Friedreich共济失调

Friedreich共济失调是一种常染色体隐性神经退行性疾病，其特征在于进行性步态和肢体共济失调，伴有肢体肌肉无力，下肢反射消失，伸肌足底反应，构音障碍以及振动感和本体感觉降低。发病通常在青春期结束前的第一个或第二个十年。它是常染色体隐性共济失调的最​​常见形式之一，约有50,000人发生。其他可变特征包括视觉缺陷，脊柱侧弯，腔静脉和心肌病（Delatycki等，2000年综述）。

Phenotype-Gene Relationships

Pandolfo（2008）概述了Friedreich共济失调，包括发病机制，突变机制和基因型/表型相关性。

弗里德里希共济失调的遗传异质性

Friedreich共济失调的另一个基因座已被定位到染色体9p（FRDA2; 601992）。

一种形式的Friedreich共济失调（FRDA）是由9q21号染色体上的共济蛋白（FXN; 606829）编码基因的纯合或复合杂合突变引起的。最常见的分子异常是FXN基因内含子1中的GAA三核苷酸重复扩增：正常个体具有5至30个GAA重复扩增，而受影响的个体具有70至1,000多个GAA三联体（Al-Mahdawi等人，2006年））。

▼ 临床特征
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在FRDA中，涉及脊髓小脑束，背柱，锥体束以及较小范围的小脑和延髓。该疾病通常在青春期之前表现出来，通常以肢体运动，构音障碍，眼球震颤，腱反射减弱或缺失，巴宾斯基征，位置和振动感受损，脊柱侧弯，大肠比喻和锤头不协调为特征。膝关节和踝关节抽搐的三联症，进行性小脑功能障碍的迹象和青春期前发作通常被认为足以诊断。McLeod（1971）发现运动和感觉神经传导异常。

心脏表现

在某些情况下，心脏表现很明显（Boyer等，1962）。Hewer（1968）发现，弗里德赖希共济失调的82例致命病例中有一半死于心力衰竭，近四分之三有生命功能障碍的证据。23％的人患有糖尿病，其中4％最终发展为糖尿病性酮症。一个案例有一个受影响的父母。死亡年龄从前十年（3例）到第八年（1例）不等，平均为36.6岁。在腓特烈共济失调的病例中已经描述了肌肉主动脉瓣狭窄（Elias，1972；Boehm等，1970）。Ackroyd等（1984）回顾了12例6至16岁FA患儿的心脏发现。在10中，发现了心电图异常。所有患者均具有对称，同心，肥厚型心肌病形式的超声心动图异常。

Casazza和Morpurgo（1996）回顾了Friedreich共济失调的一系列患者的15年经验，以确定低运动型心肌病的患病率，并确定哪些患者中有或没有最初左室肥厚的患者最有可能发展为低运动性膨胀形式。他们得出结论，从肥厚型向运动过度扩张型过渡并不罕见。Q波的存在确定了壁运动异常患者的一个亚组，这些患者易于发展为低运动性扩张的左心室。这些患者预后较差。

视觉系统表现

Fortuna等（2009年）这项研究详细研究了26名15至45岁的FRDA意大利患者的视觉系统通路可能参与其中。21例患者完全无症状，但视野检查显示3种不同类型的视野缺损中的一种：严重视野缺损，敏感性普遍和同心降低，敏感性轻度降低，同心上或下弓状缺损，非常严重情绪低落，只有孤立的小中央下区，敏感性降低。光学相干断层扫描显示所有患者的视网膜神经纤维层（RNFL）厚度减少，轴突数量减少，大约一半的患者具有异常的视觉诱发电位。26例患者中有2例分别在25岁和29岁时出现双侧中心视力突然丧失，535000）。另外两名患者具有严重的眼科特征，与那些具有LHON样视力丧失的患者相近，表现为RNFL厚度持续降低，双侧中央视野受累以及视力降低。总体而言，研究结果表明，FRDA中可能发生视野受累，这是由涉及视神经和视辐射的缓慢进行的退化过程引起的。Fortuna等（2009年）得出结论，在FRDA的后期可能会出现与视力差相关的中心视力丧失，尤其是复合杂合子患者。

迟发表格

De Michele等（1994年）发现114例具有典型FA的患者中19例的发病年龄大于20，FA的定义为常染色体隐性或偶发性发作，四肢和步态进行性不懈共济失调，以及膝盖和踝关节抽搐。所描述的每位患者均具有以下至少一种体征：构音障碍，足底伸肌反应和肥厚型心肌病的超声心动图证据。对来自研究的17个受影响家庭中的8个家庭的16位患者和25位健康成员进行了连锁分析。没有发现与扩展的MLS1-MS-GS4单倍型重组（在theta = 0.0时，最大lod得分为5.17）。这表明晚发性FA可能是经典FA的等位基因疾病，对于该病，发病年龄的上限为20岁。Geoffroy等（1976）和哈丁（1981）的 25年。De Michele等报道的11名患者（1994）在25岁以后发病。这些患者中有2例在30岁以后开始发作。这些晚期发作患者与更典型的早期发作患者之间的唯一显着差异是，晚期发作组的骨骼畸形发生率较低，并且视觉诱发电位正常，在正常情况下是异常的。在20岁之前出现FA的个体中有69％在晚期发作组中疾病进展较慢。

西班牙的共济失调研究小组（Pujana等，1999）在60例迟发性散发性脊髓小脑共济失调病例中未发现脊髓小脑共济失调（见164400）或DRPLA（125370）型突变（不稳定的CAG重复扩增）。60例中的1例在FRDA基因中进行了纯合GAA重复扩增。在这种情况下，该疾病始于30岁时的眩晕发作，而步态共济失调的发作时间为35，并伴有构音障碍，反射力，腔静脉，运动和感觉传导速度降低等其他体征。磁共振成像（MRI）显示中度小脑皮质萎缩。

Lhatoo等（2001年）报道了一例“很晚发作”的Friedreich共济失调，经基因检测证实，该患者从40岁开始就出现了下肢痉挛史。特征是他没有共济失调（尽管他确实有痉挛性步态），眼球震颤，反射力减退或感觉神经病，并且脑部扫描正常。

腓特烈共济失调伴反射反射（FARR）

Harding（1981）将下肢腱反射的缺乏作为诊断Friedreich共济失调的绝对标准，将早期发作的小脑共济失调与保留的腱反射（EOCA; 212895）分开作为单独的类别。帕劳等（1995）提出了6个同伴关系，其中2个受影响的先证者满足了诊断弗里德赖希共济失调的所有Harding标准，除了保留了下肢的深层腱反射。在这些同胞中的3个中，受影响的同胞因是否存在深腱反射而不一致。他们认为通过ECG或超声心动图检查是否存在心肌病是该诊断类别的必要标准，他们将其描述为具有保留反射的Friedreich共济失调（FARR）。在重组分数θ等于0.00的情况下获得的最高lod得分为3.38，表明FARR是弗里德里希共济失调的等位基因变体。

