肾病性胱氨酸病

根据细胞学和其他证据表明，已存储的胱氨酸的溶酶体定位，已将胱氨酸病归类为溶酶体贮积病。胱氨酸病不同于其他溶酶体疾病，因为尚不知道酸水解是溶酶体的主要酶功能，在胱氨酸的代谢过程中起一定作用。血浆水平远低于饱和水平的事实表明该缺陷是细胞缺陷。在细胞内，胱氨酸被酸性磷酸酶隔开，并通过电子显微镜证实被膜结合。铁蛋白积聚在似乎是溶酶体的同一细胞器中。

已发现肾病性胱氨酸病是由编码胱氨酸酶的基因突变引起的（CTNS; 606272）。青少年（219900）以及婴儿型肾病性胱氨酸病。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Schneider等人证明了杂合子的异常（1967）发现患者父母的白细胞中游离胱氨酸的浓度约为正常人的6倍。胱氨酸在肾脏中积聚的特征是范可尼综合征（134600）。

Teree等（1970年）从生理和解剖学角度研究了2个男性同胞异型症。肾小管的显微解剖表明，近端肾小管的形态异常是“获得性”和进行性的。Mahoney等（1970年）发现，在4例有胱氨酸病的儿童中进行肾脏移植时，并未发生肾小球和肾小管上皮细胞的胱氨酸病变化。

Sensenbrenner等（1974），Hurley和Liu（1977）以及Lucky等（1977）报道甲状腺机能减退是由于甲状腺中大量沉积物，是导致胱氨酸病生长迟缓的重要因素。

乔纳斯等（1987年）描述了一名患者，发病年龄约1，从7岁开始患有终末期肾衰竭。在24岁时，她的身高为123厘米。她患有严重的畏光，角膜和结膜，并带有屈光性物质和片状性视网膜病。计算机轴向断层扫描显示有卵巢衰竭，间歇性意识混乱，短期记忆力减退和脑萎缩的迹象。25岁时的尸检显示，胱氨酸储存在多种组织中，包括胰岛细胞，主动脉，萎缩性卵巢和大脑。盖尔等（1988）报道了一个肌病，肌无力普遍存在，并且由于22岁的男性肌内和周围的胱氨酸积累而浪费。肾同种异体移植已在10岁时进行。Schnaper等（1992年）描述了一名患者，需要在30个月大时进行肾移植。详尽的评估未发现除胱氨酸病以外的进行性肾衰竭的病因。此外，该患者的遗传病灶与其他囊虫病患者的遗传病同等。她的成纤维细胞与另一名婴儿肾病性胱氨酸病患者的成纤维细胞融合未能显示出互补性。

胱氨酸的长期不良影响，特别是在患有长期存活肾移植的结果观察到，包括胰腺内分泌和外分泌功能不全（Fivush等人（1987，1988）），并且，正如前面提到的，复发性角膜糜烂，中枢神经系统受累，以及严重的肌病。Sonies等（1990）研究人员对43例3至31岁的胱氨酸症患者的口腔运动功能进行了研究，其中24例接受了肾脏移植。大约一半的病人是慢食者。口腔运动功能障碍随年龄增长而增加。言语，舌头和嘴唇的力量受到影响。9例患者中有7例年龄在21至31岁之间，在吞咽的所有三个阶段均异常。在对婴儿肾病性胱氨酸病的14个家庭的智力研究中，Williams等人（1994）研究发现，15名胱氨酸病患儿的智商平均低于同胞和父母的智商。即使胱氨酸病患儿的平均智商（94.4 +/- 10）在平均范围之内，也有证据表明，相对于基于亲戚智商的预期智商，他们的全球智力缺陷较轻。

一些人评论说，胱氨酸病患者的皮肤和头发色素沉着比未受影响的同胞要轻得多。据推测，黑色素体中的色素形成可能受到损害，而黑色素体是溶酶体的黑素细胞对应物（Gahl，1997）。尽管汗液中电解质的浓度是正常的，但大多数患有肾病性胱氨酸病的儿童无法产生正常的汗液量（Gahl等，1984）。这种缺陷会导致不耐热和避免，小儿潮红，体温过高和呕吐。

