛选的120个家庭中，Gao等（2009年）获得了在18q11染色体上连锁的显着证据（最高lod得分= 4.1）和在3q25染色体上的暗示证据（最大lod得分= 2.5）。在最初的158个家庭中，几乎没有证据表明与这些地区有联系。模拟研究表明，这些发现可能是由于基因座异质性而非随机统计误差所致。还参见PARK18（614251），它是由在EIF4G1基因（突变引起600495）上3q27。

为了确定帕金森氏病的易感性变异，Satake等（2009年）对来自日本的2,011例病例和18,381例对照进行了全基因组关联研究和2项复制研究。他们在4p15染色体上鉴定了一个新的易感基因座。在组合分析中，四个SNP（rs11931532，rs12645693，rs4698412和rs4538475）达到p小于5 x 10（-7）。这4个SNP位于BST1基因（600387）的内含子8下游4.1 kb 。Satake等（2009）还确定了染色体1q32（PARK16; 613164）上的一个基因座，由Simon-Sanchez等人复制（2009年）上4q22和复制关联（见PARK1，168601）和12q12（见PARK8，607060）。Tan等（2010年）证实了在433名PD患者和916名对照中，PARK16，PARK1和PARK8基因座与中国人的关联。但是，他们没有在BST1基因座上发现明显的关联。

通过对2,000名患有晚发性PD和1,986名未受影响对照的个体进行全基因组关联研究，来自欧洲神经遗传学研究联盟（NGRC）的所有欧洲血统，Hamza等（2010年）在PD和rs11248051之间发现了4p染色体GAK基因（602052）之间的关联（p = 3.1 x 10（-4）；优势比（OR）为1.32）。当与先前研究的数据（Pankratz等，2009）相结合时，对2,843名患者的合并数据集的荟萃分析得出了显着的相关性（p = 3.2 x 10（-9）； OR，1.46）。Hamza等（2010）将该可能的基因座命名为PARK17，但该符号已用于染色体16q13上已确证的PD基因座（参见614203）。）。他们还在6p21.3号染色体上的HLA-DRA 基因内含子1（142860）的PD和rs3129882之间发现了显着关联（p = 2.9 x 10（-8））。作者指定了这个可能的基因座PARK18，但是该符号已用于染色体3q27上已确认的PD基因座（请参见614251））。即使在调整了欧洲血统的美国人（由犹太血统和原籍国定义）的年龄，性别和遗传子结构之后，这种联系也是很重要的。研究结果在包含1,447名患者的2个数据集中重复进行，对这3个人群的荟萃分析显示p值为1.9 x 10（-10），比值比为1.26。在所有遗传和环境风险层次中，HLA关联均是统一的，在散发性疾病（p = 5.5 x 10（-10））和晚发性疾病（p = 2.4 x（10-8））中均很强。表达QTL的数据存储库表明rs3129882是一种顺式作用的调控变异体，与HLA-DRA，HLA-DQA2（613503）和HLA-DRB5（604776）的表达水平显着相关。Hamza等（2010）建议他们的发现支持免疫系统参与帕金森氏病的发病机制。然而，马塔等（2011年）在对来自西班牙北部的1,445名PD患者和1,161名对照的研究中，未能复制帕金森病与4p和6p21号染色体位点之间的关联。单核苷酸多态性研究了包括rs11248051在GAK基因rs3129882中HLA-DRA基因。Mata等（2011年）得出结论，Hamza等人将基因座指定为PARK17和PARK18（2010）需要进一步验证。

▼ 分子遗传学
------
Barbeau等人调查PD可能与环境有关的假设（1985）指出，许多潜在的神经毒性异源生物被肝细胞色素P450解毒。他们在40名帕金森氏病患者和40名对照中研究了一种这样的系统，发现与debrisoquine的4-羟基化部分或完全有缺陷的患者明显多于对照（608902）。代谢不良的人发病较早。Bordet等（1994）研究了细胞色素P450 CYP2D6基因的遗传多态性（124030105例特发性帕金森病患者和15例弥漫性路易体病患者。他们发现与CYP2D6基因与地溴喹的代谢不良与特发性帕金森病或弥漫性路易体病之间没有关系。桑迪等（1996年）发现早发性帕金森病病例（51岁以下）和对照组之间的CYP2D6等位基因频率无显着差异。

Kurth等（1993）在单胺氧化酶B基因的内含子13中发现了单链构象多态性（309860），并发现他们的帕金森氏症人群中1个等位基因的频率明显高于对照组。Ho等（1995），但是，不能证实这一主张。

Parboosingh等（1995）在107例帕金森病无关患者的单链构象分析中，未发现铜/锌（147450）或锰（147460）超氧化物歧化酶或过氧化氢酶（115500）的致病突变，包括家族性和散发性案件。