Coppola等（1999）发现在FRDA基因内GAA纯合的101名患者中，来自8个家庭的11名患有FARR。与90名弗里德里希共济失调共济失调患者相比，这些患者出现的振动感觉下降，胸腔凹陷和左心室肥厚的超声心动图征象的发生率较低。此外，FARR患者的平均发病年龄显着晚于（26.6岁vs 14.2岁），较小等位基因的平均大小明显较小（408 vs 719 GAA三联体）。神经生理学发现与FARR患者的较轻的周围神经病变和较轻的躯体感觉途径损伤相一致。

Marzouki等（2001年）描述了3个突尼斯家庭，其小脑共济失调较早，伴有腱反射保留，其中通过连锁分析排除了Friedreich共济失调，维生素E缺乏共济失调（AVED；277460）和常染色体显性遗传性小脑共济失调。

Chorea

汉娜等（1998）他描述了2例小脑征象不全的全身性舞蹈病患者，这些患者对于弗里德里希共济失调典型的FXN基因内含子1中的三核苷酸重复扩增是纯合的。舞蹈病是腓特烈共济失调的罕见表现，以前一直存在争议。这是首次证实患有FA遗传异常的患者的舞蹈病。一名患者是一名21岁的学生，其中诊断为特发性结构性胸椎侧弯是在10岁时。脊柱侧弯在14岁时通过插入Harrington棒进行手术治疗。在19岁时出现神经系统症状。他注意到他的步态变得异常。他描述了双腿的非自愿性抽搐干扰正常步态并导致偶尔跌倒。他上臂的类似非自愿运动使他无法弹吉他。父亲形容他总体上“抽搐”。神经系统检查显示面部和全身性舞蹈病，但无小脑体征。眼球运动，言语和视盘正常。他是弯曲的。遗传分析显示，在FXN基因的2个等位基因中，重复大小分别为500和800个重复。第二例是一名13岁男孩，他在10岁时出现复发性心pal，被发现患有继发于轻度肥厚型心肌病的室性心律不齐。在过去的一年中，他的父母将他形容为抽搐而笨拙，但没有步态障碍的历史。神经系统检查显示轻度全身性舞蹈病，尤其是头部，颈部和肩膀。眼动，言语，和光盘正常。尽管他总体上比较笨拙，但没有明确的小脑体征。遗传分析证实，他是FA内含子1扩增的纯合子，两个等位基因的大小均为4.5 kb，对应于约1,000个重复的重复大小。

▼ 诊断
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Ulku等人在20个儿童时期（症状发作的平均年龄为6.1岁）（1988）证明异常感觉神经传导速度在确认诊断中的有用性。运动神经传导速度通常正常或显示轻度降低。

为了研究明显的特发性散发性小脑共济失调的遗传背景，Schols等人（2000）测试了导致1型，2型（SCA2; 183090），3型（SCA3; 109150），6型（SCA6; 183086），7型（SCA7; 164500），8型（SCA8; 608768）的小脑共济失调的CAG / CTG三核苷酸重复序列和12（SCA12; 604326），并在124例患者中使用共济蛋白基因的GAA重复序列，其中20例临床诊断为多系统萎缩。家族史阳性，非典型弗里德赖希表型或症状性（继发性）共济失调的患者被排除在外。遗传分析发现10例发病年龄在13至36岁之间的患者中最常见的Friedreich突变。SCA6突变存在于9位年龄在47至68岁之间的患者。3例患者中，与SCA8相关的CTG重复序列增加。一名患者的SCA2可归因于父系遗传的中间等位基因的从头突变。斯科尔斯等（2000年）没有在这组特发性散发性共济失调患者中发现SCA1，SCA3，SCA7或SCA12突变。在多系统萎缩亚组中未检测到三核苷酸重复扩增。这项研究揭示了19％的特发性共济失调患者的遗传基础。SCA6是迟发性小脑共济失调中最常见的突变。作者得出的结论是，即使在弗里德赖希共济失调的表型是非典型的，所有40岁之前发作的散发性共济失调患者都应研究共济蛋白三核苷酸的扩增。

产前诊断

Wallis等人 使用匿名DNA标记MCT112（D9S15），该标记显示与FRDA紧密连接（在theta = 0.0时，lod得分= 36.1）（1989）在一个有1个患病儿童的家庭中实现了产前诊断。胎儿受到影响。Monros等（1995年）描述了使用新的侧翼标记的经验，他们声称这种标记将产前诊断的置信度提高了近100％。

▼ 临床管理
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彼得森等（1988）观察到口服金刚烷胺盐酸盐的情况有所改善。

Rustin等（1999年）评估了艾地苯醌（一种自由基清除剂）对3名Friedreich共济失调患者的作用。他们进行这项研究的理由是基于这样的事实，即共济蛋白基因参与线粒体铁含量的调节。Rustin等（1999年）使用体外系统阐明铁引起的损伤的机制，并测试各种物质的保护作用。体外数据表明，铁螯合剂和可能减少铁含量的抗氧化剂对弗雷德里希共济失调患者都有潜在的危害。相反，患者的初步发现提示艾地苯醌可以保护心肌免受铁引起的伤害。

卡洛尔等（1980）提到了英格兰的弗里德里希（Friedreich）共济失调协会，这是患者及其家人和朋友的自愿组织。

林奇等（2002年）审查了弗里德赖希共济失调的遗传基础，诊断考虑，治疗方法和基因检测的有用性。

Jauslin等（2002年）开发了一种细胞分析系统，该系统可以根据对谷胱甘肽从头合成的药理学抑制作用的敏感性来区分FRDA患者的成纤维细胞和未受影响的供体。补充硒有效地改善了FRDA成纤维细胞的生存能力，表明基础硒浓度可能不足以使某些解毒酶（如谷胱甘肽过氧化物酶（GPX；见138320））的活性充分增加。线粒体定位抗氧化剂艾地苯醌可改善FRDA患者的心肌病，以及其他亲脂性抗氧化剂可保护FRDA细胞免于细胞死亡。Jauslin等（2002年） 提示小分子GPX模拟物有潜力用于治疗Friedreich共济失调，大概还可以治疗其他线粒体受损的神经退行性疾病。

Fahey等（2007年）发现25英尺步行测试速度是对步态活动监测加速度计测量的反映FRDA患者日常活动的下肢活动的准确度量。

在概念验证研究中，Boesch等人（2007年）发现，用重组促红细胞生成素治疗11例FRDA患者8周后，与基线水平相比，7例患者淋巴细胞中的共济蛋白水平平均增加了27％。尽管没有明显的临床神经系统改善，但所有患者的氧化应激标志物均降低。

▼ 遗传
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Friedreich共济失调是一种常染色体隐性遗传性疾病（Andermann等，1976；Montermini等，1997）。