盖尔等（2000年）根据角膜裂隙灯照片库中增加的晶体密度，采用评分系统来评估170例肾病性胱氨酸病患者的晶体蓄积程度。在评估时，没有患者接受局部胱氨酸消耗治疗。在这项自然史研究中，生命第一年的婴儿没有或仅有很少的角膜晶体，即角膜胱氨酸晶体分数（CCCS）为0.0至0.25。但是，CCCS随年龄呈线性增加，因此每个患者在16个月大时都有可见的晶体，并在青春期早期稳定在约3.00。对代表性患者的纵向研究支持了横断面结果。对于涉及CTNS基因的57 kb常见缺失纯合的个体，与不携带大缺失的个体表现出相同的角膜晶体积聚过程。眼或非肾病性胱氨酸病患者219750）的CCCS通常是同一年龄的肾病性胱氨酸病患者预期的CCCS的一半。每天给予0.55％半胱胺滴眼液，每天10至12个月，在8至41个月内溶解10例肾病性胱氨酸病的代表性患者，每天给予6至12次，溶解角膜胱氨酸晶体。

Tsilou等（2006年）研究了与婴幼儿肾病性胱氨酸病相关的后段表现，并回顾性确定了慢性口服半胱胺治疗对这些异常发生频率的影响。视网膜色素上皮运动引起的色素变化最早见于婴儿期，是最常见的后段表现。在老年患者中观察到中度至重度视野狭窄，以及杆状和圆锥介导的视网膜电图反应的中度至重度降低。视网膜病变的发生频率与未接受口服半胱胺治疗的时间直接相关，而与接受口服半胱胺治疗的时间成反比。因此，早期开始口服半胱胺治疗可以减少胱氨酸症患者的后段并发症发生率和明显的视力障碍。

Reiss等（1988年）描述了一名20岁妇女的成功妊娠，该妇女根据角膜晶体和肾小管Fanconi综合征在6岁时就诊断出了胱氨酸症。8岁时，肾衰竭需要透析，一年后，她从父亲那里接受了同种异体肾移植。由于头盆骨比例失调，轻度先兆子痫和可能的链球菌羊膜炎，进行了剖宫产。胎盘的母体部分显示出胱氨酸晶体的惊人堆积。婴儿发育正常。

在对囊虫病的全面回顾中，Gahl等人（2002）列出了未治疗的肾病性胱氨酸病的年龄相关临床特征，给出了受影响患者的发病年龄和患病率：肾Fanconi综合征，6至12个月，95％；甲状腺功能减退，5至10年，50％；畏光，8至12年，50％; 慢性肾功能衰竭，8至12年，95％；肌病，吞咽困难，12至40，20％；视网膜失明，13至40，10-15％；糖尿病，18至40，5％；男性性腺机能减退，18至40，占70％；肺功能障碍，21至40，100％; 中枢神经钙化，21至40年，15％；和中枢神经系统症状恶化，21至40年，2％。

Trauner等（2007年）发现，与对照组相比，有25名3至8岁的胱氨酸病患儿在视觉空间和视觉运动功能测试中表现较差。两组的视觉感知能力相同。Trauner等（2007年）指出，在老年患者中也观察到了同样的认知缺陷。但是，这项研究中的25名儿童从小就接受了治疗，这表明CTNS基因对脑部发育的影响，而不是脑中半胱氨酸长时间积累的不利影响。

▼ 生化特征
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Steinherz等（1982）发现杂合子可以通过清除白细胞中的35S-胱氨酸二甲基酯来可靠地鉴定。平均半衰期介于正常和胱氨酸之间。60分钟的半胱氨酸/胱氨酸比率也显着降低，介于2个纯合子之间。盖尔等（1984）发现杂合子显示胱氨酸逆向转移到分离的白细胞溶酶体的正常率大约一半。这种基因剂量效应强烈支持以前的结论，即胱氨酸病的基本缺陷是胱氨酸在溶酶体膜上的转移受到损害。Smolin等（1987）发现当在专性杂合子中检查混合白细胞制剂的胱氨酸含量时，会遇到与正常范围重叠的情况。但是，当测试纯的多形核白细胞制剂时，没有杂合子值在正常范围内。

