肌肉营养不良-营养不良性糖尿病 A1

这种形式的先天性肌肉营养不良-营养不良性糖病伴脑和眼异常（A1型； MDDGA1型），以前称为Walker-Warburg综合征（WWS）或肌肉眼脑疾病（MEB） ）是由9q34染色体上编码蛋白O-甘露糖基转移酶-1（POMT1; 607423）的基因中的纯合或复合杂合突变引起的。

POMT1基因的突变也可导致较不严重的先天性肌营养不良-营养不良性糖病，其智力发育受损（B1型； MDDGB1；613155）和肢带型肌肉营养不良-营养不良性糖原病（C1； MDDGC1；609308型）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 说明
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先天性肌营养不良症-营养异常性糖尿病伴脑和眼异常（A型），包括更严重的沃克-沃伯格综合征（WWS）和病情较轻的肌肉-眼脑疾病（MEB），是遗传性异源性常染色体隐性遗传疾病具有特征性的脑和眼畸形，严重的智力低下，先天性肌营养不良和早期死亡。该表型通常包括鹅卵石（II型）的小脑畸形，小脑畸形和视网膜畸形。更多可变的特征包括大头畸形或小头畸形，中线大脑结构发育不全，心室扩张，小眼症，唇/裂或先天性挛缩（Dobyns等，1989年））。那些表现为Walker-Warburg综合征的表现型更为严重的人通常会在生命的第一年内死亡，而那些表现为患有肌肉眼脑疾病的人则很少能走路和说几句话。这些是由DAG1的糖基化缺陷引起的一组疾病的一部分（128239），统称为“ 营养不良性糖病”（Godfrey等，2007）。

先天性肌营养不良症-糖异常性疾病与大脑和眼睛异常（A型）的遗传异质性

具有脑部和眼部异常的肌肉营养不良性营养不良症（A型）在遗传上是异质的，并且可能是由参与DAG1糖基化的其他基因的突变引起的：参见MDDGA2（613150），是由POMT2基因的突变引起的（607439）；MDDGA3（253280），由在POMGNT1基因（突变606822）; 由FKTN基因（607440）突变引起的MDDGA4（253800）; 由FKRP基因突变引起的MDDGA5（613153）（606596）；MDDGA6（613154），由LARGE基因（603590）突变引起；MDDGA7（614643），由ISPD基因（614631）; MDDGA8（614830）引起的GTDC2基因突变（POMGNT2; 614828）; MDDGA9（616538），由DAG1基因（128239）的突变引起；MDDGA10（615041），由在TMEM5基因突变（RXYLT1; 605862）; MDDGA11（615181），由在B3GALNT2基因（突变610194）; MDDGA12（615249），由SGK196基因突变（POMK; 615247）引起；MDDGA13（615287），由B3GNT1基因（B4GAT1; 605517）中的突变引起；和MDDGA14（615350），是由GMPPB基因的突变引起的（615320）。

▼ 命名法
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营养不良性的表型变异涵盖了广泛的范围，并且已经报道了糖基化过程中涉及的不同基因的突变。这些表型（此处称为“ MDDG”系列）的范围从严重的MDDGA到轻度形式的先天性肌营养不良（参见，例如MDDGB1、613155），甚至到轻度的肢带肌营养不良（参见，例如MDDGC1，609308）。确定营养不良性糖尿病患者表型严重性的关键方面不一定是涉及哪个基因，而是突变在多大程度上影响DAG1的糖基化（Muntoni和Voit综述，2004年 ; Muntoni等人，2008年 ; Mercuri等人综述。 ，2009年）。

Walker-Warburg综合征是MDDGA的常用名称，因为Walker（1942）可能首先报道了轻型头颅，脑积水，小眼症和视网膜发育不良的综合征。尽管其他人，特别是Krause（1946）和Chemke等（1975年），报告病例，华宝（的著作1971年，1976年，1978年）取得了尤其著名的综合征。

WWS也被称为HARD +/- E综合征，用于脑积水（H），回旋肌（A），视网膜发育不良（RD），伴或不伴脑膨出（+/- E）（Dobyns等，1989）。 。

▼ 临床特征
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从历史上看，最严重的肌营养不良症形式被描述为沃克-沃伯格综合症和肌肉眼脑疾病。在文献中使用时，这些名称已保留在此处。