▼ 测绘
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张伯伦等（1988年）通过与匿名DNA标记和干扰素-β基因探针（IFNB；147640）的遗传连锁，将负责Friedreich共济失调的基因突变分配给9p22-cen 。通过多点链接分析，已将名为MCT112（D9S15）的匿名探针分配给9q近端。IFNB对应于9p21。使用IFNB时，雄性重组分数为0.10时，最高lod得分为2.98。针对合并性别计算出的FRDA和MCT112之间的最高lod得分为6.41（重组比率为0.0（0至5％置信区间））。在FRDA和探针之间未观察到重组体。

在对33个家庭的研究中，Fujita等人（1989）显示与D9S15的紧密联系，后者对应到9q（HGM9）；在θ= 0.02时最大lod = 6.82。还发现与D9S5紧密连接。在theta = 0.00时最大lod分数= 5.77。藤田等（1989）发现较少与IFNB的紧密联系。济慈等（1989年）证实，阿卡迪亚血统的疾病是由同一基因座的基因决定的，因为阿卡迪亚形式显示出与相同的DNA标记D9S15连锁，这在其他研究中已经发现（最大lod = 5.06 at θ= 0.0）。

藤田等（1989年）得出结论，FRDA基因座位于9号染色体长臂的近端部分，而不是短臂。他们显示出与2个DNA标记的紧密联系：D9S15在FRDA = 0.00时最大lod = 11.36；D9S5的β = 0.00时最大lod = 6.27。通过原位杂交将D9S5定位到9q12-q13。他们建议该簇位于异色区域（即9q13-q21）的远端。链接信息由Hanauer等人扩展（1990）。

通过原位杂交，Raimondi等（1990年）也将D9S5基因座（已发现与Friedreich共济失调关系非常紧密）分配给9q12-q13。在意大利的研究中，Pandolfo等人（1990）获得的结果，当与其他报道相结合，表明FRDA基因座和标记D9S5和D9S15紧密联系。通过脉冲场凝胶电泳，通过D9S5和D9S15的紧密物理连接来支持连接数据。

沃利斯等（1990）确定了染色体9标记MCT112内的一个高变微卫星序列，该序列与FRDA紧密相连。AC重复系统检测到7个等位基因，大小范围从195至209个碱基对，大大增加了基因座的信息量。在θ= 0.00的重组分数下，FRDA与MCT112的最大lod得分为66.91。Weber和May（1989）以及Litt和Luty（1989）描述了这种类型的高变AC重复。

Shaw等人在原位杂交研究中使用标记D9S15（1990）将FRDA基因定位于9q13-q21.1。威尔克斯等（1991年）基于其与匿名DNA标记MCT112和DR47的紧密联系，在1.7兆碱基间隔中确定了11个最可能包含Friedreich共济失调基因座的CpG岛。这些区域中的每一个都被认为是这种疾病中突变基因的潜在候选序列，因为无法从重组事件中获得疾病基因相对于标记的精确定位。通过分析3个YAC克隆（包括MCT112 / DR47簇）以700 kb的间隔确定了4个CpG岛。

在来自路易斯安那西南部的11个阿卡迪亚家庭中，Sirugo等人（1992年）发现了强大的创始人效应的证据：标记D9S5和D9S15之间跨越230 kb的特定扩展单倍型出现在70％的孤立FA染色体上，而正常染色体仅出现一次（6％）。在一项对突尼斯血统的3个大型FA家族的连锁研究中，Belal等人（1992）确定了未受影响的个体的减数分裂重组，其排除了150kb的片段，包括D9S15，作为FRDA基因座的可能位置。Rodius等（1994）构建了一个YAC重叠群，将800 kb着丝粒延伸至紧密相连的D9S5，并从该区域分离出5个新的微卫星标记。他们利用血统纯合性并与分离群体中的创始单倍型相关联，他们确定了留尼汪岛患者单倍型的已知相重组和可能的历史重组，这两种标记都将5个标记中的3个置于FRDA附近。这些是在着丝粒侧首先鉴定的接近的FRDA侧翼标记。其他2个标记允许Rodius等人使用（1994）缩小以前确定的远端重组的断点。两者合计，结果将FRDA基因座置于450 kb的间隔内，足够小以直接搜索候选基因。

作图研究表明，FRDA基因座与D9S5和D9S15之间的紧密联系，后者仅相距250 kb。由张伯伦等人证明的重组体（1993年），以及具有创始效应的人群中FRDA连锁单倍型的分析（Sirugo等人，1992年），表明该疾病基因位于D9S15-D9S5区间的D9S5侧。但是，无法确定2个标记相对于着丝粒以及彼此的方向（D9S15在theta = 0.01时，最高lod得分为96.69，对于D9S5在theta = 0.01时，最高lod得分为98.22。）Fujita等（1991）描述了在D9S5基因座周围的进化保守序列，可能对应于FRDA的候选基因。

异质性

温特等（1981）发现受影响的同胞父母之间的表兄弟结婚约是预期的两倍。这表明它们的遗传异质性。张伯伦等人寻求遗传异质性（1989年）用9号染色体标记MCT112标记了80个家庭的成员，该标记以前被证明与疾病所在地密切相关。没有发现异质性的证据。组合的总lod得分为25.09，重组分数为0.00。

Kostrzewa等（1997）发现了弗里德赖希共济失调的第二个证据。见601992。

排除研究

与一种形式的显性共济失调（SCA1; 164400）不同，腓特烈共济失调不显示与HLA和其他6号染色体标记的连锁。张伯伦等（1987年）排除了19号染色体作为这种疾病异常的部位。济慈等（1987年）研究了3个患者群体中FA与36个多态性血型和蛋白质标记之间的联系：来自路易斯安那州近交自科学院的16个家庭，来自魁北克的21个法裔加拿大家庭和9个看似无关的英国家庭。在人群中未发现连锁异质性的证据。阴性lod得分从超过20％的基因组中排除了FA基因座。

▼ 分子遗传学
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Delatycki等（1999）指出2％的Friedreich共济失调病例归因于FXN基因的点突变（606829），其他98％归因于FXN基因内含子1中的GAA三核苷酸重复序列的扩增（606829.0001）。他们指出，迄今为止已描述了17种突变。同样，Lodi等（1999年）引用的数据表明，在FXN基因的第一个内含子中，GAA三联体扩增是Friedreich共济失调的原因，占97％的患者。

遗传异质性

Bouhlal等（2008）报道了一个不寻常的，高度血缘的突尼斯家庭，其中11个个体由于3个不同的基因缺陷而导致常染色体隐性共济失调。维生素E水平也较低的7例患者均为TTPA基因常见的744delA突变纯合子（600415.0001），与AVED的诊断一致（277460）。两名维生素E水平正常的患者是FXN基因突变的纯合子（606829.0001），与FRDA的诊断一致。最终2名维生素E水平正常的患者携带了SACS基因突变（604490），与ARSACS的诊断结果一致（270550）。尽管2名SACS突变患者患有膝关节反射亢进，但临床表型相对均一。一个无症状的家族成员是TTPA和FXN突变的复合杂合子。Bouhlal等（2008）强调了在近亲家庭遗传咨询的困难。

