高钾型周期性麻痹2型

麻痹发作期间血清钾水平的变化可以区分两种主要的遗传性，临床相似类型的发作性弛缓性全身无力，即HOKPP和HYPP。这两个实体之间的重要临床差异以无力发作的触发因素为代表，例如，口服钾盐可引起HYPP，而这是HOKPP的治疗方法。在HYPP中发现肌强直并发，但在HOKPP患者中通常不见（Jurkat-Rott等，2000）。

Jurkatt-Rott和Lehmann-Horn（2007）对HYPP的临床特征，发病机理和治疗选择进行了综述。

高钾性周期性麻痹（HYPP）是由17q23号染色体上的钠通道基因SCN4A（603967）中的杂合突变引起的。

具有重叠表型的等位基因疾病包括先天性副肌强直（168300）和钾加重性肌强直（608390）。SCN4A 基因突变也可能导致2型低钾性周期性麻痹（HOKPP2; 613345）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Gamstorp（1956年，1963年）第一次描述高钾型周期性麻痹，她称之为“动力缺乏episodica遗传性。” 发作的特点是肌肉无力，即无力，而不是完全麻痹，发作没有明显的周期性。肌强直有时并存。Samaha（1965）报道了一个受影响的家庭，其中也存在肌强直。范特霍夫（1962）报道了一个家庭，其中有4代人中有9人患有强直性周期性麻痹。所有人都遭受周期性的无力发作，这可以通过施用钾来诱导，而通过施用钙可以缓解。在发作之间和发作期间，受影响的人在眼睛抬高后都会有肌强直性眼睑滞后（眼肌肌强直）持续15-20秒。桑德斯等（1968）报道了家族性肌强直性周期性麻痹伴肌肉消瘦。

古尔德等（1985年）报道了一个11岁的男孩，患有高钾血症性周期性麻痹和双向心律失常（BVT）。母亲也表现出BVT，儿子也表现出身材矮小，小头畸形和畸形。母亲（而非儿子）患有舌状肌强直，这是Lisak等人认为的（1972）和Layzer等人（1967）是这种疾病的最小表达。已经报道了这种心脏并发症导致的猝死（Lisak等，1972）。

Lehmann-Horn等（1987）认识到3种类型的性力失调：（1）与临床或肌电图肌强直联合使用的形式（Carson和Pearson，1964；van'T Hoff，1962；Krull等，1966；van der Meulen等， 1961）;（2）无肌强直迹象的表格（Bradley，1969）；（3）与副肌强直联合的形式，推测与冯·伊伦堡的副肌强直相同（先天性副肌强直）。

布拉德利等（1990）提出，进行性肌病可能在高钾血症性周期性麻痹中和在低钾血症性疾病中一样普遍。他们以高钾血症形式研究了4个家庭，其中一些成员发展为进行性肌病。麻痹的发作时间延长，在某些情况下持续数月，而在一种情况下，麻痹严重到需要通气支持。进行性肌病往往在麻痹发作频率降低时发展。肌肉活检符合肌病。

布兰卡蒂等（2003年）报道了一个由意大利人组成的家族，其中9人患有严重的HYPP形式和先天性副肌强直的轻度特征。在所有患者中，麻痹发作均发生在头6至12个月。发作频繁，每周2至3次，持续10分钟至2小时，通常伴有肌肉僵硬，通常是下肢。青春期期间，运动，感冒，饮酒和禁食后休息会加剧发作。这些年来，攻击的频率和严重性逐日恶化，并且每天都自然发生。6名患者中有5名在发作期间血钾正常。弥漫性室间隔肌无力，主要发生在近端肌肉中，大约在第四至第五十年出现。

盖伊等（2008年）描述了一名患有严重致命性新生儿非营养性肌强直的女婴，其表现为面部畸形，肌肉肥大，严重便秘，精神运动迟缓，并经常因冷诱发的肌强直和肌肉无力发作，从而导致严重的缺氧和意识丧失。她在支气管肺部感染后于20个月大时死亡。