Polymeropoulos（1997）指出Polymeropoulos等（1997）报道了总共4个家庭，其中α-突触核蛋白基因（SNCA; 163890）的突变可能被证明与帕金森病有关。但是，在50例散发性帕金森病患者或其他2个发病较晚的家庭中未检测到突变。

Wu等（2001年）分析了224名台湾PD患者的MAOB内含子13 G（309860）和COMT L（V158M; 116790.0001）多态性，发现MAOB G基因型（男性为G，女性为G / G）与2.07-患PD的相对危险性增加了两倍，男性的关联性强于女性。尽管单独的COMT多态性与PD的风险增加无关，但当与MAOB G基因型一起考虑时，PD的相对风险增加了2.4倍。在男性中，MAOB G和COMT L等位基因的结合将PD的相对风险增加到7.24。Wu等（2001年） 有人认为，在台湾人中，PD的发展可能与参与多巴胺代谢的两个或多个基因的相互作用有关。

特发性帕金森病与17q21相关性的证明（Scott等，2001）使tau基因（MAPT；157140）成为特发性PD的易感基因。马丁等（2001年）测试了MAPT基因中的5个单核苷酸多态性（SNP）与PD的关联性，该样本来自美国和澳大利亚的13个临床中心以及一个家庭确证核心中心的235个家庭的1,056个人中。他们使用了基于家庭的联想测试。样本包括426名受影响家庭成员和579名未受影响家庭成员。51个人的PD状态不清楚。分析了MAPT基因中的单个SNP和SNP单倍型。在测试的5个SNP中，有3个发现了明显的关联性。通过单倍型分析发现有很强的关联性，与1个单倍型呈正相关（p = 0.009），与另一个单倍型呈负相关（p = 0.007）。在5个SNP中的4个之间检测到明显的连锁不平衡（p小于0.001）。

郭等（2005）在GSK3B（605004）基因中鉴定了2个功能性SNP ，分别影响GSK3B转录活性和与体外MAPT磷酸化增强相关。对302名白种人PD患者和184名中国PD患者的基因型进行条件logistic回归分析，发现GSK3B多态性，MAPT单倍型与PD风险之间存在关联。郭等人（2005年）得出结论，GSK3B多态性与MAPT单倍型相互作用，以改变PD的疾病风险。

在52名芬兰PD患者中，Mattila等人（2002）发现白细胞介素1-β基因（IL1B; 147720）-511多态性与对照组相比有所增加（PD等位基因频率为0.96，对照组为0.73； p = 0.001）。携带至少一个IL1B等位基因的患者的PD相对危险度为8.8。

韦斯特等（2002）报道了在Parkin核心启动子-258T / G内的单核苷酸多态性位于DNA区域，该区域与体外人黑质的核蛋白结合，并在功能上影响基因转录。在296例PD患者和184例对照人群中，-258G等位基因与特发性PD相关（比值比为1.52，P小于0.05）。

过量的一氧化氮（NO）已显示会对大脑产生神经毒性作用。此外，一氧化氮合酶（NOS；见163731）的2种酶同工型，神经元NOS（nNOS）和诱导型NOS（iNOS）的抑制在PD的MPTP模型中产生神经保护作用。Levecque等（2003年）对法国农业保险健康保险组织中的209名PD患者和488名欧洲对照者进行了社区病例对照研究。观察到与iNOS外显子22的G到A多态性相关联，命名为iNOS 22（AA载体的OR为0.50； 95％CI为0.29-0.86； p = 0.01），而在iNOS的T到C多态性中。 nNOS的外显子29，指定为nNOS 29（T等位基因携带者的OR为1.53; 95％CI为1.08-2.16; p = 0.02）。在nNOS的外显子18（命名为nNOS 18）中未观察到T-to-C多态性。此外，发现nNOS多态性与当前和/或过去吸烟之间存在显着相互作用（nNOS 18，p = 0.05； nNOS 29，p ＝ 0.04）。Levecque等（2003）提出，NOS1可能是PD的修饰基因。

Chan等（2003）发现香港人中N-乙酰基转移酶-2（NAT2；612182）的慢乙酰化基因（243400）与PD相关。调整年龄，性别和吸烟史后，99例PD患者的慢乙酰化基因型频率显着高于126例对照对象（68.7％vs 28.6％），比值比为5.53。在亚组分析中，吸烟对基因型和PD之间的关联没有改变作用。

在2名明显散发性帕金森病的患者中，马克思等人（2003）发现在synphilin-1（603779.0001）中的arg621-to-cys（R621C）突变。

Li等（2002）报道了在阿尔茨海默氏病（AD；104300）和PD的发病年龄控制基因座与染色体10q上的15-cM区域的遗传连锁。Li等（2003）结合从AD患者和对照获得的海马基因表达研究与他们先前报道的连锁数据，以鉴定4个候选基因。对1,773名AD患者和1,041名亲属，635名PD患者和727名亲属的发病年龄影响的等位基因关联研究进一步将关联仅限于GSTO1（605482）（p = 0.007）和GSTω类第二个转录成员GSTO2（612314）（p = 0.005），位于GSTO1旁边。作者建议GSTO1可能参与IL1B的翻译后修饰。