Walker-Warburg综合征的早期描述

据说，Walker-Warburg综合征的第一例病例是Walker（1942）报道的，并被标记为小脑畸形（希腊语，“大脑光滑”）。Pagon等人在一个都去世的受影响的兄弟姐妹中（1978）发现尸体组织学检查发现异常的脑皮质细胞结构，没有组织成通常的6层。

惠特利等（1983年）报道了2例WWS。首先，超声检查在产前诊断为脑积水。白内障和视网膜脱离被发现在具有正常虹膜的微眼眼中。婴儿在第十天死亡。大脑完全没有回旋发育，侧脑室和第三脑室大面积扩张。显微镜分析显示细胞结构紊乱，完全缺乏层合和许多神经胶质异位症。惠特利等（1983）审查了10例。枕叶脑膨出症存在于4中。导尿管狭窄是脑积水的最常见原因。

伯顿（Burton）等人（1987年）报道受影响的同胞具有唇裂，c裂和子宫内发育迟缓的其他特征，这种疾病以前没有发现。

Gershoni-Baruch等（1990）报道了2名同胞患有沃克-瓦尔堡综合症。姐姐患有先天性青光眼和脑积水。该兄弟患有脑积水，小口畸形，听觉管缺失和视网膜苍白。

Dobyns等（1986）强调了先天性肌营养不良症是沃克-沃伯格综合征的特征。根据17名患者的结论，作者得出的结论是，持续表现包括II型头颅畸形，视网膜异常和先天性肌营养不良。豹斑视网膜病是一个新报道的发现。

Towfighi等（1984年）描述了来自4个家庭的7名儿童，他们的畸形综合症的特征是大脑，眼睛和肌肉异常。他们将其称为实体性脑-眼发育不良/肌营养不良（COD-MD）综合征。Heggie等（1987）报道了一个患有COD-MD综合征的兄弟姐妹，他们每个都死于大约1岁。中枢神经系统（CNS）的主要特征是大脑和小脑的小动脉回旋-小polygyria，皮层组织紊乱，软脑膜内神经胶质间皮增生，神经元异位症，神经束发育不全和脑积水。眼部异常包括小眼症，白内障，前房角未成熟，伴或不伴视网膜脱离的视网膜发育不良，持续性增生性原发性玻璃体增生，视神经发育不全和眼球瘤。骨骼肌显示纤维分裂，纤维大小可变和肌内膜纤维化。Heggie等（1987）提出COD-MD综合征可能与Walker-Warburg综合征相同。Dobyns等（1989）此外，Walker-Warburg综合征也与脑血管肌肉综合征相似（如果不相同）（Heggie等，1987；Korinthenberg等，1984）。

Cormand等（2001年）据报道，来自8个家庭的7例患者和8例胎儿主要根据MRI研究被分类为WWS。所有活泼的先证者都有鹅卵石复合体。3例患者和2例胎儿患有脑膨出。在1个家庭中，有3名胎儿患有脑积水，严重的鹅卵石复合体和视网膜发育异常，在妊娠20至27周时就流产了。在所有患者中，眼部变化包括小眼症，眼角膜炎，先天性青光眼，先天性白内障，角膜混浊，前房发育不全和视网膜发育不良。血清肌酸激酶升高，3例婴儿的肌肉活检显示肌病性改变。在1例患者中，由于严重的脑积水，无法评估卵石皮质的存在。但是，其他发现包括ver骨发育不全，平底桥，小脑发育不全，并且，Dandy-Walker畸形以及婴儿早期死亡和高血清肌酸激酶被认为足以诊断WWS。在WWS的活泼儿童中，有1个在6个月大的时候活着，有2个在3岁的时候死亡，有4个在9个月大的时候死亡。