▼ 基因型/表型的相关性
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Filla等（1996）研究了Friedreich共济失调的三核苷酸（GAA）重复长度与临床特征之间的关系。FA等位基因的长度范围为201至1,186个重复单元。正常等位基因的大小与FA中发现的等位基因的大小没有重叠。较大和较小等位基因的长度都与疾病发作的年龄成反比。Filla等（1996）报道，在糖尿病的FA患者和患有心肌病的患者中，平均等位基因长度显着更高。他们指出，减数分裂不稳定，中位变异为150次重复。Isnard等（1997）研究了Friedreich共济失调左室肥大的严重程度与GAA重复次数之间的相关性。使用M型超声心动图对44例患者的左心室壁厚进行了测量，并与较小等位基因上的GAA扩展大小相关（重复267至1200次）。发现了显着的相关性（r = 0.51，p小于0.001），突显了共济蛋白在调节心脏肥大中的重要作用。

在对187例常染色体隐性共济失调患者的研究中，Durr等人（1996）他们发现140位年龄在2到51岁之间的人对GAA扩增是纯合的，GAA扩增有120到1,700个三核苷酸重复。尽管是纯合子，但约有四分之一的患者有非典型的弗雷德里希共济失调。他们在陈述时年龄较大，并有完整的腱反射。较大的GAA扩展与发病年龄越早，运动越短越短相关。GAA扩增的大小（尤其是每对等位基因中较小的一个）与心肌病的发生频率和上肢反射消失有关。在遗传过程中，GAA重复序列不稳定。因此，弗里德赖希共济失调的临床范围比以前公认的要广，GAA扩展的直接分子检测对诊断，预后和遗传咨询很有用。

Pianese等（1997）提出的数据表明（1）FRDA GAA重复在减数分裂过程中非常不稳定；（2）收缩超过扩展；（3）亲本来源和序列长度都是FRDA扩展等位基因变异的重要因素；（4）收缩或扩张的趋势似乎与特定的单倍型无关。因此，他们得出结论，FRDA基因变异性似乎与其他三联体疾病不同。

Bidichandani等（1997）发现一个非典型的FRDA表型与白种人家庭疾病进展的速度明显减慢有关。它是由G130V错义突变（606829.0005）的复合杂合性和FXN基因的GAA扩展引起的。错义突变G130V是在FXN基因中鉴定出的第二个突变，并且是第一个与变异FRDA表型相关的突变。该和其他报道的错义突变（I154F; 606829.0004）定位在共济蛋白基因C末端的高度保守的序列域内。由于G130V突变不太可能影响相邻STM7基因的前16个外显子编码功能性磷脂酰肌醇磷酸激酶的能力，Bidichandani等（1997）质疑STM7在Friedreich共济失调中的作用。

McCabe等（2002年）报道了2个受影响的同胞的表型变异，这些同胞具有G130V突变和GAA扩展的复合杂合性。第一个同胞，一个34岁的男人，在10岁时首次出现腿部僵硬和轻度步态共济失调，后来出现了明显的四肢痉挛。他的妹妹在15岁时发病，伴有进行性共济失调和四肢痉挛。

由于Friedreich共济失调是一种常染色体隐性遗传疾病，因此没有表现出在其他动态突变疾病（例如预期）中观察到的典型特征。Monros等（1997）分析了104例FA患者和163例携带者亲属的GAA重复，先前通过连锁分析确定。在所有患者中均检测到GAA扩增，其中大多数（94％）为突变纯合子。他们证明了FA的临床变异性与扩展重复序列的大小有关：疾病的轻度形式（晚期FA和具有保留反射的FA）与较短的扩展相关，尤其是与2个扩展的等位基因中的较小者相关。缺乏心肌病也与较短的等位基因有关。GAA重复的动力学在212对亲子后代中进行了研究。减数分裂的不稳定性表现出性别偏见：父系遗传的等位基因倾向于以线性方式减少，这取决于父本的扩展大小，而母体等位基因的大小则增加或减少。除1例晚期FA患者外，其余患者均为GAA纯合子。例外的个体是杂合的，用于扩增和另一未知突变。除保留反射外，其余所有FA患者中只有1位表现出轴突感觉神经病。然而，其腱反射的保留表明反射弓的生理途径仍然起作用。发现迟发性疾病与无心肌疾病之间存在密切的关系。肌腱反射的保留表明反射弓的生理途径仍然有效。发现迟发性疾病与无心肌疾病之间存在密切的关系。肌腱反射的保留表明反射弓的生理途径仍然有效。发现迟发性疾病与无心肌疾病之间存在密切的关系。

Delatycki等（1999）研究了来自东澳大利亚州的FA患者的FRDA1突变。在所研究的83个人中，有78个人是纯合子，用于扩展GAA重复序列，而其他5个人在一个等位基因中具有一个扩展，在另一个等位基因中具有一个点突变。作者对51名纯合的患者进行了详细的研究，以了解扩大的GAA重复序列。他们确定了两个扩展等位基因中较小者的大小与发病年龄，成轮椅年龄，脊柱侧弯，振动感受损和足部畸形之间存在关联。但是，在较小的等位基因的大小与心肌病，糖尿病，本体感觉丧失或膀胱症状之间没有发现显着相关性。等位基因较大与膀胱症状和足部畸形有关。

▼ 发病机理
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Babcock等（1997年）表征啤酒酵母中的共济蛋白同源物，命名为YFH1，其编码参与铁稳态和呼吸功能的线粒体蛋白。他们认为表征YFH1调节酵母中铁稳态的机制可能有助于确定导致Friedreich共济失调的细胞损伤的病理过程。酵母中YFH1基因的敲除显示出线粒体呼吸的严重缺陷以及与线粒体内铁水平升高相关的mtDNA的丢失（Babcock等，1997 ; Koutnikova等，1997 ; Wilson and Roof，1997）。

卡瓦迪尼等（2000）显示野生型FRDA cDNA可以通过防止线粒体铁的积累和与YFH1丢失相关的氧化损伤来补充YFH1蛋白缺陷型酵母（YFH1-δ）。G130V突变（606829.0005）影响蛋白质的稳定性，并导致低水平的成熟共济蛋白，尽管如此，这足以挽救YFH1-δ酵母。W173G（606829.0007）突变影响蛋白质加工和稳定性，并导致严重的成熟共济蛋白缺乏症。FRDA W173G cDNA在YFH1-δ酵母中的表达导致线粒体铁水平升高，虽然不如在YFH1缺陷型细胞中升高，但高于线粒体DNA和铁硫中心氧化损伤的阈值，从而导致典型的YFH1 -δ表型。卡瓦迪尼等（2000）得出结论，共济蛋白的功能类似于YFH1蛋白，为FRDA是线粒体铁稳态失调的假设提供了额外的实验支持。