Theuns等（2006年）指出，人们普遍认为，对复杂疾病的易感性的遗传原因反映的序列变异谱不同于主导单基因疾病的突变谱。这个光谱包括改变基因表达的突变；特别地，已经显示启动子突变导致遗传疾病，包括神经变性脑疾病。他们指出了一个事实，在帕金森氏病中，发现NR4A2的5个主要调控区域中的2个变体（601828.0001和601828.0002）与家族性PD相关，并且NR4A2 mRNA水平显着降低。此外，多项关联研究显示，SNCA（163890）和PARK2（5602544）可增加PD的易感性，某些变异会通过调节基因转录而增加疾病的风险。在阿尔茨海默病（104300）中，PSEN1（104311）中的启动子突变可以通过降低神经元中PSEN1的表达水平来解释早发性AD的风险增加。

Hamza等人考虑了2,000个迟发性PD患者和1,986名未受影响的NGRC人群中的4个假定的PD危险区域，SNCA，MAPT，GAK和HLA-DRA（2010年）发现，具有4个风险等位基因的人（OR为2.49，p = 6.5 x 10（-8））的帕金森病风险增加了一倍，而具有6个或更多风险等位基因的人的帕金森病风险增加了5倍（或为4.95，p = 5.5 x 10（-13））。这些发现支持了以下观点：帕金森氏病风险是由于危险因素的累积作用而造成的，每种危险因素均具有适度的个体作用。

与葡萄糖脑苷脂酶（GBA）基因的关联

的关联已经报道帕金森和I型戈谢病（之间230800）（Neudorfer等人，1996。 ; Tayebi等人，2001。 ; 。Bembi等人，2003），最普遍的，隐性遗传糖脂储存疾病。帕金森氏病和高雪氏症同时发生的特征是非典型的帕金森氏症，通常在生命的第四到第六十年出现。联合治疗势不可挡，并且对常规的抗帕金森疗法无效（Varkonyi等，2003）。

Aharon-Peretz等（2004）研究了帕金森病与高雪氏病的关联，后者是由GBA基因突变引起的（606463），它编码溶酶体酶葡萄糖脑苷脂酶。他们筛查了99位特发性帕金森氏病的Ashkenazi患者，74位患有Alzheimer病的Ashkenazi患者和1,543位健康的Ashkenazi犹太人中6种GBA突变，这是Ashkenazi犹太人中最常见的突变。在31名帕金森病患者中发现了1个或2个突变型GBA等位基因（占31.3％）：其中一个突变为28个杂合子，3个为纯合子。在74例老年痴呆症患者中，有3例（4.1％）是高雪氏病的携带者。在1,543名对照中，有95名（6.2％）是高雪氏病的携带者。与阿尔茨海默氏病（OR = 10.8）或对照组（OR = 7.0）相比，帕金森病患者成为高雪氏病携带者的几率明显更高。在帕金森病患者中，Aharon-Peretz等（2004）提出一些GBA突变是帕金森氏病的易感性因素。

Toft等（2006年）未发现311名挪威帕金森病患者的PD与2种常见GBA突变之间存在关联（L444P；606463.0001和N370S；606463.0003）。在7名（2.3％）患者和8名（1.7％）对照中鉴定出了突变的GBA等位基因。

Tan等（2007年）在331名典型帕金森病患者中有8名（2.4％）发现了杂合性GBA L444P突变，在347名对照中没有发现。与没有L444P突变的患者相比，具有L444P突变的患者的发病年龄较低，女性百分比较高。Tan等（2007）指出，这一发现意义重大，因为高雪氏病在中国人中极为罕见。

Gan-Or等（2008年）发现420名患有PD的Ashkenazi犹太人患者中有75名（17.9％）患有GBA突变，相比之下，老年人为4.2％，年轻对照为6.35％。患者中严重GBA突变携带者的比例为29％，而年轻对照组为7％。严重的和轻度的GBA突变使罹患PD的风险增加了13.6倍和2.2倍，并且与PD发病年龄的降低有关。Gan-Or等（2008年）得出结论，GBA基因的遗传变异是PD的危险因素。

Gutti等（2008年）在184名台湾PD患者中有4名（2.2％）发现了GBA L444P突变。在1名患者中鉴定出其他6种GBA变异，在10名患者中产生了7种不同的突变（5.4％）。Gutti等（2008）建议对整个GBA基因进行测序将揭示可能有助于PD的其他变异。