乔纳斯等（1982）证明，胱氨酸从溶酶体的流出取决于质子泵ATPase的功能。这种ATPase依赖的胱氨酸流出似乎在胱氨酸细胞溶酶体中是异常的。正常个体细胞系中的外源性ATP大大增强了溶酶体胱氨酸的外排，但对胱氨酸病个体的溶酶体中的ATP无反应。正常细胞溶酶体中胱氨酸的流出被ATP类似物和质子转运子所抑制。早先已经观察到，不能从正常或胱氨酸病细胞分离的溶酶体中证实胱氨酸的损失。

Pisoni等（1992）发现胱氨酸二甲酯（CDME）对胱氨酸病细胞的负载是致命的，而大多数正常的成纤维细胞可以存活。他们还提出，用正常人基因组DNA或cDNA转染胱氨酸病成纤维细胞可导致所装载细胞的存活。因此，该选择方法应在鉴定编码溶酶体胱氨酸转运蛋白的基因中有用。

▼ 临床管理
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Malekzadeh等（1977）发现肾外功能，如畏光和甲状腺功能低下不能通过肾脏移植得到缓解。胱氨酸沉积物出现在系膜和间质组织中，但没有出现在移植物的肾小管细胞中。作者认为，在移植物中沉积的胱氨酸量与排斥反应之间的关系表明，渗透到移植物中的受体细胞是胱氨酸沉积的来源。

Kaiser-Kupfer等（1987年）用半胱胺滴眼液治疗了2名患儿。在每一只中，一只眼睛被治疗，另一只眼睛用作对照。在进入研究后的4到5个月内，经过处理的眼睛中的角膜晶体数量显着减少。两个孩子都在2岁之前开始接受治疗。盖尔等（1987年）用口服半胱胺治疗98例儿童长达73个月。白细胞中胱氨酸的平均耗竭率为82％。历史对照组儿童接受抗坏血酸或安慰剂治疗。在治疗组中观察到较低的血清肌酐水平，较高的肌酐清除率水平和改善的生长。

Markello等（1993年）报道了1960年至1992年之间在国立卫生研究院治疗76例胱氨酸症患儿的经验。由于半胱胺从白细胞中耗尽了胱氨酸并开始治疗，因此认为对17例患儿使用半胱胺治疗就足够了。 2岁以下；治疗平均持续7.1年。据认为，对32例依从性差或2岁后开始治疗的儿童进行了部分治疗。治疗平均持续4.5年。在采用这种治疗方式之前的那个时代，有27名儿童未接受半胱胺疗法。Markello等（1993）得出的结论是，早期和充分接受半胱胺治疗的胱氨酸病患儿的肾功能在其生命的前5年中增加，然后以正常速度下降。依从性较差的患者和年龄较大的患者治疗效果较差。

盖尔等（2002年）指出，许多胱氨酸病患者无需肾移植就可以存活到生命的第三十年。如果能够在症状出现之前确定诊断并开始半胱胺治疗，则肾小球功能的预后特别好，但肾小管功能障碍仍会在早期发展。半胱胺治疗已被证明可以消除胱氨酸症患者的左甲状腺素替代治疗（Kimonis等，1995）。），表明它对至少一种非肾脏器官（甲状腺）有有益的作用。这表明半胱胺应有助于预防胱氨酸病患者的移植后并发症。溶酶体半胱氨酸消耗的机制包括半胱胺通过特定的转运蛋白进入溶酶体区室，与胱氨酸反应形成半胱胺和半胱氨酸的混合二硫化物，该化合物通过完整的赖氨酸转运蛋白从溶酶体中排出，还原为半胱氨酸和谷胱甘肽在细胞质中半胱氨酸。该过程允许半胱胺在溶酶体和细胞质之间循环，每个循环去除每摩尔半胱胺1摩尔半胱氨酸。

刘等（2012）确定PQLC2（614760）为溶酶体赖氨酸/精氨酸转运蛋白，可将半胱氨酸-半胱胺的混合二硫从胱氨酸病中的溶酶体中转运出来。

▼ 人口遗传学
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胱氨酸病的发生率估计在100,000分之一至200,000分之一之间。在法国，布列塔尼的估计发病率要高得多（26,000分之一），高于该国其他地区（320,000分之一）（Bois等，1976）。