POMT1相关的沃克-沃堡综合症

Beltran-Valero de Bernabe等（2002年）提供了Cormand等人报道的1个家庭的随访（2001），发现POMT1基因具有纯合突变（G76R; 607423.0001）。父母是土耳其裔的近亲。自发性流产3次后，出生的男性患有严重的脑积水，第三和第四脑室扩张，皮层发育最小，无可见的回旋，双小脑，the骨和小脑半球发育不全。他还患有小脑囊肿。注意到左侧为小眼科，右侧为眼外科。生殖器发育不良。血清肌酸激酶水平高度升高，超过2,000 U / l。该患者在7个月大时死亡。另一名患儿的DNA被用于遗传分析，其出生后15分钟死亡。她表现出严重的脑积水，脑膨出和双侧唇裂。

Beltran-Valero de Bernabe等（2002年）还确定了纯合性截断的POMT1突变（G76R；607423.0001），来自先前由Cormand等人报道的2个近亲土耳其家庭的患病个体（2001年）。在一个家庭中，有3位同胞感染了WWS：一名在3岁时死亡的女孩和2胎。死者的女孩患有鹅卵石性小脑症，小眼症，角膜炎，大眼角膜炎，青光眼和视网膜发育不良。一名胎儿患有脑膨出。在第二个家庭中，有1名受影响的女孩在2个月大时死亡。她表现出严重的脑积水性脑室扩张，小脑ver部发育不全，后颅窝囊肿形成以及Dandy-Walker样畸形。眼畸形包括双侧眼球突出，双侧青光眼和眼底畸形。所有患病患者的血清肌酸激酶水平均显着升高。与POMT1相关的WWS的其他患者也具有类似的特征，包括脑积水，额叶突突，脑室肥大，鹅卵石性脑小球并伴有前突和and体发育不全，小脑ver部，脑膨出和小脑回/体质发育不全。眼部检查结果包括小眼症，眼球突出症，视网膜发育不良和晶状体混浊。一个孩子有尿道感染。血清肌酸激酶水平始终显着升高。

Kim等（2004年）报道了一个日本男孩患有沃克-沃堡综合症。产前研究显示脑膜脑膨出。出生时，他表现为肌张力低下，脑积水，轻度小眼症和角膜混浊。血清肌酸激酶水平明显升高。他明显延迟了里程碑，无法控制自己的头，侧翻或坐下。脑部MRI显示，前额叶和颞枕叶融合了顶突顶叶皮层，以及脑干和小脑发育不全。肌肉活检显示脂肪组织显着增加，具有坏死和再生，α-肌营养不良蛋白糖基化低以及层粘连蛋白结合不良的迹象。Kim等（2004年）注意到该患者显示出WWS异常长的生存期，长达3.5年，因此可以被认为是WWS和肌肉眼脑疾病之间的中间表型（MDDGB1; 613155），但是脑膜脑膨出的存在更加一致与WWS。遗传分析确定了POMT1基因的纯合缺失（1260delCCT; 607423.0004）。

POMT1相关的肌眼脑疾病

戈弗雷等（2007年）报道了一名与POMT1相关的MEB患者。尽管临床细节有限，但该患者有产前发作，血清肌酸激酶升高，挛缩，先天性青光眼，小头畸形和低智商。脑部MRI显示脑积水，脑干受累，白质异常，小脑发育不全和小脑囊肿。作为一项涉及92名患有肌营养不良症的先证者和营养不良症证据的一项较大研究的一部分，Godfrey等人（2007年）将MEB定义为先天性肌营养不良症，其脑部异常不如WWS严重。MEB的MRI表现包括具有优先性的额叶前额叶受累的早发性大脑绞痛，多微神经系统，小脑发育不全，小脑发育不良以及脑桥和脑干频繁变平。经常出现眼部异常，例如先天性青光眼，进行性近视，视网膜萎缩和青少年白内障。尽管这种活动被延迟了，但很少有人获得行走的能力，并且一些罕见的患者学会了一些口头语言。作者指出，MEB与福山先天性肌营养不良症之间存在表型重叠（FCMD，MDGDB4；253800）。

Mercuri等（2009）报道了2名意大利患者患有POMT1相关的MEB。尽管临床细节有限，但患者有小头畸形，智力低下和血清肌酸激酶升高，只能坐着。一名患者也有近视和癫痫发作。Mercuri等（2009年）将MEB的大脑发现定义为包括具有优先性额前额叶受累的粗疏，多微子回，小脑发育不全或发育异常以及桥和脑干变平，与眼睛异常有关。