Mata等（2008年）确定GBA L444P或N370S突变的杂合性在721名PD患者中有21名（2.9％），在路易体痴呆的57名患者中有2名（3.5％）和在554名对照受试者中有2名（0.4％）欧洲血统。Mata等（2008年）估计，在欧洲血统患者中，路易体病中GBA突变的人群归因风险仅为3％。

Sidransky等人在全球16个中心的研究中，包括5691名PD患者（包括780名Ashkenazi犹太患者）和4898名对照（387名Ashkenazis）（2009年）证明了GBA突变与帕金森病之间有很强的联系。仅对L444P或N370S突变的直接测序可在15％的Ashkenazi患者和3％的Ashkenazi对照中鉴定出突变。在非Ashkenazi个体中，在3％的患者和少于1％的对照中发现了两种突变。然而，全基因测序在非阿什肯纳兹患者中发现了7％的GBA突变。与对照组相比，患者中任何GBA突变的比值比在所有中心均为5.43。与没有GBA突变的PD患者相比，具有GBA突变的患者在疾病早期出现，更有可能影响亲戚，并且更有可能具有非典型表现，包括认知缺陷。Sidransky等（2009年） 得出的结论是，尽管GBA突变不太可能是PD的孟德尔病因，但它们确实代表了疾病发展的易感性因素。

Neumann等（2009年）在GBA基因中发现了14种不同的杂合突变，在790名英国帕金森病患者中有33名（4.18％）和在257名对照中有3名（1.17％）。鉴定出三个新颖的突变（参见，例如，D443N；606463.0048），最常见的突变是L444P（11例患者），N370S（8例患者）和R463C（3例患者；606463.0008））。有4名（12％）患者有家族病史，而29名（88％）有散发性疾病。发病的平均年龄为52.7，其中12例（39％）患者在50岁之前发病。15例（约50％）具有GBA突变的患者出现了包括视觉幻觉在内的认知能力下降。PD组中GBA携带者的男女比例为5：2，显着高于整个研究组。大多数患者最初对L-DOPA治疗有反应。对17个GBA突变携带者的神经病理学检查显示典型的PD变化，具有广泛而丰富的α-突触核蛋白病理，并且大多数还具有新皮质路易体病理。在英国散发性PD患者中，GBA突变的患病率为3.7％，表明GBA基因突变可能是该人群PD发生的最常见危险因素。在随附的信中，Gan-Or等（2009年）发现由Neumann等人提供的数据（2009年）指出，与严重GBA突变患者相比，轻度GBA突变患者的发病年龄较晚（62.9岁vs 49.8岁），认知症状发生频率较低（25％对55.6％）。

Alcalay等（2010年）确定了年龄在51岁之前的953例早发性PD患者中64例（6.7％）的GBA基因突变，分别包括西班牙裔和犹太裔的77例和139例。有18个杂合L444P携带者，38个杂合N370S携带者和2个纯合N370S携带者。64位患者中有6位具有GBA突变，而LRRK2或PRKN（PARK2; 602544）基因也有另一个突变。

修饰基因

Plaitakis等（2010年）在GLUD2基因（S445A；300144.0001）中鉴定出1492T-G多态性，与2个帕金森病患者的发病年龄较早有关。在584名希腊患者中，1492G半合子男性比T型（p = 0.003），G / T（p小于0.001）或T / T（p = 0.01）基因型的患者提前8至13年出现PD。在224名北美患者中，1492G半合子还比其他基因型的人更早出现PD，但是只有将G半合子与G / T杂合子进行比较，平均年龄差异才达到统计学显着性（平均年龄差异：13.1年，p小于0.05）。 。Plaitakis et al。证明了这种取代可以增加功能（2010年） 推测可能会增加谷氨酸的氧化和大脑中活性氧的产生。

关联待确认

有关帕金森氏病和PARL基因变异之间可能联系的讨论，请参见607858.0001。

有关帕金森氏病和ABCA7基因变异之间可能存在的关联的讨论，请参见605414。

有关帕金森病和RIC3基因变异之间可能联系的讨论，请参见610509.0001。

▼ 基因型/表型的相关性
------
LRRK2基因（609007）和GBA基因的突变通常在Ashkenazi犹太血统的个体中易患PD。Gan-Or等（2010年）针对600名Ashkenazi PD患者筛查了常见的LRRK2 G2019S突变（609007.0006）和8个GBA突变。在所有患者中，GBA突变的杂合子为117（19.5％），LRRK2 G2019S突变的杂合子为82（13.7％），包括8名同时携带GBA和LRRK2突变的患者。G2019S有6个（1.0％）纯合子或复合杂合子GBA突变携带者，以及1个（0.2％）患者纯合子。LRRK2 G2019S或GBA突变的携带者的平均发病年龄（57.5岁和57.7岁）比非携带者（61.0岁）要早得多；两个基因都突变的8个患者的平均发病年龄相似（57.4岁）。对具有G2019S突变，GBA突变和这些突变的非携带者的表型比较显示，更多具有G2019S突变的人报告了肌肉僵硬/僵硬（p = 0.007）和平衡障碍（p = 0.008），而更多的GBA突变携带者报告出现迟缓/运动迟缓（p = 0.021）。但是，两组中最常见的表现症状是震颤（约50％）。这些结果表明，在某些情况下，LRRK2或GBA突变对PD的初始症状有明显的影响。