在对加拿大儿科肾脏病中心的调查中，Gahl等人（1988年）发现，在51名婴儿型胱氨酸病患者中，有32名来自魁北克，其中绝大部分是加拿大法裔。De Braekeleer（1991）在法裔加拿大人中报道的高基因频率（39分之一）与胱氨酸病基因的创始人效应相一致，这是由于魁北克的创始人群中存在少数携带者，被描述为同一人群中的其他疾病。McGowan-Jordan等人通过在加拿大法属胱氨酸病队列中的连锁研究（1999年）在研究的染色体中大约一半（40个中的21个）中发现了一种基本单倍型。突变分析除了鉴定出2个新突变外，还意外地发现了一个突变（trp138至ter；606272.0003），该突变先前在这21条加拿大法属染色体的爱尔兰（而非法国）胱氨酸病家族中发现。对具有此突变的2个爱尔兰家庭进行的单倍型分析支持了以下假设：凯尔特人的染色体代表了加拿大加拿大的胱氨酸病染色体的大部分。该分析强调了该人群的遗传异质性，反映了包括爱尔兰人在内的非加勒姆来源经常无法识别的贡献。

盖尔等（2002）指出，在胱氨酸病中最常见的CTNS突变是57,257-bp的缺失（606272.0005），在约50％的北欧血统患者中以纯合子状态存在。删除是一个古老的创始人突变。

梅森等（2003年）分析了42例意大利肾病性胱氨酸病患者的CTNS基因，发现该人群的突变谱不同于先前报道的北欧人群：57 kb的缺失率较低（17％），而剪接突变代表检测到的突变的30％。

▼ 诊断
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产前诊断

Schneider等（1974）表明，在培养的羊水细胞中，非蛋白胱氨酸含量的增加可诊断出18周龄胎儿的胱氨酸病。史密斯等（1987年）报道了通过研究绒毛膜绒毛直接测定胱氨酸，诊断出9周大胎儿的胱氨酸病。帕特里克（Patrick）等人（1987）通过完整的活检绒毛标本对（35S）标记的胱氨酸的摄取和保留进行了研究，成功地在孕早期诊断了胱氨酸病。

▼ 测绘
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两组为这项工作做出了同等贡献的组织，并称自己为Cystinosis合作研究组（McDowell等，1995），通过与微卫星标记的连接将胱氨酸病基因定位到17号染色​​体的短臂上。研究了来自北欧，巴基斯坦和印度的23个胱氨酸病家族。这些家庭包括29名受影响的男性和14名受影响的女性。在6个家庭中，父母是近亲的。该表型是少年型胱氨酸病（219900）在2个受影响的同胞中，直到青春期都具有明显的肾功能。为了进一步确定17p的胱氨酸病区域，通过血统检查了4个堂兄婚姻中的受影响后代的纯合性。所有这些患者的D17S1583和D17S1584是纯合子，后者更靠近着丝粒。少年型的胱氨酸病的另一个家庭也与17p标记物的连锁相一致（McDowell，1995）。CTNS基因的特定位置被认为是7p13。没有对患有成人胱氨酸病的家庭进行检查。

Jean等（1996年）在婴儿肾病性胱氨酸病的18个家庭中进行了连锁分析。由于这些中有17个是单纯形家族，因此它们包括杂合子载体的表型，该表型先前由连锁分析中的白细胞胱氨酸含量确定。他们能够确定胱氨酸病基因定位于17p。至关重要的重组事件使他们能够找到胱氨酸病基因的间隔，达到1 cM的遗传距离。没有发现遗传异质性的证据。

为了进一步完善胱氨酸病基因的遗传间隔，Town等人（1998年）从囊虫病家族的一个新的微卫星定位到17p感兴趣的区域键入DNA。在70位无关患者中，有23位未检测到D17S829的扩增产物。另外，发现最初被认为对该标记纯合的14名患者缺少1个亲本等位基因，表明他们携带了该基因座的杂合缺失。5个重组家族的单倍型分析证实了D17S829的Genethon图位置是D17S1798的着丝粒，而D17S1828的是端粒。这两个微卫星之间的遗传距离为3.1 cM，其中包括先前通过连锁分析确定的胱氨酸病区域。