Rotig等（1997）建议共济蛋白基因在线粒体铁含量的调节中起作用。他们发现三羧酸循环酶的合成不足，乌头（100880，100850），以及来自2名无关的FRDA患者的心内膜活检样品中的3种线粒体呼吸链复合物。所有这四种酶均共享线粒体呼吸复合物I，II和III的含铁-硫（Fe-S）簇的亚基，这些亚基会因产生氧自由基而被铁超负荷破坏。YFH1基因的破坏导致酵母中多个Fe-S依赖的酶缺陷。FRDA患者和酵母菌中依赖于Fe-S的酶活性不足应与线粒体铁积累有关，尤其是因为Fe-S蛋白对自由基非常敏感。Rotig等（1997） 提示，共济蛋白的突变会引发Friedreich共济失调的乌头酸酶和线粒体Fe-S呼吸酶缺乏，因此应将其视为线粒体疾病。

Koutnikova等（1997）证明了人共济蛋白与HeLa细胞中的线粒体蛋白细胞色素c氧化酶共定位，并得出结论Friedreich共济失调是由核基因组突变引起的线粒体疾病。

威尔逊和屋顶（Wilson and Roof（1997））认为线粒体功能障碍是FRDA病理生理的原因。Gray和Johnson（1997）推测Friedreich共济失调的进展以及肥厚型心肌病，失明，耳聋和糖尿病的发生与线粒体疾病相一致。

为了检验弗里德里希共济失调是线粒体氧化应激疾病的假说，Wong等人（1999年）研究了携带纯合GAA重复扩增的培养成纤维细胞。FRDA成纤维细胞对铁应激非常敏感，并且对过氧化氢的敏感性比对照细胞高得多。铁螯合剂去铁胺挽救了FRDA成纤维细胞，使其免受氧化剂诱导的死亡的影响，但在FDRA成纤维细胞中，线粒体铁的平均含量仅高40％。凋亡抑制剂的治疗可以挽救FDRA，但不能使对照细胞免受氧化应激的影响，星形孢菌素诱导的半胱天冬酶-3（600636）活性在FDRA成纤维细胞中更高，这与半胱天冬酶-3上游的凋亡步骤在FDRA成纤维细胞中被激活的可能性一致。

Lodi等（1999）报道了FRDA患者骨骼肌线粒体呼吸功能受损的体内证据。使用磷磁共振波谱法，他们证明了在所有12名FRDA患者中，肌肉线粒体ATP的最大产生速率均低于正常范围，并且该最大速率与较小等位基因中GAA重复次数之间存在极强的负相关性。这些结果表明，FRDA是一种影响氧化磷酸化的核编码线粒体疾病，并为旨在改善这种情况下线粒体功能的治疗提供了依据。Lodi等（1999年）指出腓特烈共济失调患者的骨骼肌缺陷在临床上并不明显。尚不清楚为什么该疾病表型在神经系统和心脏中如此突出。这些组织中的共济蛋白的表达量最大，并且有望表现出最大的表型，但是如果共济蛋白影响线粒体功能，为什么其他富含线粒体的组织（例如骨骼肌）在临床上没有受到影响？Lodi等人提出的一种解释（1999），是因为弗里德赖希共济失调患者由于他们的疾病不能锻炼到骨骼肌缺陷明显的程度。Esposito等人提供了第二个可能的答案（1999年），他报告说，心肌和骨骼肌对ATP生成缺陷的反应差异很大。他们证明，与心肌相比，骨骼肌可以将抗氧化剂的防御能力提高到更高的水平，从而使后者更容易受到氧化剂的损害。第三个答案是骨骼肌从糖酵解中获取大量能量，而心肌细胞从游离脂肪酸的氧化中获取大部分ATP。线粒体缺陷将优先出现在最依赖呼吸氧化的组织中（Kaplan，1999）。

Tan等（2001年）报告指出，FRDA复合杂合子的淋巴母细胞通过用游离铁，过氧化氢和游离铁加过氧化氢的攻击对氧化应激更敏感，这与病理生理学的Fenton化学机理一致。将FRDA基因转染到FRDA复合杂合细胞中后，FRDA mRNA和蛋白质以接近生理水平的水平产生，并且对铁和过氧化物的敏感性降低到对照水平。FRDA复合杂合细胞具有降低的线粒体膜电位，以及乌头酸酶和ICDH（2种支持线粒体膜电位的酶）的活性较低，是可渗透线粒体铁水平的两倍。铁挑战导致线粒体铁水平升高，线粒体膜电位降低，转染后两者均可解决。

使用差分显示技术，Pianese等（2002） ;证明有丝分裂原活化的蛋白激酶激酶4（MAP2K4的下调601335中共济蛋白过度表达细胞的mRNA）。共济蛋白过表达还减少了c-Jun N端激酶（参见601158）的磷酸化。此外，FRDA成纤维细胞暴露于几种形式的环境胁迫下会导致磷酸化JNK和磷酸化c-Jun上调。半胱天冬酶-9（CASP9; 602234撤除血清后，在FRDA与对照成纤维细胞中观察到）。作者建议在患有FRDA的患者的细胞中存在“过度活跃”的应激信号传导途径，并提出共济蛋白在FRDA发病机理中的作用至少可以通过这种过度活跃性来解释。

弗里德赖希共济失调的特征在于可变的表型，也可能包括肥厚型心肌病和糖尿病。Giacchetti等（2004）报道了mtDNA单倍体对Friedreich共济失调表型的影响。发现属于mtDNA单倍型U的患者出现症状的延迟时间为5年，心肌病的发生率较低。

线粒体铁蛋白（FTMT ; 608847）是一种核编码的铁代蛋白，位于线粒体中。Campanella等（2009）分析了FTMT在HeLa细胞中与过氧化氢（H2O2）和抗霉素A孵育后，以及在无葡萄糖培养基中长期生长后增强线粒体呼吸活性的影响。FTMT降低了活性氧（ROS）的水平，增加了ATP的水平和线粒体Fe-S酶的活性，并对细胞活力产生了积极影响。FRDA患者的成纤维细胞中FTMT的表达阻止了ROS的形成，并部分挽救了因共济蛋白缺乏而引起的线粒体Fe-S酶活性降低。

Coppola等（2009年）在共济蛋白缺乏症的小鼠模型中对心脏和骨骼肌进行了微阵列分析，发现了分子证据表明骨骼肌脂肪形成增加，心脏纤维类型组成发生改变，分别与胰岛素抵抗和心肌病一致。由于已知过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARG; 601487）通路可调节这两个过程，因此作者推测该通路的失调可能在共济蛋白缺乏中起关键作用。他们证明了Pparg共激活因子Pgc1a（PPARGC1A; 604517）和转录因子Srebp1（SREBF1; 184756）的协调失调）在共济蛋白缺乏症的细胞和动物模型中，以及在FRDA患者中具有明显胰岛素抵抗的细胞中。PPAR-γ途径的遗传调节影响体外的共济蛋白水平，支持PPAR-γ作为FRDA中潜在的治疗靶标。