▼ 发病机理
------
Nussbaum和Polymeropoulos（1997）指出，通常认为帕金森氏病的运动症状是由黑质中多巴胺或多巴胺能神经元的缺乏或功能障碍引起的，而与病因无关。

Auluck等（2002）发现帕金森氏病患者的死后脑组织中的路易小体和路易神经突对分子伴侣蛋白HSP70（见140550）和HSP40（见604572）进行了免疫染色，表明伴侣蛋白可能在帕金森病的进展中起作用他们在携带突变的α-突触核蛋白的果蝇中进行研究（163890），其中人HSP70的共表达减轻了多巴胺能神经元的损失。

Botella-Lopez等（2006年）发现与11名非痴呆对照相比，CSF中19名AD患者的180 kD 颤蛋白（RELN; 600514）片段水平升高。Western印迹和PCR分析证实AD患者额叶皮质组织样品中颤蛋白和mRNA水平升高。血浆样品中的颤蛋白没有增加，表明不同的细胞起源。在其他神经退行性疾病，包括额颞叶痴呆，PSP和PD的CSF样本中，颤蛋白 180-kD片段也有所增加。

库珀等（2006）发现酵母中α-突触核蛋白表达后的最早缺陷是内质网至高尔基囊泡转移的障碍。在全基因组筛选中，最大的毒性修饰剂类别是在同一步骤起作用的蛋白质，包括Rab鸟苷三磷酸Ypt1p，其与胞质α-突触核蛋白包涵体有关。Rab1（179508）的表达升高，它是哺乳动物Ypt1的同源物，在PD的动物模型中可防止α-突触核蛋白诱导的多巴胺能神经元丢失。因此，库珀等（2006年）得出结论，突触核蛋白病可能是由于基本细胞功能的破坏而引起的，这些细胞功能与特定神经元的独特生物学相联系，使它们特别脆弱。

Outeiro等（2007年）确定了乙酰化酶-2的有效抑制剂（604480），发现在帕金森病的细胞模型中，SIRT2的抑制可以挽救α-突触核蛋白的毒性并改善包涵体形态。SIRT2通过小干扰RNA的遗传抑制同样可以挽救α-突触核蛋白的毒性。此外，抑制剂在体外和在PD的果蝇模型中均能防止多巴胺能细胞死亡。Outeiro等（2007年）得出结论，他们的结果表明神经退行性变与衰老之间存在联系。

Muqit等（2006年）提供了有关帕金森病发病机理中线粒体功能障碍（包括氧化损伤和细胞凋亡）的作用的综述。

Elstner等（2009年）进行了从8例PD患者和9例对照中分离出的黑质黑质神经元的全基因组表达谱分析。在候选PD途径中鉴定出四个差异表达的基因：MTND2（516001，p = 7.14 x 10（-7））；PDXK（179020，p = 3.27 x 10（-6））; SRGAP3（606525，p = 5.65 x 10（-6））; TRAPPC4（610971，p ＝ 5.81×10（-6））。基于人群的研究发现之间的关联rs2010795在PDXK基因和德语（P = 0.00032），英国（P = 0.028）增加PD的风险，和意大利（P = 0.0025）队列（合并P = 1.2×10（ - 7）；或1.3）中的OR，总计1,232名PD患者和2,802名对照。Elstner等（2009年）提示维生素B6的状态和代谢可能会影响PD的疾病风险。但是，Guella等人都没有（2010）或Vilarino-Guell等（2010）可以在他们对920名意大利PD患者和920名意大利对照以及来自欧洲，北美和亚洲的6个孤立人群（共1,977名PD患者和1,907名对照）的各自研究中复制与rs2010795的关联。

Minones-Moyano等人在患有帕金森病患者的大脑中（2011） FOUND降低MIRN34B的表达（611374）和MIRN34C（611375）在疾病的不同临床阶段具有不同神经病理学影响的区域，包括杏仁核，额叶皮层，黑质和小脑。在疾病的运动前期，特别是在杏仁核中，也检测到MIRN34B / C的失调。分化的多巴胺能神经元细胞中MIRN34B或MIRN34C的耗尽会导致细胞活力的适度降低，并伴随着线粒体功能和动力学，氧化应激的改变以及总细胞ATP含量的降低。这些miRNA的下调与DJ1（602533）和PARK2（602544）的表达减少有关。），细胞研究和患者脑组织中与PD相关的2个基因。研究结果表明，MIRN34B和MIRN34C的早期失调可以触发线粒体功能障碍和氧化应激的下游转录组改变，最终损害PD中的细胞活力。