通过对5个家庭的研究，Steinherz等人（1981年）得出结论，与HLA的联系不太可能；所有lod得分均为阴性（在theta 0.01时为-2.04）。但是，发现与HLA-B7呈正相关，与HLA-A9呈负相关。单倍型A3B7和A1B7显着增加。根据Steinherz等人的研究，孟德尔疾病的HLA关联没有联系是一种以前没有注意到的现象（1981）。他们评论说这种疾病似乎在男性中增加了。

▼ 分子遗传学
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Town等（1998）发现标记位点D17S829在肾病性胱氨酸病的70例患者中有23例被纯合删除，他们将一个新的基因CTNS（606272）定位到缺失区间。

Shotelersuk等（1998年）对108位美国肾病性胱氨酸病患者进行了突变分析，发现48位（44％）的欧洲人65 kb缺失（606272.0005）是纯合子，2位具有较小的主要缺失，11位是纯合子，3位是纯合子。 753G-A（W138X; 606272.0003）的杂合子），还有24个还有其他21个突变。在20名患者（19％）中，未发现突变。在具有65kb缺失的82个等位基因中，38个来自德国，28个来自不列颠群岛，4个来自冰岛。这项研究中鉴定出的18个新突变包括首次报道的错义突变，2个读框内缺失以及非裔，墨西哥和印度血统患者的突变。CTNS突变遍布前导序列，跨膜和非跨膜区域。根据胱氨酸病的临床严重程度评分，纯合子缺失65 kb和W138X具有中等疾病，而跨膜结构域之前涉及第一个氨基酸的突变与轻度疾病有关。通过Northern blot分析，

结构预测表明胱氨酸是一种新型的整体溶酶体膜蛋白。Attard等（1999）检查了突变对这种胱氨酸酶模型的预测作用。他们筛选了婴幼儿肾病性胱氨酸病，迟发性胱氨酸病的患者以及表型不符合经典定义的患者。他们在CTNS基因中鉴定出23种不同的突变，其中14种是新颖的。在25例婴幼儿肾病性胱氨酸病患者中，有12例具有2个严重的截短突变，与功能蛋白的丢失一致，还有13例具有错义或框内缺失，这将导致跨膜结构域破坏和蛋白功能丧失。在2位晚期发病的患者中发现了突变（例如参见606272.0008）影响了胱氨酸酶的功能上不重要的区域，这说明患者的表型较轻。对于3例患者，胱氨酸病的发病年龄在7岁以下，但病程比婴儿肾病轻。这表明在这些个体中鉴定的错义突变（参见例如606272.0007）允许产生功能性蛋白，并且还可能指示胱氨酸蛋白酶的功能上不重要的区域。

Forestier等（1999年）的特征是在受影响的个体中CTNS基因有2个缺失断点：大约65 kb的一个，在几乎三分之一的胱氨酸病个体中以纯合子状态存在，而一个较小的9.5至16 kb，由携带者携带。一个单身家庭。Forestier等（1999）证明，虽然两个缺失都发生在重复序列的区域中，但是它们是非同源重组的结果。这种类型的机制表明，大约65 kb的缺失不是复发突变，结果证实在所有患者中它都是相同的。单倍型分析表明，这种大的缺失是由于白人个体中的奠基者效应所致，并且可能是在第一个千年中期出现的。Forestier等（1999年）还描述了一种基于PCR的快速检测方法，可以准确检测纯合和杂合缺失。他们使用该测定法表明，在欧洲来源的​​胱氨酸病患者中，有76％的纯合子或杂合子存在65kb的缺失。

Touchman等（2000）对围绕CTNS基因的200 kb进行了测序，发现常见的胱氨酸病缺失（606272.0005）约为57 kb，而不是65 kb。

Kalatzis等在患有非典型肾病性胱氨酸病的患者中，出现Fanconi综合征（134600）和终末期肾脏疾病，但令人惊讶的是甚至在生命后期也没有肾外症状（2002年）检测到CTNS基因的错义突变（G110V；606272.0017）。