Al-Mahdawi等（2008年）他们发现2名FRDA患者的死后标本与正常对照组相比，大脑和心脏组织中FXN的表达分别下降了正常水平的23％和65％。亚硫酸氢盐序列分析显示，GAA重复区上游的CpG位点始终一致的甲基化过度，而重复区下游的CpG位点处于低甲基化。FRDA脑和心脏中的上游GAA DNA甲基化变化与其在FXN转录抑制中的拟议作用一致。Fxn转基因小鼠的大脑和心脏组织的甲基化特征与人类组织的特征相似，小脑组织在大脑中受影响最大。染色质免疫沉淀分析表明，人FRDA脑组织中的组蛋白被修饰，组蛋白H3K9乙酰化总体降低，尤其是在GAA重复序列的下游，并增加H3K9甲基化。这些发现表明，DNA甲基化和组蛋白变化在受该疾病影响的组织中对FXN转录的抑制作用中起着重要作用，也证明了影响异染色质结构的表观遗传变化的重要性。Al-Mahdawi等（2008）提出组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）抑制剂可通过增加组蛋白的乙酰化从而增加FRDA细胞中的FXN转录来用于治疗。

三核苷酸重复的作用

使用RNase保护试验，Bidichandani等（1998）结果表明，GAA重复序列本身会以长度依赖的方式干扰原核和真核酶的体外转录。当尝试合成富含GAA的转录本时，这种干扰在转录的生理方向上最为明显。这些结果被认为与所观察到的三联体重复长度和疾病发作年龄之间的负相关性相一致。他们使用体外化学探测策略还表明，GAA三重体重复序列具有不寻常的DNA结构，对四氧化os，羟胺和焦碳酸二乙酯的反应性强。这些结果增加了GAA三联体重复扩增可能导致异常而稳定的DNA结构干扰转录的可能性，

坂本等（1999年）描述了一种新的DNA结构，即粘性DNA，其长度为在腓特烈共济失调患者共济蛋白基因的内含子1中发现的（GAA-TTC）n的长度。粘性DNA是通过在中性pH值的负超螺旋质粒中2个嘌呤-嘌呤-嘧啶（RRY）三联体缔合而形成的。超过59个拷贝的GAA-TTC重复序列形成了粘性DNA，并在体内和体外抑制了转录（GAAGGA-TCCTTC）65，也存在于共济蛋白基因的内含子1中，没有形成粘性DNA，抑制转录或与疾病相关。这些结果表明，RRY三联体和/或粘性DNA可能与Friedreich共济失调的病因有关。三核苷酸重复扩增（TRE）会减少基因转录（Ohshima等，1998），可能是因为它迫使DNA采取粘性构象（Sakamoto等，1999）。

为了阐明粘性DNA抑制转录的机制，Sakamoto等人，J.Med.Chem。，2001，44，1937（2001）进行了体外研究，结果表明合成的RNA数量随着（GAA-TTC）n重复数的增加而减少。Sakamoto等人证实了较早的研究（2001年）表明，与从类似大小的线性模板合成的RNA数量相比，从粘性DNA模板合成的RNA数量明显减少。进一步的研究表明，粘性DNA结构而不是线性序列会隔离RNA聚合酶，即使没有转录起始也会导致转录抑制。

FRDA基因座与邻近标记之间的连锁不平衡（LD）提出了两个假说：单个或几个祖先突变导致目前的FRDA相关三核苷酸重复序列出现，或者人群中等位基因等位基因的存储量不断扩大，其生成代表了创始事件（“预突变”）。后一种假设首先被提出用于强直性肌营养不良（160900）（Imbert et al。，1993），可通过发现2类正常等位基因来支持：“小正常”（SN：5-10个重复）和“大正常”（LN：12-60个重复）。DNA聚合酶滑移可能导致第二类过度膨胀，导致其中一些达到不稳定性阈值。偶尔观察到包含不间断运行的超过34个GAA三联体的LN等位基因在一代中经历了超扩增至数百个三联体，并且LD分析表明，相同的单倍型与LN和超扩增等位基因相关（Cossee等，1997；Montermini等人，1997）。

Puccio和Koenig（2000）总结了弗雷德赖希共济失调中共济蛋白的功能及其功能障碍的知识。罗伊和安德鲁斯（Roy and Andrews，2001）综述了铁代谢紊乱，重点是血色素沉着病（235200），弗里德里希共济失调，铜蓝蛋白血症（604290）和其他遗传性疾病的畸变。

Saveliev等（2003）证明在肌强直性营养不良和Friedreich共济失调中发现的相对较短的三联体重复扩增赋予小鼠连接的转基因表达多样化。沉默与启动子可及性的降低相关，并且通过经典的位置效应杂色（PEV）修饰剂异染色质蛋白-1（HP1; 604478）增强。值得注意的是，三联体重复相关杂色不限于经典的异色区域，而与染色体位置无关。因为描述的现象与PEV具有重要的特征，所以Saveliev等人（2003年）提示异染色质介导的沉默的潜在机制可能在整个哺乳动物基因组许多位点的基因调控中起作用，并可能调节基因沉默的程度，从而调节几种三重重复疾病的严重性。

De Biase等人使用小型池式PCR检测来自各种组织的DNA（2007年）发现了扩展的FXN等位基因的年龄依赖性渐进不稳定性。与24岁的患者（30.6％）相比，一名18周大的受影响胎儿表现出较低的不稳定度（4.2％）。总体突变负荷偏向有利于两位患者的收缩。对扩展的等位基因的10位患者或携带者的进一步分析证实了这一发现。De Biase等（2007年）得出的结论是，体细胞不稳定性主要发生在早期胚胎发育后，并在整个生命中持续存在，并可能导致某些晚期发病。

通过对6名FRDA患者的多个组织进行事后检查，De Biase等人（2007年）发现，与其他组织相比，背根神经节在大的GAA重复扩增频率上有显着的年龄依赖性增加（17岁时为0.5％，47岁时为13.9％）。作者得出的结论是，GAA重复序列的体细胞不稳定可能直接导致背根神经节的变性以及Friedreich共济失调其他特征的发病机理和进展。

表观遗传学

FXN基因中的致病性GAA重复扩增通过抑制转录导致FXN的mRNA表达下降。Castaldo等人在67名FRDA患者的外周血细胞中（2008年）使用焦磷酸测序对位于扩展GAA重复序列上游FXN基因内含子1内5个CpG位点的甲基化状态进行了定量分析。与对照组相比，FRDA患者的甲基化增加。发现每个测试的CpG位点都有显着差异，但CpG1和CpG2的差异最大（患者甲基化为84.45％和76.80％，而对照组为19.65％和23.34％）。在CpG1和CpG2处，三线态扩展大小与甲基化之间存在直接相关性。此外，在CpG1和CpG2的甲基化与疾病发作年龄之间观察到显着的负相关。Castaldo等（2008年）得出结论，FXN基因的表观遗传变化可能导致FRDA中的基因沉默或导致其沉默。