Raj等（2014）在461名健康个体的多种族队列中，对纯化的CD4（186940）+ T细胞和单核细胞进行了表达定量性状基因座（eQTL）研究，代表了适应性免疫和先天免疫。确定了特定于上下文的顺式和反式eQTL，在某些情况下，跨种群作图可以确定疾病相关基因座的候选因果调节变异体的假定功能分配。Raj等（2014）指出，阿尔茨海默病（104300）和帕金森病变种中单核细胞特异性eQTL的代表过多，而自身免疫性疾病（包括类风湿性关节炎）（180300）和多发性硬化（126200）。Raj等（2014年）得出结论，这种极化牵涉到这些疾病中的特定免疫细胞类型，并指出需要确定疾病易感性变体的细胞自主效应。

Mittal等人使用针对内源基因表达的无偏筛选（2017）发现β-2-肾上腺素受体（B2AR; 109690）是α-突触核蛋白基因（SNCA; 163890）的调节剂。B2AR配体通过其启动子和增强子的组蛋白H3赖氨酸27乙酰化（H3K27ac）调节SNCA转录。在对400万挪威人进行的11年随访中，B2AR激动剂沙丁胺醇是一种脑渗透性哮喘药物，与PD发生风险降低有关（比率0.66； 95％置信区间0.58至0.76）。相反，B2AR拮抗剂普萘洛尔与风险增加相关。B2AR激活保护了模型小鼠和患者来源的细胞。因此，米塔尔等（2017） 结论认为，B2AR以配体特异性方式与α-突触核蛋白的转录和PD的风险相关，并构成治疗的潜在靶标。

苏尔寿等（2017）表明，一组衍生自α-突触核蛋白的肽（163890）充当这些等位基因显示的抗原表位，并在帕金森病患者中驱动辅助和细胞毒性T细胞反应。苏尔寿等（2017）建议这些反应可以解释帕金森病与特定的MHC等位基因的关联。

Burbulla等（2017）研究了来自特发性和家族性（DJ1 c.192G-C，602533.0005的纯合子）帕金森病患者的多巴胺能神经元。作者确定了随时间变化的病理级联反应，其始于线粒体的氧化应激，导致氧化的多巴胺蓄积，并最终导致葡萄糖脑苷脂酶的酶活性，溶酶体功能障碍和α-突触核蛋白积聚减少。这种毒性级联反应是在人类而非小鼠的帕金森氏病神经元中观察到的，至少部分原因是多巴胺代谢的物种特异性差异。小鼠中脑神经元中多巴胺合成或α-突触核蛋白含量的增加概括了人类神经元中观察到的病理表型。因此，Burbulla等（2017） 多巴胺氧化是帕金森病发病机理中线粒体与溶酶体功能障碍之间的重要联系。

▼ 人口遗传学
------
Trenkwalder等（1995）使用挨家挨户的调查来调查巴伐利亚农村人口中65岁以上的帕金森病患病率。在该人群中，帕金森病的患病率为0.71％；药物诱发的帕金森综合症，占0.41％；血管帕金森病，0.20％; 多系统萎缩，0.31％；法尔病，0.10％; 常压性脑积水为0.41％。这些病例中有百分之五十是新诊断的。

Tan等人在社区调查中对年龄在50岁以上的新加坡人（9,000名华人，3,000名马来人和3,000名印度人）进行了调查（2004年）发现PD的患病率约为0.30％，与西方国家相当。

Wirdefeldt等人在瑞典双胞胎登记处对14,000多对双胞胎的研究中（2004年）发现只有2对双胞胎与PD一致，这表明环境因素在该人群的疾病发展中更为重要。

▼ 历史
------
帕金森病最初是由医生詹姆斯·帕金森（James Parkinson）于1817 年描述为“颤抖性麻痹” 。Stien（2005）提出威廉·莎士比亚（1564-1616）在他的几部戏剧中都将该疾病称为老年性“麻痹”，这表明欧洲人首次提到该疾病是在16世纪末。

张等（2006）提供了对中国早期帕金森病描述的详细综述，包括当代治疗建议。来自传统中医经典文献的证据强烈表明，PD早在公元前425年就被中国的医学学者所熟知。第一个明确的临床病例描述发生在公元12世纪末的金朝时期