▼ 诊断
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Crowe等（1985年）根据身体特征和尸检结果作出了Warburg综合征的诊断：先天性脑积水，双侧小眼，严重发育迟缓和多发性脑畸形。Dobyns等（1989）回顾了Walker-Warburg综合征的诊断标准，根据他们自己的21位患者和文献中的42位患者。所有检查过的II型头颅型，小脑畸形，视网膜畸形和先天性肌营养不良的患者均显示出这些异常。其他两个异常，有或没有脑积水的脑室扩张和眼前房畸形，是有帮助的，但不是必要的诊断标准。

格林伯格等（1992）报道沃克-沃伯格综合征可以通过对干滤纸血斑进行新生儿检查以检查肌酸来对杜兴氏肌营养不良症（DMD; 310200）/贝克尔肌营养不良症（BMD; 300376）进行假阳性测试。激酶。这项经验强调了在这种综合征中发现肌病的重要性。

产前诊断

通过超声检查，克劳等（1985年）在随后的妊娠中被产前诊断为WWS。Farrell等（1987年）在一个尚不知道有患病风险的家庭中，对该综合征进行了产前超声检查诊断：28周的超声检查提示胎儿脑积水。在第30周时，发现侧脑室明显扩张和小脑膨出，以及后颅窝异常。在第35周时，显示出视网膜异常。妊娠18周时，第二只受影响的胎儿出现了脑积水和枕部脑膨出的产前超声检查结果。

Rodgers等（1994）报道了3个受影响的同胞，他们的父母是被移除的第二个表亲。在后两个同胞中进行了产前诊断。在最初的同胞中，临床和影像学研究显示脑积水，左眼小眼症，右眼角膜混浊，Dandy-Walker畸形，严重发育不全或小脑ver骨不全以及严重低渗。通过发现脑积水，在妊娠20周时诊断出第二只受影响的胎儿。在妊娠19周时，通过超声检查发现第三位受影响的胎儿中有脑积水，小脑囊肿和少量枕脑膜膨出。尸检证实为II型轻瘫。

通过产前超声检查，Chitayat等（1995年）在妊娠37周时检测到与Walker-Warburg综合征相符的脑积水和视网膜未附着。Chitayat等（1995年）提供了与先天性视网膜未附着/脱离相关的病症列表。

Gasser等（1998）在3个同胞中对Walker-Warburg综合征进行了产前诊断。在连续3次怀孕中，通过超声检查发现胎儿患有脑积水。第二例婴儿（男性）的尸体解剖显示心室扩张，皮层薄和II型头颅性，并有显微镜显示混乱的结构。眼睛检查显示视网膜发育不良。没有明显的肌肉变化。发现第三胎是雌性，在妊娠13周时患有脑积水。妊娠终止于第20周进行，尸检显示大脑，眼睛和肌肉的发现与先前病例相似。另外，在右肾中发现囊性变和肾盂肾上腺交界处狭窄。尽管肌肉营养不良是产后病例的另一个异常，

▼ 遗传
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WWS的第一个家族性发病是Chemke等报道的（1975）；第三堂兄弟父母的7个后代中有3个受到影响，表明常染色体隐性遗传。

Warburg（1976）发现15例脑积水与先天性视网膜脱离之间有关联的报道，她（Warburg，1978）在表亲父母的儿子身上观察到这种关联。华宝（1976年，1978年），因而建议常染色体隐性遗传。

Pagon等（1978）报告了WWS的患病兄弟姐妹，Ayme和Mattei（1983）报告了2个患病同胞。

通过研究17位患者，Dobyns等人（1986）在先证者的19个同胞中发现了1个亲属血统以及6个受影响的同胞。作者得出结论，他们的发现支持WWS的隐性继承。

▼ 测绘
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通过对15个近亲WWS家族的全基因组连锁分析。Beltran-Valero de Bernabe等（2002年）发现5号在9q34号染色体上的POMT1基因座上对标记（例如D9S64 ）表现出纯合性。对其余10个科的进一步研究表明至少存在3个不同的WWS基因座，表明遗传异质性。

遗传异质性

Currier等（2005年）排除了POMT1基因的突变，这是30名来自不同种族和地理背景的无关患者中的WWS的原因。与POMT1基因座的链接被排除在6个近亲家庭中，表明遗传异质性。