Evans-Galea等（2012年）我们评估了85名FRDA患者的FXN基因在FXN基因中GAA扩增前后的DNA甲基化模式，平均年龄为34.4岁。FXN等位基因的扩增与发病年龄成反比，而与严重度得分成正比。与56个对照组相比，FRDA患者的扩张上游甲基化程度显着增加，扩张下游甲基化程度显着降低。在51名患者的孤立队列中获得了相似的结果。两组之间的FXN启动子甲基化没有差异。启动子区域大部分未甲基化。在FRDA患者中，上游和下游的DNA甲基化与某些参数相关。上游DNA甲基化与扩张的大小和严重程度有关，而与发病年龄成反比，表明甲基化和临床结果之间的联系。此外，DNA甲基化与FXN表达负相关。下游DNA甲基化与扩张的大小和严重程度得分呈负相关，与发病年龄呈正相关。这些发现表明，GAA扩展，DNA甲基化，FXN表达和临床结果之间存在联系，这表明FRDA中的表观遗传学分析可以用作预后工具或生物标志物。

▼ 人口遗传学
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弗里德里希共济失调在高加索人群中的发生率约为1 / 50,000，但在撒哈拉以南非洲人中很少见，并且在远东不存在（Koenig，1998）。迪恩等（1988年）发现塞浦路斯的FA频率特别高。

在魁北克省的里莫斯基地区，弗里德里希共济失调的发生率相对较高（Barbeau，1978）。它与痉挛性共济失调有所区别，共济失调尤其发生在该省的Charlevoix-Saguenay地区（参见270550）。在“典型”的法国-加拿大患者（即魁北克省）中，弗里德赖希共济失调显示出路易斯安那州的阿卡迪亚族人群中FA的临床差异，这同样来自法国：在疾病平行发展的最初阶段，后者表现出较缓慢的进行性周围累及（肌肉无力和振动知觉丧失），心肌病的发生率或不存在率较低，从而导致寿命比FA患者常见（Barbeau等，1984）。

从父母血缘的频率，罗密欧等（1983）估计整个意大利的FA发病率在22,000分之一和25,000分之一之间。在意大利南部，这18个近亲结婚中有16个集中在意大利南部，发生率相近（在25,000个中的1个和28,000个中的1个之间）。利昂等（1988年）在意大利西北部的特定地区对这种疾病进行了完全确定。他们发现30年生存率为61％，表明预后比以前报道的要好。女性的表现要好于男性。利昂等（1990）在意大利西北部确定的地区确定了59例病例。患者分布在39个家庭中。患者父母之间的表兄弟结婚比例（3％）低于达伯格公式（8％）的预期。人们认为这一发现与遗传异质性不相容。

在对日本患者的全国性调查中，平山等人（1994）估计所有形式的小脑脊髓变性的患病率为每100,000人中有4.53例；其中2.4％患有腓特烈共济失调。但是，他们对Friedreich共济失调的定义与Harding（1981）提出的定义有所不同，Harding在研究之时已普遍使用。具体而言，他们提到家族性病史（通常存在）对于隐性疾病不常见。此外，他们没有排除保留膝关节抽搐的患者，也没有要求出现巴宾斯基征的患者。

Juvonen等（2002年）通过结合全国临床调查和分子载体检测研究的结果，“解剖”了芬兰腓特烈共济失调的流行病学。在芬兰的总人口中，载波频率仅为500分之一，对应于百万分之一的出生率。在人口稀少的芬兰北部，载波频率高出5倍，而7名芬兰FRDA患者中有4名来自该地区。单倍型分析揭示了所有研究患者的主要普遍危险单倍型。在芬兰人群中，正常变异最高端（28-36 GAA）的​​等位基因完全缺失。北部的FRDA突变相对富集可以追溯到1500年代的内部迁移运动和芬兰北部的定居。这项研究发现，在共济蛋白基因中缺少易于扩增的大型正常等位基因库，被认为是芬兰Friedreich共济失调罕见的一种解释。在亨廷顿病中也观察到了相同的现象，这在芬兰很少见，并且与正常的CAG重复次数少相关。

使用基于接近于共济蛋白基因的7个多态性标记的单倍型数据的连锁不平衡分析，Colombo和Carobene（2000）估计FRDA建立突变事件的年龄至少为682 +/- 203代（95％置信区间） ：564-801世代），与很少或没有否定选择相吻合的约会，并提供了进一步的证据证明在西欧古代的突变（危险等位基因）遗传。假设每代20至30年，这些结果可以追溯到西欧前变种的遗传，至少可以追溯到公元前9,000至14,000年，但也可以追溯到17,000至24,000年前，这是上旧石器时代人口扩张之后的一段时间（Harpending et al。，1998）。但是，估计的年龄实际上可能不是突变事件本身的年龄，而是西欧祖先通过的人口瓶颈的年龄。此外，由于非内在欧洲人群也有内含子扩增的报道，因此FRDA突变背后的基本创始人事件（即，带有LN等位基因的染色体的产生，可能是撒哈拉以南非洲起源的）为了说明在整个欧洲，中东和北非的广泛分布而采取的措施。

在110个无关的葡萄牙和巴西家庭中，由于三核苷酸重复扩增导致脊髓小脑共济失调（2002年）发现64％的隐性遗传病例的FRDA基因有扩增。

安海姆等（2010年）发现，在来自法国阿尔萨斯的102名患者中，FRDA占常染色体隐性小脑共济失调的最​​大比例。在可以确定分子诊断的57例患者中，有36例患有FRDA。作者估计，该地区的FRDA患病率为50,000分之一。

Marino等（2010）发现87例常染色体隐性共济失调的古巴患者中有5例（7.25％）的FXN基因扩展了等位基因。据估计，该疾病的患病率为220万分之一，载波频率为745分之1，这表明该病在岛上很少见。受影响的家庭位于古巴西部。248个对照中GAA重复序列的基因分型显示，最常见的是8个重复序列，范围为5至31。在对照人群中未观察到预突变或扩展的等位基因。Marino等（2010年）得出的结论是，古巴的GAA重复等位基因不稳定的诱因很低。

▼ 演变
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FRDA基因座与邻近标记之间的连锁不平衡（LD）提出了两个假说：单个或几个祖先突变导致目前的FRDA相关三核苷酸重复序列出现，或者人群中等位基因等位基因的存储量不断扩大，其生成代表了创始事件（“预突变”）。后一种假设首先被提出用于强直性肌营养不良（Imbert等，1993）。），可通过发现2类正常等位基因来支持：“小正常”（SN：5-10个重复）和“大正常”（LN：12-60个重复）。DNA聚合酶滑移可能导致第二类过度膨胀，导致其中一些达到不稳定性阈值。偶尔观察到包含不间断运行的超过34个GAA三联体的LN等位基因在一代中经历了超扩增至数百个三联体，并且LD分析表明，相同的单倍型与LN和超扩增等位基因相关（Cossee等，1997；Montermini等人，1997）。