正常钾敏感性周期性麻痹

Vicart等（2004）报道4个在SCN4A基因（致突变“正常血钾型钾敏感型周期性麻痹”无关的家庭603967.0022 - 603967.0024）。在一个至少有5名受影响成员的家庭中，麻痹发作的年龄从14个月到3岁不等。在儿童期和青春期，发作的特点是全身无力。作为成年人，袭击通常仅限于下肢。大多数患者在发作后报告肌肉僵硬，抽筋和疼痛。全身麻醉后，两名家庭成员受到严重袭击。3例患者发作期间反复血清钾水平正常。来自3个无关家庭的另外4名患者发病年龄较晚（15至23岁），病程较轻。肌强直不是任何患者的特征，除了1位有眼睑滞后的患者，大多数患者对乙酰唑胺治疗有反应。两名无亲缘关系的病人在受控情况下钾挑战后表现出瘫痪。Vicart等（2004年）指出，肌肉僵硬和痉挛以及肌电图检查的报道提示高钾血症性周期性麻痹。但是，在5例患者发作期间发现正常的血钾水平表明正常血钾性周期性麻痹可能是HYPP的可变表达。

临床变异

雅培等（2001年）报道了一个具有非典型HYPP的男性先证者，其SCN4A基因突变为阴性。他在22个月大时出现四肢发作性无力。大多数发作是在睡眠期间发生的，而且很短暂（12小时），尽管偶尔会持续几天。发作期间血清钾水平正常。高碳水化合物食物有助于缓解发作，而碳酸酐酶抑制剂的治疗可以预防发作。发病年龄，发作的频繁性和碳水化合物负荷的改善均与HYPP相一致。但是，尚未进行钾刺激性试验。对于该诊断，认为唤醒和肌强直缺乏的频繁发作是非典型的。

▼ 生化特征
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Lehmann-Horn等人在患有肌强直性周期性麻痹的患者的完整肌纤维中（1987）发现了河豚毒素敏感性钠通道非失活的证据。在钾含量升高的溶液中，患者的肌肉去极化，变得无法兴奋并瘫痪。

▼ 测绘
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在一个患有高钾性周期性肌强直性瘫痪的大家庭中，Fontaine等人（1990）发现与17号染色​​体上的人类生长激素基因（GH1; 139250）以及与他们已经对应到17号染色​​体的成年肌肉钠通道α亚基基因（SCN4A）紧密相连。紧密相连的GH1在theta = 0.00时得出7.02的多点lod得分。Ptacek等（1991）证实了第二个大受影响家庭的联系，第一个具有这种疾病的特征得到很好的描述（Tyler等，1951）。

方丹等（1990年）提到了G. Couzot在1887年发表的一份报告（Burama和Schipperheyn，1979年引证），该报告提出了周期性麻痹谱系，并伴有矮小身高，这增加了该家族中相关的GH1突变的可能性。他们指出，至少有1次发现钠通道基因与低钾性周期性麻痹之间发生重组。在6个HYPP的欧洲家庭中，Koch等人（1991）证明在疾病和SCN4A和GH1之间没有重组体（最大lod ＝ 7.14，θ＝ 0.00）。

Ptacek等（1991）发现先天性肌强直（PMC）与SCN4A紧密联系（在theta = 0.0时，lod得分= 4.4），这表明他们认为PMC和HYPP是等位基因疾病。使用二核苷酸重复多态性，McClatchey等（1992年）表明HYPP和PMC都与SCN4A基因连锁。

遗传异质性

雅培等（2001年）报道了一个具有非典型HYPP的男性先证者，其SCN4A基因突变为阴性。在这个病人和他的轻度父亲中，雅培等人（2001）确定了KCNE3基因中的取代（R83H；604433.0001）。然而，斯特恩伯格等人的研究（2003）以及Jurkat-Rott和Lehmann-Horn（2004）得出的结论是R83H变体在周期性麻痹中没有起因作用，它是一种多态性。有关更多讨论，请参见604433.0001。

▼ 分子遗传学
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Ptacek等在7名无关的HYPP患者中，有3名（1991）在SCN4A基因中鉴定出相同的突变（T704M；603967.0001）。在具有PMC特征的HYPP的严重形式中，Brancati等人（2003年）确定了T704M突变，表明该疾病的广泛表型变异性。