▼ 发病机理
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Gelot等（1995年）报道了详细的神经病理学研究，研究对象是3例胎儿和2例婴儿的5例不相关的鹅卵石性小脑畸形（II型），旨在确定脑部病变的发展过程。作者认为，所有这些特征都可能与原始的脑膜病理学（一种神经性脑病）有关。他们发现了两个明显的发育事件的证据：首先，由径向迁移紊乱和膜层屏障破坏引起的皮质形成早期紊乱；第二，后来扰动了大脑表面的组织。在这5例病例中，均未检查肌肉病理，仅在1例中检查了眼睛，其中有小眼症和前房异常的迹象。

Voit等（1995）证明了保存分层蛋白米链（参见LAMA2，156225）在骨骼肌标本5例沃克-沃伯格综合征表达。这种保存使沃克-沃堡综合症与先天性肌营养不良合并中央性髓鞘减少（MDC1A; 607855）区别开来，其中完全没有黑素。在2名与WWS无关的儿童中，Wewer等人（1995年）发现层粘连蛋白2在骨骼肌膜中的表达降低，而在平滑肌和周围神经中的表达正常。他们还发现严重降低的α-糖聚糖（SGCA; 600119）免疫反应性。两种缺陷都被认为是次要的。

在一项综述中，Muntoni和Voit（2004）指出，dystroglycan是将细胞连接至细胞外基质的重要结构蛋白，并且是基底膜的重要组成部分。α-dystroglycan的低糖基化会导致骨骼肌中的肌营养不良蛋白（DMD; 300377）-糖蛋白复合物破坏，并可能干扰神经胶质和神经元的相互作用，从而导致大脑中神经元的异常迁移。

▼ 分子遗传学
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通过候选基因分析结合纯合性作图，在WWS的15个近亲家庭中，Beltran-Valero de Bernabe等人（2002）确定了POMT1基因纯合的或杂合的化合物中的突变30 6的先证者（参见，例如，607423.0001 - 607423.0003）。Cormand等人报告了其中三个家庭（2001）。根据DAG1糖基化程度的缺乏判断，来自POMT1突变患者肌肉的免疫组织化学分析证实了O-甘露糖基化缺陷。研究结果表明，POMT1基因突变约占WWS病例的20％。

Kim等人在一个患有Walker-Warburg综合征的日本男孩中。等（2004）在POMT1基因中鉴定出纯合的3bp缺失（607423.0004）。

Currier等（2005年）在30例WWS无关患者中，有2例发现了杂合的POMT1突变，但在任何一名患者中均未发现第二个POMT1突变。作者得出的结论是，POMT1基因突变是WWS的罕见原因，仅在其患者样本的7％中发现。

在对92名患有肌营养不良症的先证者和营养不良性糖尿的证据进行的一项大型研究中，Godfrey等人（2007年）发现1名具有MEB样表型的患者在POMT1基因中纯合2 bp缺失（2179delTC; 607423.0015）。

Mercuri等人在一项对81名意大利患有营养不良性糖病的患者进行的一项大型研究中（2009）发现，2 MEB曾在POMT1基因（突变607423.0016 - 607423.0018）。

▼ 历史
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威廉姆斯等（1984）报道了一个受影响的兄弟姐妹，他们在产后第53天和第三个月死亡。组织学研究显示有肌病，大脑发现提示硬化硬化的脑膜脑炎在妊娠中期和中期一直活跃。的确，作者赞成一种非遗传原因，即“一种获得性药物……通过连续妊娠经胎盘遗传”。

Karadeniz等（2002年）报道了一名婴儿，患有沃克-瓦尔堡综合症，包括先天性肌营养不良，小脑畸形，脑室扩张和脑积水，小脑ver部发育不全，双侧大眼角膜炎和视神经萎缩伴眼球炎和角膜混浊。检测到明显平衡的从头相互易位t（5; 6）（q35; q21）。但是，由于Walker-Warburg综合征是一种隐性疾病，因此如果该疾病的基因位于2个断点中的1个，则有必要在其他等位基因上进行单独的突变。作者指出，层粘连蛋白链α-4（LAMA4; 600133）位于6q21。