▼ 动物模型
------
克拉克等（2000年）研究了12种光感受器变性，海马神经元发生兴奋性毒性细胞死亡，小脑变性的小鼠模型以及帕金森和亨廷顿病（143100）疾病中神经元死亡的动力学。在所有模型中，神经元死亡的动力学都是指数级的，并且可以通过数学模型更好地解释，其中细胞死亡的风险随着年龄的增长而保持恒定或呈指数下降。这些动力学与累积损伤假说背道而驰。相反，任何神经元的死亡时间都是随机的。克拉克等（2000年）他们认为，他们的发现最简单地被“ 1击中”生化模型所适应，在该模型中，突变在神经元上施加了突变的稳态，而单个事件随机地引发了细胞死亡。该模型对于许多形式的神经退行性疾病似乎很常见，并且对治疗策略有影响，因为随着年龄的增长，可以通过治疗挽救突变型神经元的可能性不会降低，因此在疾病的任何阶段进行治疗都可能带来益处。

多巴胺能细胞的出生后进行性耗竭在weaver小鼠中得到证实，该小鼠是帕金森氏病的小鼠模型，与Girk2 H54区（假定的G蛋白向内整流蛋白钾通道）纯合性相关。Bandmann等（1996年）在50例帕金森病中发现人类同源KCNJ6（600877）的孔区域没有突变，其中23例是家族性帕金森病的索引病例。

表达带有ala30-pro（A30P; 163890.0002）突变的人α-突触核蛋白的转基因果蝇忠实地复制了人类帕金森氏病的基本特征，包括年龄依赖性的多巴胺能神经元丢失，路易体样包裹体和运动障碍。Scherzer等（2003）表征了整个果蝇基因组在症状前，早期和晚期疾病阶段的表达。51个签名转录本与A30Pα-突触核蛋白的表达紧密相关。在症状前阶段，表达变化揭示了特定的病理。在年龄匹配的转基因果蝇中在tau中表达arg406-trp突变（157140.0003），突变的α-突触核蛋白相关基因的转录是正常的，提示神经变性的途径非常不同。

Landau等（2005）发现Fas（TNFRSF6; 134637）缺陷的淋巴增生小鼠表现出PD表型，其特征是广泛的黑质纹状体变性伴有震颤，运动功能减退和运动协调能力丧失，在用MPTP处理后未引起野生型表型的剂量老鼠。Fasl突变（TNFSF6; 134638）和广泛性淋巴增生性疾病具有中等表型。用FasI处理培养的中脑神经元以诱导Fas信号转导，使它们免受MPTP毒性。仅缺少Fas外显子9的小鼠对MPTP有抗性，该基因编码死亡结构域，但保留了Fas的胞内Fas结构域和细胞表面表达。特发性PD患者的外周血淋巴细胞在促有丝分裂原刺激后，其上调Fas的能力显示出非常显着的缺陷。Landau等（2005年）得出结论，减少的FAS表达增加了对神经变性的敏感性，并且FAS在神经保护中起作用。

治疗策略

Kordower等（2000）测试了胶质细胞源性神经营养因子（GDNF; 600837 ）的慢病毒载体递送）或lenti-GDNF，在非人类灵长类帕金森病模型中对退化黑质纹状体神经元具有营养作用。作者在未损伤的恒河猴或成年恒河猴的纹状体和黑质中注射了慢病毒GDNF，MPTP是一种已知能特异性破坏多巴胺神经元的神经元表面蛋白，在MPTP治疗前1周。在所有动物中均观察到广泛的GDNF表达与顺行和逆行转移。在老年猴子中，慢病毒-GDNF增强了多巴胺能功能。在用MPTP处理的猴子中，慢病毒GDNF可以逆转功能缺陷并完全防止黑纹状体变性。另外，完整的恒河猴的慢病毒GDNF注射显示了长期的基因表达（8个月）。在MPTP处理的猴子中，慢速GDNF处理可以逆转手部活动中的运动缺陷。Kordower等（2000年）得出结论，使用慢病毒载体系统递送GDNF可以预防黑纹状体变性，并在PD的灵长类动物模型中诱导再生，这可能是PD患者的可行治疗策略。

罗等（2002年）指出，失活的丘脑底丘脑核（STN）过度活跃会改变PD的基底神经节网络活动，电抑制，药理学沉默和STN消融可以改善PD的运动症状，大概是通过抑制PD的放电活动来实现的。黑质（SN）中的神经元。Luo等人使用重组腺相关病毒通过谷氨酸脱羧酶（GAD）在大鼠STN中转导兴奋性谷氨酰胺能神经元，该酶催化抑制性神经递质GABA的合成（2002年）结果表明，神经元表达GAD基因，并从很大程度上由兴奋性变为抑制性，从而导致黑质中兴奋性降低和抑制反应增强。此外，增加的抑制音响应于毒性损伤而对多巴胺能细胞提供了神经保护。具有转导基因的大鼠显示出与帕金森氏症行为表型相比明显改善。罗等（2002年）强调了哺乳动物大脑中神经传递的可塑性。