在12个HYPP家庭中的9个家庭中，Feero等人（1993）鉴定了SCN4A基因中的突变：3个家族具有M1592V（603967.0002），和6 个家族具有T704M（603967.0001）。在3个受影响的家庭中未发现突变，并且在这3个家庭中的1个中，该疾病与SCN4A基因没有关联，表明存在高血钾性周期性麻痹的临床相似但遗传上不同的形式。

Hisama（2005）描述了一个7代家庭，其中多个成员受到复杂的神经系统表型的影响，包括神经病，肌强直和周期性麻痹的可变特征。自1934年以来，医学文献中就已经描述了这个家族。先证者患有迟发性脱髓鞘性Charcot-Marie-Tooth病（CMT1B; 118200），肌肉痉挛和肌强直。他的姐姐患有高钾血症性周期性麻痹，其父亲患有严重的儿童期CMT和周期性麻痹。多个其他亲戚具有一种或两种疾病的相似特征。分子分析鉴定了先证者的MPZ基因（159440）的错义突变和SCN4A基因的603967.0001）在姐姐里; 父亲去世了。测试的另一位家庭成员具有MPZ突变，另外4位家庭成员具有SCN4A突变。Hisama（2005）评论了该家族中2种与遗传无关的神经系统疾病的异常发生，并强调了诊断上的困难。

在患有严重致命性新生儿非营养性肌强直和PMC和HYPP重叠特征的女婴中，Gay等人发现（2008）确定了SCN4A 基因中的杂合突变（N1297K; 603967.0027）。

▼ 基因型/表型的相关性
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米勒等（2004年）在47名HYPP亲属中，有30名（64％）发现SCN4A基因突变。10个亲属具有T704M（603967.0001）突变，而10个亲属具有M1592V（603967.0002）突变。突变患者的平均发病年龄为2，而无突变患者的平均发病年龄为14岁。74％的突变患者和55％的无突变患者发生临床肌强直。肌肉活检显示67％的突变患者出现液泡性肌病。具有T704M突变的患者在1岁之前开始发作，与其他患者相比，发作的频率增加，并且对乙酰唑胺有良好反应的机会为50％。在周期性麻痹的诊断流程图中，Miller等人（2004年） 指出HYPP发病较早，其特征是发作持续时间少于24小时，血清钾水平升高。

▼ 命名法
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Lehmann-Horn等（1993）提出“钠通道疾病”一词涵盖了由SCN4A突变引起的不同等位基因综合征。

▼ 动物模型
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在季马中，鲁道夫（Rudolph）等人（1992）发现高钾性周期性麻痹与SCN4A基因紧密联系，表明它是人类疾病的真实模型。鲁道夫等（1992）在SCN4A基因的跨膜结构域IVS-3中鉴定出phe-to-leu突变是造成马患的原因。经验反映了有意繁殖的良种的不利影响；据说只有4种种马占基因库的30％。四分马是美国最流行的马种，最初是在1600年代繁殖的，运行四分之一英里。明显的肌肉性是理想的特性，在品种描述中经常提到。有人提出，在受HYPP影响的马匹中，通过肌电图检测到的自发电活动可能导致该系的肌肉肥大。和人类一样，马的HYPP表现出显性遗传，攻击性钾诱导，攻击中血清钾升高，

海沃德等（2008年）在小鼠Scn4a基因中引入了与人类M1592V突变相对应的错义替换，发现几乎没有纯合突变小鼠（m / m）存活下来，并且那些小鼠表现出固定的肢体无力，肌肉萎缩和异常的肌肉形态。杂合子（+ / m）小鼠在4个月大时仅表现出轻度肌病，但肌病性变化随年龄而发展，包括肌强直，纤维类型转换为氧化型，大小变化，内在核和+ / m肌肉与来自野生型对照的肌肉相比，它产生的强直作用力较小，并且松弛速度较慢。当细胞外K +浓度增加到锻炼人体肌肉间质时所观察到的水平时，就会诱发分离的突变肌肉快速而持续的虚弱，降低细胞外Ca（2+）和部分抑制Na + / K +泵会加剧无力。从刺激引起的疲劳中恢复的突变肌肉比控制肌肉恢复得更慢，尤其是在存在高细胞外K +的情况下。海沃德等（2008年）得出结论，这种肌强直与通过非灭活的突变Na +通道持续的Na +涌入相一致，该通道温和地使膜去极化，从而增加了兴奋性。