▼ 动物模型
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Cossee等（2000）通过删除Frda基因的外显子4，导致Frda基因产物失活，产生了弗里德赖希共济失调的小鼠模型。纯合子缺失在植入后几天会导致胚胎致死。在胚胎吸收过程中没有观察到铁的积累，这表明细胞死亡可能是由于与铁积累无关的机制所致。作者认为，人体内较温和的表型可能是由于与扩展突变相关的残留共济蛋白表达所致。

通过有条件的基因靶向方法，Puccio等人（2001年）平行产生纹状肌共济蛋白缺陷小鼠系和神经元/心肌共济蛋白缺陷系，它们共同重现了人类Friedreich共济失调的重要进行性病理生理和生化特征：心肌肥大，无骨骼肌受累，大感觉神经元功能障碍，无改变小的感觉和运动神经元，以及呼吸链和乌头酸的复合物I-III的活动不足。这些模型证明了在缺乏共济蛋白的哺乳动物中时间依赖性线粒体内铁蓄积，这是在病理发作后和Fe-S依赖性酶失活后发生的。这些突变小鼠代表了第一个评估人类疾病治疗策略的哺乳动物模型。

Miranda等（2002）生成了具有25-36％的共济蛋白水平的敲入小鼠。尽管此表达水平与轻度受影响的FRDA患者相似，但小鼠并未表现出运动缺陷，铁超负荷或减数分裂/有丝分裂不稳定。

Seznec等（2004年）表明，在缺乏共济蛋白的小鼠中，Fe-S酶缺乏症发生在4周龄之前，即心脏扩张和左心室肥大的同时发展，而线粒体铁的积累则发生在末期。抗氧化剂艾地苯醌将共济蛋白缺乏症动物的心脏病发作，进展和死亡推迟了1周，但并未纠正Fe-S酶缺乏症。作者得出的结论是，共济蛋白是Fe-S簇生物发生的必需成分，尽管不是必需的，并且艾地苯醌在主要Fe-S酶缺陷的下游起作用。

Seznec等（2005）测试了使用MnSOD模拟物（SOD2; 147460）和Cu-Zn SOD（SOD1; 147450）过表达对小鼠FRDA心肌病增强抗氧化防御的潜在作用。没有观察到积极的作用，这表明增加的超氧化物不能单独解释与FRDA相关的心脏病理生理。完全共济蛋白缺乏既不会在神经元组织中引起氧化应激，也不会在神经元和心脏病理的早期阶段改变MnSOD的表达和诱导。IRP1（ACO1; 100880）的胞质 Fe-S簇（ISC）乌头酸酶活性）逐渐减少，而尽管缺乏氧化应激，其载脂蛋白RNA结合形式却增加了，这表明在哺乳动物系统中，线粒体ISC组装机制对于胞质ISC生物发生至关重要。Seznec等（2005年）得出结论，在FRDA中，线粒体铁的积累不会引起氧化应激，而FRDA与氧化损伤无关。

Al-Mahdawi等（2006年）在人类FXN基因的内含子1中分别产生了2株具有190或190 + 90 GAA致病性的FXN YAC转基因小鼠存活株。这些没有小鼠Fxn的小鼠在各种组织（包括脑，心脏和骨骼肌）中的人共济蛋白 mRNA和蛋白表达水平降低，并且氧化蛋白水平升高。从表型上看，转基因小鼠从3个月大时开始就显示出协调缺陷和运动活动的逐渐下降，尽管直到2岁时都没有明显的共济失调。电生理研究提示轻度进行性周围神经病变。组织学显示背根神经节神经元有较大的液泡，心肌细胞有轻度的铁沉积。

克拉克等（2007）发现携带扩大的人类FXN GAA重复序列（190或82个三胞胎）的转基因小鼠表现出组织特异性和年龄依赖性的体细胞不稳定性，特别是在小脑和背根神经节中。GAA（190）等位基因在2个月时表现出一定的不稳定性，并在12个月时显着扩增，比GAA（82）的表现稍大，这表明体细胞不稳定性也是重复长度依赖性的。增殖组织中的重复扩增水平较低，表明DNA复制本身不可能是年龄依赖性扩增的主要原因。

安德森等（2008）表明，异位表达的H2O2清道夫抑制了果蝇FRDA模型中与共济蛋白缺乏症相关的有害表型。相反，用超氧化物清除剂增强没有效果。内源性过氧化氢酶（CAT; 115500）的增强恢复了对活性氧敏感的线粒体乌头酸酶（ACO2; 100850）的活性，并增强了对H2O2暴露的抵抗力，两者均因共济蛋白缺乏而降低。安德森等（2008年）得出的结论是，H2O2是果蝇中共济蛋白缺乏引起的表型的重要病理底物。

Navarro等人使用RNAi系抑制果蝇中的共济蛋白（2010年）发现，共济蛋白的普遍减少导致脂肪酸增加，从而催化脂质过氧化水平的提高，从而增加了细胞内的毒性潜力。胶质细胞中共济蛋白的特定损失触发了类似的表型，可以通过在胶质细胞中积聚脂质液滴来显现。这种表型与寿命缩短，对氧化损伤的敏感性增加，神经退行性作用以及运动能力严重受损有关。症状与脂质过氧化物引起的细胞内毒性增加一致。果蝇载脂蛋白D（107740直向同源物“神经胶质拉扎里洛”在这种共济蛋白模型中具有很强的保护作用，主要是通过控制脂质的过氧化水平。作者得出的结论是，神经胶质细胞和脂质过氧化作用与FRDA样症状的产生有关。

▼ 历史
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脂酰胺脱氢酶（二氢脂酰脱氢酶）的缺乏被认为是Friedreich共济失调的主要缺陷。然而，鲁宾逊等（1981）指出，由于该酶的缺乏，该水平处于健康必不可少的乳酸性酸中毒杂合子中所观察到的水平，并提示弗里德里希患者的低水平是继发现象。Dijkstra等（1983）发现7例典型的弗里德赖希共济失调的肝脏和培养的成纤维细胞丙酮酸羧化酶活性低。在弗里德赖希共济失调患者的培养的成纤维细胞中，线粒体苹果酸酶显着减少（Stumpf等，1982）。强制性杂合子显示线粒体苹果酸酶水平降低（Stumpf等，1983）。作者认为，杂合子中酶活性的水平是对照的20％，而不是预期的50％，这可能是由于四聚体酶中突变体与正常亚基的负性相互作用所致。Gray和Kumar（1985）在6例Friedreich共济失调患者的培养成纤维细胞中未检测到胞质苹果酸酶（ME1; 154250）或线粒体苹果酸酶的异常。Fernandez等（1986）同样没有发现胞质苹果酸酶或线粒体苹果酸酶的异常。