Teismann等（2003年）表明环氧合酶2（COX2; 600262），前列腺素E2合成中的限速酶，在该疾病的PD和MPTP小鼠模型的脑多巴胺能神经元中被上调。他们进一步证明，靶向COX2不能通过减轻炎症来抵抗MPTP诱导的多巴胺能神经变性。相反，他们提供了证据表明COX2抑制作用阻止了多巴胺醌的氧化剂物种的形成，这与PD的发病机理有关。这项研究支持了COX2在PD神经变性过程的发病机理和选择性中的关键作用。由于COX2抑制剂的安全性记录以及它们穿透血脑屏障的能力，这些药物可能是PD的疗法。

纹状体是整合皮层和丘脑传入神经并形成基底神经节的输入核的主要前脑核。纹状体投射神经元靶向黑质网（直接途径）或外侧苍白球（间接途径）。Kreitzer和Malenka（2007）表明，与直接途径突触相比，间接途径中棘神经元的兴奋性突触表现出更高的释放概率和更大的NMDA受体电流。此外，间接途径的中棘神经元选择性表达内源性大麻素介导的长期抑郁症（eCB-LTD），这需要多巴胺D2受体（126450）激活。在帕金森病模型中，不存在间接途径eCB-LTD，但可通过D2受体激动剂或内源性大麻素降解抑制剂来挽救。在小鼠体内体内一起使用这些药物可减少帕金森氏症运动缺陷，这表明内源性大麻素介导的间接途径突触的抑制在运动控制中起关键作用。

Kravitz等（2010）报道了通过直接和间接途径的中棘突投射神经元的光遗传学控制体内的基底神经节回路的直接激活，这是通过在表达Cre重组酶的BAC转基因小鼠的纹状体中Cre依赖于channelrhodopsin-2的病毒表达来实现的。多巴胺D1的调节元件的控制（126449）或D2受体。间接途径中段棘突投射神经元的双边激发引起帕金森病状态，其特征是冰冻增加，运动迟缓和运动启动减少。相反，直接通路中突棘投射神经元的激活减少了冻结并增加了运动。在帕金森氏病的小鼠模型中，直接途径的激活可以完全挽救冰冻，运动迟缓和运动启动方面的缺陷。Kravitz等（2010）得出结论，他们的数据在运动行为的双向调节中为基底神经节回路建立了关键作用，并表明直接通路的调节可能代表减轻帕金森氏症运动障碍的有效治疗策略。

Chan等（2007年）发现小鼠黑质中含多巴胺的神经元依赖于L型电压门控钙通道（参见，例如CACNA1S，114208）以推动步伐。随着年龄的增长，对这些钙通道的依赖性增加，并且少年神经元倾向于使用钠动力阳离子通道。幼年神经元使用的机制在成年后仍然很隐蔽，但是药理学（伊斯拉平）或基因介导的成年神经元钙通道的阻断诱导了起搏的少年形式的恢复。钙流入的这种阻断在帕金森氏病的体外和体内小鼠模型中保护了含多巴胺的神经元。这些发现与一种发病机理理论相一致，在该理论中，活动依赖性钙内流导致细胞内钙积累，该钙积累随着年龄的增长而对这些神经元有毒。

Sotnikova等（2006年）开发了一种新型的严重小鼠多巴胺缺乏症的急性小鼠模型，使用Dat（SLC6A3 ; 126455）-null小鼠和酪氨酸羟化酶的药理抑制作用。多巴胺缺乏症的Dat-null（DDD）小鼠表现出严重的运动障碍，僵硬，震颤和上睑下垂，类似于帕金森病患者的行为。有趣的是，DDD小鼠能够在水中游泳，表明某些运动和状况可以孤立于多巴胺而发生。多巴胺激动剂（例如L-DOPA）可暂时恢复DDD小鼠的运动，而苯丙胺衍生物在减少DDD小鼠的运动异常方面显示出有效性。Sotnikova等（2006年）注意到DDD小鼠模型提供了独特的机会来筛选用于治疗帕金森氏病的潜在治疗剂。

Berman等（2011）发现，Slc1a1（133550）-null小鼠在黑质中发展出年龄依赖性的多巴胺能神经元渐进性丧失，其中超过40％的神经元在12个月龄时丧失，而小胶质细胞激活在黑质中。与野生型小鼠相比，突变型小鼠表现出运动功能受损。这些特征与帕金森氏病患者相似。Slc1a1无效小鼠中的多巴胺能神经元显示出氧化应激增加的证据。用N-乙酰半胱氨酸长期治疗突变小鼠可导致谷胱甘肽水平升高，防止多巴胺能神经元丢失，并改善运动功能。Berman等（2011年） 提示Slc1a1-null小鼠可能是PD中发生的慢性神经元氧化应激的有用模型。